К вопросу о гастроинтестинальной токсичности перорального сульфата железа (II) в акушерско-гинекологической практике

Несмотря на попытки устранить или хотя бы уменьшить распространенность железодефицитной анемии (ЖДА), она остается одним из наиболее значимых заболеваний у женщин детородного возраста. ЖДА очень часто встречается у беременных и ассоциируется с такими осложнениями, как преждевременные роды, низкий вес при рождении, послеродовое кровотечение, снижение запасов железа у новорожденных. Поэтому профилактика и лечение ЖДА является неотъемлемой составляющей пренатального наблюдения.

По мнению британских исследователей (Pereira et al., 2014), одной из причин неэффективной борьбы с ЖДА являются используемые препараты железа, прежде всего соли двухвалентного железа (65 мг элементарного железа 2-3 раза в день), которые значительно повышают риск гастроинтестинальных осложнений и системных инфекций. В контексте профилактики и лечения ЖДА у беременных следует отметить, что сульфат железа (II), так же, как и глюконат и фумарат железа, по классификации FDA не имеет формальной категории безопасности при применении в период беременности.

Как правило, гастроинтестинальные побочные эффекты перорального сульфата железа (II) – тошнота, рвота, диарея, запор, боли в животе, изжога и др. – манифестируют уже на раннем этапе лечения. Причины их появления хорошо изучены: даже у пациентов с ЖДА всасывается только 20-30% принятого железа, оставшиеся 70-80% проходят транзитом через кишечник, в котором индуцируют продукцию свободных радикалов, повреждающих слизистую кишечника, и вызывают нежелательные изменения комменсальной кишечной микрофлоры. Гастроинтестинальные симптомы ухудшают общее самочувствие пациентов, оказывают негативное влияние на комплайенс и, следовательно, снижают эффективность лечения. В исследовании Hamidizade и соавт. (2008) было установлено, что в период беременности и грудного вскармливания 56,8% женщин, которым были назначены пероральные препараты железа, не принимают их регулярно, а 10,2% полностью отказываются от их приема.

В литературе описано множество случаев, указывающих на причинно-следственную связь между приемом препаратов сульфата железа (II) и развитием тяжелых гастроинтестинальных осложнений. Так, норвежские ученые (Serck-Hanssen et al., 1994) наблюдали 12 пациентов с язвенным повреждением пищевода, ассоциированным с отложением солей железа. В 10 случаях имел место прием препаратов сульфата железа (II) с пролонгированным высвобождением. Вследствие перфорации пищевода один пациент умер. Liabeuf и соавт. (2014) описали случай появления язв на слизистой оболочке ротовой полости у женщины, принимающей препарат сульфата железа (II). Оказалось, что из-за нарушения функции глотания пациентка разжевывала таблетки. Отмена лечения привела к быстрому разрешению симптомов. Авторы также обнаружили серию подобных случаев в базе данных Французского национального фармаконадзора (1986-2013 гг.). У пациентов, большинство из которых составляли женщины, сообщалось о «серьезных и/или неожиданных» побочных реакциях. Во всех случаях подозреваемым препаратом был сульфат железа (II), и у всех пациентов ульцерации быстро разрешались после лечения. Связи других солей железа, в частности фумарата и аскорбата, с появлением язв в ротовой полости во французской базе данных выявлено не было, в то же время она содержала описание развития язв пищевода и желудка при приеме сульфата железа (II).

На рисунке 1 показана микроскопическая картина материала, полученного путем эндоскопической биопсии антрального отдела желудка пациентки с ЖДА, получавшей сульфат железа (II). В поверхностном слое слизистой оболочки выявляются кислотопродуцирующие клетки и переходный эпителий, содержащие кристаллический окрашенный в коричневый цвет материал (рис. 1А). О повреждении слизистой свидетельствуют пикнотические ядра, деформированные эпителиоциты с наслоениями солей железа, эрозии с острым воспалительным экссудатом. Окраска по методу Гомори подтвердила, что коричневый пигментный материал представляет собой кристаллическое железо (рис. 1Б); кроме того, с помощью этого метода было выявлено накопление гемосидерина в глубоких железах дна желудка. При этом бактерии Helicobacter pylori и кишечная метаплазия отсутствовали (окраска по Гимзе и ШИК-реакция соответственно).

Eckstein и Symons (1996) описали гистопатологию повреждений слизистой оболочки пищевода и желудка, ассоциированных с приемом таблеток сульфата железа (II). Патологические изменения преобладали в поверхностном слое слизистой и варьировали в зависимости от биопсийного материала. При микроскопии препаратов в слизистой выявлялись коричневые гранулярные включения (фрагменты препарата железа); язвенный экссудат и острая воспалительная грануляционная ткань, диффузно окрашенная в коричневый цвет. Кроме того, наблюдалось коричневое окрашивание плоского эпителия и собственной пластинки с акцентуацией кровеносных сосудов. В материале, полученном при аутопсии, были выявлены окрашивание сосудов и тромбоз, при этом была положительной проба на сульфат железа (II). В большинстве биопсий также наблюдался некроз слизистой, и клетки воспаления сосредотачивались вокруг очагов изъязвления.

Недавно были опубликованы результаты систематического обзора и метаанализа, цель которого заключалась в оценке безопасности препаратов сульфата железа (II) (Tolkien et al., 2015). В международных базах данных (PubMed, EMBASE, ClinicalTrials.gov и др.) авторы провели поиск рандомизированных контролированных исследований (РКИ), в которых сообщались гастроинтестинальные побочные эффекты сульфата железа (II) и препарата сравнения (плацебо или внутривенного железа).

В итоге в метаанализ включили 43 РКИ, в которых приняли участие почти 7 тыс. взрослых пациентов. В 20 исследованиях (n=3168) в контрольной группе применяли плацебо, в 23 РКИ (n=3663) – препарат железа для внутривенного введения. Пероральный прием сульфата железа (II) значительно повышал риск гастроинтестинальных побочных эффектов – в 2,32 раза по сравнению с плацебо (p<0,0001) и в 3,05 раза по сравнению с внутривенным железом (р<0,0001). Отдельный анализ 7 РКИ с участием беременных (n=1028) также показал статистически значимое повышение риска гастроинтестинальных побочных эффектов при приеме сульфата железа (II) (в 3,33 раза; р=0,02).

Считается, что при лечении сульфатом железа (II) дозы ≤50-60 мг элементарного железа в день реже вызывают побочные эффекты по сравнению с более высокими дозами и что препараты с контролируемым высвобождением лучше переносятся. Однако метарегрессионный анализ не выявил ни статистически значимого дозозависимого эффекта, ни пороговой суточной или разовой дозы, которая была бы более безопасной. Если такая доза и существует, то она является очень низкой (≤20 мг на 1 прием или в сутки). В свою очередь, подгрупповой анализ 6 РКИ, в которых использовались препараты сульфата железа (II) с модифицированным высвобождением, показал, что такие препараты повышают риск гастроинтестинальных побочных эффектов даже в большей степени, чем традиционные препараты сульфата железа (II) для перорального приема.

Таким образом, метаанализ Tolkien и соавт. позволил сделать следующие важные выводы:

• у взрослых пациентов всех изученных групп (включая беременных) пероральные препараты сульфата железа (II) вызывают значимые гастроинтестинальные побочные эффекты;
• гастроинтестинальные побочные эффекты перорального сульфата железа (II) не зависят от дозы (при использовании стандартного диапазона доз);
• нет доказательств, что препараты сульфата железа (II) с модифицированным высвобождением более безопасны по сравнению с традиционными препаратами.

Несмотря на огромный массив доказательств гастроинтестинальной токсичности, пероральные препараты сульфата железа (II) все еще применяются для коррекции железодефицитных состояний. Учитывая значимость проблемы, британские исследователи разработали и успешно валидировали опросник, позволяющий оценить гастроинтестинальные симптомы после перорального приема сульфата железа (II).

В валидационном исследовании участвовали здоровые добровольцы – мужчины и женщины в возрасте от 22 до 50 лет (в среднем 32 года), которых рандомизировали на две группы для приема сульфата железа (II) или плацебо и просили ежедневно в течение 14 дней заполнять анкету (рис. 2). С последней задачей справились все участники (комплайенс 100%), заполнение анкеты в среднем занимало не более 5 минут в день.

На протяжении 1-й недели (терапия) по крайней мере 1 симптом из перечисленных в блоке С наблюдался у 12 из 20 пациентов, из которых 9 (75%) принимали сульфат железа (II). На 2-й неделе (период «вымывания») о наличии ≥1 симптома сообщили 9 участников, из них 6 (67%) были из группы сульфата железа (II). В течение 1-й недели среднее количество симптомов в группе сульфата железа (II) было значительно выше, чем в группе плацебо (6,7±1,7 vs 1,2±0,5; р=0,01). На протяжении периода «вымывания» этот показатель составил 4,6±2,0 vs 1,7 соответственно (р=0,12).

Симптомами, которые лучше всего разграничивали группы сульфата железа (II) и плацебо, были изжога, боль в животе и темный стул (для всех р≤0,03). Клинически значимые различия между группами также наблюдались в отношении тошноты, запора и частоты стула.

Таким образом, предложенная анкета позволяет быстро оценить наличие и тяжесть гастроинтестинальных симптомов, ассоциированных с приемом перорального сульфата железа (II), и при необходимости назначить другой, более безопасный препарат железа. Авторы также указывают на возможность использования упрощенной версии анкеты, состоящей только из блоков C, H и I.

Среди различных пероральных форм железа сульфат железа (II) отличается максимальной токсичностью. Несмотря на это, препараты, содержащие FeS04 и предназначенные для перорального приема, остаются на фармрынке. Более того, некоторые препараты сульфата железа (II) позиционируются специально для профилактики и лечения ЖДА у женщин в период беременности. В свете накопленных за многие десятилетия данных, а также с учетом результатов недавно проведенного метаанализа (Tolkien et al., 2015), очевидно, следует пересмотреть целесообразность применения пероральных препаратов сульфата железа (II), по крайней мере, в наиболее уязвимых популяциях, к которым относятся беременные и кормящие грудью женщины.

Список литературы находится в редакции.

UA/XMP/0316/0058

Тематичний номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія» № 1 (21) березень 2016 р.