Эффективность живых лактобактерий в комбинации с низкой дозой эстриола для восстановления вагинальной флоры после антиинфекционной терапии и предотвращения рецидивов и реинфекций

08.05.2016

Статья в формате PDF.

Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования с участием 360 женщин  

Вагинальные инфекции — наиболее распространенная причина обращения женщин к гинекологам и дерматологам. Бактериальный вагиноз (БВ), вульвовагинальный кандидоз трихомониаз относятся к трем наиболее часто встречающимся вагинальным инфекциям во всем мире. 

Хотя антиинфекционная терапия доступна и обычно высокоэффективна в отношении эрадикации патогенных микроорганизмов, добиться пролонгированного эффекта зачастую невозможно в связи с частым рецидивированием. Более того, неудовлетворительные результаты могут быть получены и в так называемых осложненных случаях, включающих рецидивирующий БВ или рецидивирующий кандидоз, а также «промежуточный» БВ, который с недавнего времени выделен некоторыми авторами в самостоятельное заболевание, называемое аэробным вагинитом. Все эти заболевания в недостаточной мере поддаются стандартной антиинфекционной терапии.

Для того чтобы правильно подобрать лечение в каждом конкретном случае вагинальной инфекции, необходимо четко знать, в каком состоянии находится вагинальная экосистема. В нормальной микрофлоре доминируют лактобактерии, а именно штаммы, продуцирующие и молочную кислоту для снижения вагинального рН, и бактериоцины. Перекись водорода как один из бактерицидных компонентов, продуцируемых лактобактериями, обязательно присутствует в здоровом влагалище и преимущественно отсутствует у женщин с БВ. Более того, лактобактерии конкурируют с патогенными микроорганизмами за адгезию на эпителиальных клетках. Другой ключевой фактор, влияющий на вагинальную экосистему, – это местный уровень эстрогенов. Хорошо сбалансированный гормональный статус обеспечивает достаточный уровень эстрогенов, что способствует пролиферации и созреванию вагинального эпителия и соответствующему накоплению гликогена – питательного субстрата для лактобактерий.

! Вагинальные инфекции, как правило, сопровождаются снижением количества лактобактерий, чрезмерным ростом патогенных микроорганизмов и повреждением вагинального эпителия в большей или меньшей степени. Антиинфекционная терапия в дальнейшем также ведет к еще большему снижению количества лактобактерий в зависимости от типа и длительности проводимого лечения.

Даже такое антигрибковое средство, как клотримазол, продемонстрировало негативное влияние на изменение состава вагинальной флоры и бактерицидную активность в отношении лактобактерий in vitro.

! Следовательно, параллельное восстановление защитной микрофлоры и пролиферирующего, зрелого вагинального эпителия являются абсолютно необходимыми с целью предотвращения рецидивирования и реинфицирования.
 
Цель исследования: изучение эффективности экзогенно введенной комбинации лактобактерий и низкой дозы эстриола для восстановления вагинальной экосистемы после антиинфекционной терапии.
 
Материалы и методы
 
На проведение данного исследования отделом акушерства и гинекологии Медицинского университета было получено одобрение Этического комитета. Клиническое исследование было представлено в соответствии с Хельсинской декларацией и согласовано с GCP-директивой. Женщины были проинформированы о целях и возможных рисках в ходе исследования и дали свое письменное согласие.
 
Всего в рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое клиническое исследование были включены 360 женщин с вагинальными инфекциями. Из женщин, вовлеченных в исследование и получивших антиинфекционную терапию, 240 были включены в тестируемую (группу исследования) и 120 – в плацебо-группу (контрольную).
 
Время проведения исследований – с февраля 1996 по октябрь 1998 года. Женщины, которые дали свое письменное согласие, были в возрасте от 17 до 65 лет и страдали трихомониазом, кандидозом, БВ или Fluor vaginalis. В перечень критериев исключения входили беременность, гиперчувствительность к антиинфекционным или тестируемым препаратам, вагинальные кровотечения неизвестной этиологии, опухоли генитального тракта или молочных желез, иммуносупрессия или клинически манифестные формы сексуально-трансмиссивных заболеваний (Neisseria gonorrhoe, Chlamydia trachomatis, Herpes simplex virus, Human papilloma virus).
 
Диагностика вагинальных расстройств основывалась на клинических и микроскопических критериях. Трихомониаз – типичные клинические симптомы и микроскопическое подтверждение Trichomonas vaginalis в вагинальном секрете. Кандидоз – белые неводянистые выделения, гиперемия вульвы, вагины, зуд, лабораторное подтверждение присутствия штаммов Candida в мазке и роста бактериальной культуры. БВ диагностировали с помощью обнаружения бело-серых, гомогенных выделений с рыбным запахом и выявления Gardnerella vaginalis. Диагноз Fluor vaginalis устанавливали, когда симптомы вагинальных нарушений присутствовали, но трихомониаз, кандидоз и БВ могли быть исключены. Диагноз Fluor vaginalis был подтвержден присутствием большого количества аэробных бактерий в мазке. Высокий процент случаев трихомониаза объяснялся социальной подоплекой выборки пациенток.
 
Первично все женщины получали стандартизованную антиинфекционную терапию, основанную на диагнозе. Для трихомониаза терапией выбора был системный метронидазол. Кандидоз лечили с помощью флуконазола per os, а в серьезных случаях комбинировали местно с кетоконазолом. Все женщины с БВ были системно пролечены метронидазолом.
 
Партнеры женщин с трихомониазом прошли системную терапию метронидазолом, а партнеры женщин с кандидозом – преимущественно флуконазолом. Все партнеры женщин с БВ были пролечены системно, большинство из них получали метронидазол. В течение 2-3 дней после антиинфекционной терапии женщины были в случайном порядке отнесены в тестируемую или плацебо-группу: 5 блоков по 72 женщины в каждом с использованием случайного генератора. Процедура рандомизации была осуществлена с помощью программного обеспечения Random (IDV, Германия).
 
На рандомизирующем визите женщины получили исследуемый препарат (Гинофлор, «Мединова», Цюрих, Швейцария). Каждая вагинальная таблетка тестируемого препарата содержала как минимум 107 колониеобразующих штаммов живых лактобактерий, 0,03 мг эстриола и 600 мг лактозы. Плацебо-препарат был идентичен тестируемому за исключением лактобактерий и эстриола. Женщины, находящиеся в периоде пременопаузы, интравагинально вводили по 1 таблетке ежедневно перед сном в течение 6 дней; постменопаузы – в течение 12 дней, что ретроспективно соответствовало схеме лечения.
 
Первый контроль (К1) осуществляли с 3-го по 7-й день после окончания восстановительной терапии. Второй контроль (К2) проводили через 4-6 нед после окончания терапии. Клинические критерии оценивали несколько исследователей, а микроскопическую оценку проводил коллектив биологического отделения Медицинского университета.
 
Индекс нормальной флоры (ИНФ) использовали как критерий оценки статуса вагинальной флоры в ходе исследования. Количество лактобактерий, лейкоцитов, патогенных микроорганизмов и уровень рН вагинального секрета определяли по мазку. Каждый параметр оценивали по четырехступенчатой шкале (от 0 до 3), формируя в заключение ИНФ от 0 до 12. Изменение параметра ИНФ (ИНФ в К1 или К2 минус ИНФ на рандомизирующем визите) был первичным оценочным критерием.
 
Клинические симптомы: вагинальные выделения, жжение, зуд вульвы/вагины, диспареунию оценивали с использованием четырехступенчатой шкалы, включающей следующие категории по степени проявления: ничего (0), средняя (1), умеренная (2), сильная (3). Общий симптомокомплекс оценивался от 0 до 15. Улучшение клинической картины суммарно проявлялось в снижении уровня проявления общего симптомокомплекса. Вагинальный уровень рН определяли с помощью рН-индикаторных полосок у стенки в верхней части влагалища.
 
Мазок окрашивали по Граму и исследовали посредством контактной микроскопии. Все мазки анализировали в одной и той же лаборатории в отделе микробиологии Медицинского университета. Степень чистоты вагинальной флоры, также называемая лактобациллярным индексом, оценивалась по шкале Шредера.
 
Эффективность антиинфекционной и восстановительной терапии, а также эффективность их комбинации оценивалась как исследователем, так и пациенткой по четырехбалльной шкале (улучшение: полное, значительное, среднее, плохое). Переносимость оценивалась в контрольной проверке с использованием четырехступенчатой шкалы (очень хорошая, хорошая, удовлетворительная, плохая) как исследователем, так и пациенткой. Кроме того, в течение всего исследования регистрировались тип, время появления, интенсивность, длительность проявления и причины побочных эффектов. Результаты рассчитывали с использованием программы N, версия 1.2, IDV (Data Analysis and Study Planning, Германия).
 
Результаты и их обсуждение
 
У включенных в исследование женщин (n=360) трихомониаз был диагностирован в 274 случаях (76,1%), кандидоз – в 61 (16,9%), БВ – в 19 (5,3%), Fluor vaginalis – в 1 (0,3%) и ассоциация возбудителей была выявлена в 5 случаях (1,4%). Как показано в таблице 1, группа исследования и контрольная группа не отличались ни по структуре диагнозов, ни по демографическим характеристикам.
 
Все внесенные в список женщины получили адекватную антиинфекционную терапию, что было продемонстрировано значительным увеличением ИНФ после окончания лечения. Перед лечением ИНФ был 3,4 и увеличился до 6,4 на контрольном обследовании.
 
Последующая восстановительная терапия привела к еще более значительному повышению ИНФ. Изменение ИНФ от начальных уровней (рандомизирующее посещение) было значительно выше в группе исследования по сравнению с плацебо. Это было достоверно для обоих контролей К1 и К2 (табл. 2).
 
Клинические критерии включали общий симптомокомплекс (выделения, жжение, зуд, гиперемия, диспареуния) и уровень вагинального рН. Про­явления общего симптомокомплекса существенно уменьшились во время антиинфекционной терапии с 8,5 до 3,2. Уровень вагинального рН был 5,0 и 4,8 на входе и в рандомизирующем исследовании соответственно. Восстанови­тельная терапия в итоге привела к еще более значительному улучшению в обеих переменных.

Степень чистоты влагалища была подобна в обеих группах при рандомизирующем посещении. Однако в конце восстановительной терапии при К1 степень чистоты влагалища значительно отличалась между группой исследования и контрольной группой (табл. 2).

При К2 разница между пролеченными группами оставалась существенной в пользу группы исследования. Также после восстановительной терапии были обнаружены значительные отличия и по другим микроскопическим критериям (например, количество лейкоцитов и лактобактерий) в пользу группы исследования, как показано в таблице 2.

Терапевтическая эффективность оценивалась как исследователем, так и пациенткой. В обоих контрольных исследованиях отчетные показатели полного и значительного улучшения были намного выше в группе исследования по сравнению с группой плацебо.

Переносимость в обеих группах была определена как хорошая и очень хорошая и исследователем, и пациенткой более чем в 90% случаев. Из 240 женщин, пролеченных препаратом Гинофлор, был один случай проявления побочной реакции (диарея), о которой сообщалось в процессе восстановительной терапии, тогда как в группе плацебо из 120 женщин было 2 случая побочных реакций (тошнота, диарея).

Настоящее исследование показало, что восстановление вагинальной экосистемы после антиинфекционной терапии может быть достоверно улучшено благодаря экзогенному введению жизнеспособных лактобактерий в комбинации с низкой дозой эстриола. Преимущество исследуемого препарата было продемонстрировано в значительном увеличении ИНФ под влиянием восстановительной терапии, что отразилось в нормализации состояния вагинальной среды. ИНФ состоит из четырех показателей состояния ваги­нальной экосистемы: количества лактобактерий, патогенных микроорганизмов, количества лейко­цитов и уровня рН вагинального секрета. Поэтому изменение ИНФ великолепно подходит в качестве первичной оценки эффективности восстановления вагинальной экосистемы.

Повышение ИНФ ожидалось уже во время анти­инфекционной терапии, что было подтверждено нашими результатами в процессе рандомизации. Последующая терапия тестируемым препаратом (с целью восста­новления вагинального эпителия и вагинальной микро­флоры) благодаря его активным субстанциям (низкой дозе эстриола и L. acidophilus) привела к выраженному ­улучшению показателей вагинального благополучия. Следовательно, терапия препаратом Гинофлор достоверно повышает ИНФ по сравнению с плацебо.

Различные авторы предположили, что питательная поддержка ­эндогенных лактобактерий – ​уже позитивный эффект восста­новления вагинальной экосистемы, поэтому, принимая во внимание включенную в плацебо-препарат лактозу, эффективность препарата Гинофлор скорее гораздо выше, чем продемонстрировано в наших результатах.

Значительное улучшение степени чистоты в группе исследуемого препарата по сравнению с плацебо означало четкое смещение равновесия к здоровому состоянию вагинальной флоры, что было подтверждено результатами измерения ИНФ.

Настоящие результаты показывают, что вагинальная флора и, в конечном счете, вагинальная экосистема не восстанавливались до здорового состояния немедленно после курса антиинфекционной терапии. А восстановление здоровой флоры крайне важно для предотвращения рецидивов и реинфекций. Несмотря на то что БВ и трихомониаз успешно поддаются терапии метронидазолом, это лечение приводит к элиминации не только патогенных микроорганизмов, но и к значительному уменьшению количества лактобактерий, оставляя пациентку уязвимой для рецидивов и реинфекций.

A. Redondo-Lones и соавт. заметили, что постметронид­азольная вагинальная флора очень бедна лактобактерия­ми. Бо­лее того, у 50% женщин, пролеченных метронид­азолом, развивается вульвовагинальный кандидоз.

Данные других клинических исследований показывают, что уровень рецидивов в течение первого месяца после окончания терапии метронидазолом по поводу БВ колеб­лется от 14 до 39%, а в 30% случаев рецидивы наблюдались в течение 3 мес после окончания терапии. В другом ­исследовании уровень рецидивов достигал 20% в ходе оценки по истечении 1 нед после терапии. Реци­ди­виру­ющий вульвовагинальный кандидоз, определяемый как 4 и более эпизодов обострения в год, является обычно результатом рецидива, а не реинфекции. Рецидивирующим вагинитом страдают 50% женщин с кандидозом и около 5% взрослых женщин имеют рецидивирующие, резистентные, трудноизлечимые инфекции.

Попытки гарантировать снижение уровня рецидивов (лечение партнера, пролонгированная поддерживающая терапия) так же, как показали исследования, не являются окончательно адекватным и результативным решением. Прекращение режима поддерживающей терапии сопровождается симптоматическим рецидивом у половины женщин в течение короткого времени после окончания лечения.

! В этом исследовании специально не ставилась цель оценить эффективность терапии препаратом Гинофлор для снижения уровня рецидивов. Но отмечено, что количество рецидивов в группе с применением препарата Гинофлор и в плацебо-группе составляло, соответственно, 7,9% и 12,5%, что с очевидностью свидетельствует: восстановительная терапия препаратом Гинофлор может достоверно снизить риск рецидивов и реинфекций.

Эффективность лактобактерий в комбинации с низкой дозой эстриола была продемонстрирована в клинических исследованиях для лечения БВ, неспецифических и атрофических вагинитов. В открытом неконтролируемом исследовании С. Lauritzen и сооавт. установили, что восстановительная терапия препаратом Гинофлор приводит к значительному и достоверному улучшению как чистоты влагалища, так и уровня пролиферации вагинального эпителия.

Выводы

Настоящее рандомизированное плацебо-контролируе­мое двойное слепое исследование было первым ис­следованием, достаточным для статистического анализа восстановительной эффективности препаратов лактобактерий. Мы доказали, что терапия препаратом Гинофлор, содержащим L. acidophilus и низкую дозу эстриола, позволяет восстановить вагинальную эко­систему (микрофлору и эпителий) и таким образом оправдана после каждого курса локальной или системной антиинфекционной терапии.


Статья печатается в сокращении.

Список литературы находится в редакции.

Тематичний номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія» № 1 (21) березень 2016 р.

 

 

 

 

 

 

 

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Акушерство/гінекологія

23.11.2021 Акушерство/гінекологія Акушерська кровотеча та ризик виникнення серцево- судинного захворювання через три десятиліття: популяційне когортне дослідження

Представляємо вашій увазі результати дослідження U.V. Ukah, R.W. Platt et al. (2020), у якому встановлено, що наявність в анамнезі у жінки акушерської кровотечі є фактором ризику виникнення у неї в подальшому серцево-судинного захворювання. Особливо високий ризик виникнення серцево-судинного ускладнення виявлено у пацієнток із кровотечею, яким було проведено переливання крові. На підставі отриманих даних важливо дослідити можливості кардіопрофілактики в осіб із акушерськими кровотечами...

23.11.2021 Акушерство/гінекологія Лікування інфекцій сечовивідних шляхів препаратом Канефрон® у Німеччині: ретроспективний аналіз бази даних*

Представлено реферативний огляд результатів дослідження з оцінки лікування препаратом Канефрон® гострого циститу або інфекцій сечовивідних шляхів (ІСШ). Зокрема, розглянуто ризики спорадичних рецидивних ІСШ, частих рецидивних ІСШ, тривалості зумовленої ІСШ тимчасової непрацездатності, додаткового призначення антибіотиків та ускладнень з боку нирок (пієлонефрит) порівняно зі стандартною антибіотикотерапією. ...

23.11.2021 Акушерство/гінекологія Синдром полікістозних яєчників: лікувати не можна спостерігати

Вересень традиційно вважається місяцем обізнаності про синдром полікістозних яєчників (СПКЯ). Із цієї нагоди 17 вересня в Києві професійною спільнотою гінекологів України було проведено онлайн захід «СПКЯ-челендж», на якому провідні експерти галузі висвітлили сучасні тенденції ведення пацієнток із цим діагнозом. ...

21.11.2021 Акушерство/гінекологія Раціональний підхід у менеджменті розповсюджених гінекологічних нозологій

10 вересня під науковим керівництвом Асоціації акушерів-гінекологів України за підтримки компанії Амакса відбулася науково-практична конференція «Актуальні питання гінекології». Під час заходу провідні вітчизняні спеціалісти висвітлили найбільш актуальні для сьогодення проблеми сучасного акушерства й гінекології та оптимальну тактику ведення пацієнтів із цими захворюваннями. Захід проходив у форматі живого спілкування та обміну досвідом, який дав змогу кожному присутньому по закінченні доповідей отримати вичерпні відповіді від експертів на конкретні питання, що виникають у рутинній клінічній практиці лікаря, а отже, вдосконалити свою майстерність. ...