Міждисциплінарний досвід застосування сучасних антигістамінних препаратів: чому саме біластин?

При таких поширених алергічних захворюваннях, як алергічний риніт (АР) і кропив’янка, рутинною практикою є призначення антигістамінних препаратів (АГП). Ця група лікарських засобів має тривалу історію розроблення та впровадження в клінічну практику: першими в 40-х роках ХХ століття з’явилися АГП 1-го покоління, котрі попри виражений антигістамінний ефект згодом почали викликати в лікарів певні побоювання через притаманні їм седативні ефекти, як-от сонливість удень, порушення здатності до навчання, сповільнення реагування під час керування автотранспортом, а також зниження уважності та працездатності (Church M. et al., 2010; Sussman G. et al., 2015; Staevska M. et al., 2014). Крім того, вони мали досить низьку специфічність щодо Н1-рецепторів гістаміну, через що часто спричиняли зумовлені впливом на М‑холінорецептори холінергічні ефекти, такі як сухість у роті, затримка сечі, тахікардія тощо (Yanai K. et al., 2011, 2017; Kawauchi H. et al., 2019). З метою усунення зазначених недоліків у 80-х роках ХХ століття були синтезовані та впроваджені в практику перші представники АГП 2-го покоління, ключовими відмінностями яких від попередників стали ліпофобність і мінімальна здатність долати гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) і чинити седативний ефект.

Окрім кардинально покращеного профілю безпеки та переносимості, вкрай важливими клінічними перевагами АГП 2-го покоління, безперечно, стали більша тривалість дії (а отже, й можливість прийому 1 р/добу), наявність умов для проведення тривалих курсів безперервного лікування, вплив на пізню фазу алергічної відповіді та додаткові протизапальні властивості. Саме тому АГП 2-го покоління наразі рекомендовані для застосування як препарати першої лінії в лікуванні АР і кропив’янки в сучасних настановах провідних експертних організацій, зокрема в рекомендаціях міжнародної робочої групи Ініціативи ВООЗ ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) з лікування АР (Brozek J. et al., 2017) і в консенсусних рекомендаціях із лікування кропив’янки, виданих Європейською академією алергології та клінічної імуно­логії (EAACI), Глобальною європейською мережею з алергії та астми (GA2LEN), Європейським дерматологічним форумом (EDF) і Всесвітньою організацією з вивчення алергії (WAO) (Zuberbier Т. et al., 2018). Застосування неседативних АГП 2-го покоління в цих документах має статус сильної рекомендації, що обґрунтована доказовими даними високої якості.

Проте при ретельному розгляді група АГП 2-го покоління не є однорідною. Ці препарати мають відмінності не тільки в хімічній структурі й даті появи на фармацевтичному ринку, але й у певних фармакологічних характеристиках: швидкості та тривалості дії, метаболізмі, спорідненості та специфічності щодо Н1-рецепторів гістаміну, профілі небажаних явищ тощо. Наприклад, цетиризин може спричиняти сонливість в окремих осіб, фексофенадин має відносно коротку тривалість дії та може потребувати прийому 2 р/добу, а лоратадин, дезлоратадин і рупатадин екстенсивно метаболізуються в печінці за допомогою групи ферментів системи цитохрому Р450 (Church M., Church D., 2013; Kuna P. et al., 2009; Lynde C. et al., 2020). З‑поміж сучасних АГП 2-го покоління особливе місце посідає біластин – ​принципово новий препарат, який за своєю хімічною структурою не є ані метаболітом, ані похідним уже відомих засобів цієї групи. Біластин характеризується досить швидким початком дії після перорального прийому (протягом 1 год) і стійким терапевтичним ефектом, який зберігається впродовж 24 год (Farre М. et al., 2014; Garcia-Gea C. et al., 2008; Sadaba B. et al., 2013; Church M., Labeaga L., 2017; Kawauchi H. et al., 2019). Біластин практично не метаболізується в людському організмі (виводиться із сечею та калом у незміненому вигляді) та не взаємодіє з цитохромом Р450 (Garcia-Gea C. et al., 2008; Sadaba B. et al., 2013), тому пацієнтам із порушеннями ­функції печінки не потрібна корекція його дози. У дослідженнях in vitro було встановлено, що біластин характеризується високою селективністю щодо H1-рецепторів і відсутністю взаємодії з іншими рецепторами (зокрема, із серотоніновими рецепторами, мускариновими M3-рецеп­торами, адрено­рецепторами та H2- й H3-рецепторами) (Corcostegui R. et al., 2005). Для лікування алергічного ринокон’юнктивіту та кропив’янки в підлітків віком >12 років і в дорослих біластин рекомендується призначати в дозі 20 мг (1 таблетка) пер­орально 1 р/добу; оскільки він не проникає крізь ГЕБ, то при застосуванні в дозі 20 мг/добу не впливає на функціонування та здатність керувати автотранспортом, не потенціює ефекти алкоголю й лоразепаму (Farre M. et al., 2014; Garcia-Gea C. et al., 2008; Valk P. et al., 2016). У клінічних дослідженнях, під час яких біластин застосовували в дозі, що була вдвічі більшою за рекомендовану терапевтичну добову (40 мг), він не впливав на психомоторні функції та здатність керувати автомобілем при проведенні спеціальних тестів (Garcia-Gea C. et al., 2008; Conen S. et al., 2008).

У медичних базах даних (EMBASE, MEDLINE, CINAHL, PubMed, The Cochrane Library, RCP Guidelines Database, DARE) наразі накопичено достатньо інформації щодо фармакологічних досліджень і клінічної доказової бази, котра обґрунтовує застосування біластину при алергічних захворюваннях. Його ефективність при сезонному та цілорічному АР була переконливо підтверджена в клінічних дослідженнях, під час яких цей препарат порівнювали з плацебо або іншими АГП (Kuna P. et al., 2009; Bachert C. et al., 2009; Okubo K. et al., 2017). Так, у подвійному сліпому рандомізованому дослідженні Р. Kuna та співавт. (2009), проведеному за участю пацієнтів із сезонним АР, порівнювали ефективність і безпеку біластину в дозі 20 мг/добу, цетиризину – ​10 мг/добу та плацебо. При зіставній ефективності зменшення вираженості симптоматики біластин продемонстрував достовірно меншу частоту сонливості та стомлюваності порівняно з цетиризином. Додаткове багатоцентрове дослідження оцінювало біластин (20 мг), дезлоратадин (5 мг) і плацебо в 721 пацієнта із сезонним АР (Bachert C. et al., 2009). Через 14 днів лікування спостерігалося достовірне зменшення назальних та інших симптомів на тлі лікування біластином порівняно з плацебо.

Реальна клінічна практика

У 2020 році канадські вчені (Lynde C. et al., 2020) на сторінках Journal of Drugs in Dermatology оприлюднили перші результати проєкту з вивчення ролі та місця ­біластину в реальній клінічній практиці (Multidisciplinary Real-World Experience With Bilastine, a Second Generation Antihistamine), що наразі триває та присвячений оцінці ефективності цього препарату в пацієнтів із сезонним і цілорічним АР, хронічною й індукованою кропив’янкою, а також при уртикарному васкуліті та свербежі, зумовленому атопічним дерматитом. У рамках цього проєкту доказові дані, наведені в науковій літературі, поєднуються з аналізом цілої низки реальних клінічних випадків, які демонструють переваги призначення ­біластину в конкретних (часто складних) клінічних ситуаціях, з якими стикаються алергологи та дерматологи. Деякі з них наведені в таблиці.

Біластин оцінювали під час багатьох клінічних досліджень за участю пацієнтів із хронічною кропив’янкою (Krause K. et al., 2013; Serra E. et al., 2019; Weller K. et al., 2018; Yagami A. et al., 2018; Zuberbier T. et al., 2010). У подвійному сліпому контрольованому клінічному дослідженні було встановлено, що біластин зменшував загальну вираженість симптомів уже на другу добу лікування, а також характеризувався профілем безпеки, зіставним із таким у плацебо (Zuberbier T. et al., 2010). Під час відкритого одноцентрового дослідження довготривале лікування біластином продемонструвало стійкість терапевтичного ефекту (достовірне зменшення висипу та свербежу) протягом 52 тиж застосування препарату, що засвідчило відсутність розвитку тахіфілаксії. Препарат добре переносився, а частота повідомлень про виникнення сонливості була аналогічною їх частоті в разі прийому плацебо (Yagami A. et al., 2018). Також нещодавно були продемонстровані принципова можливість і безпека підвищення дози біластину в 2-3 рази (до 40-80 мг/добу) в пацієнтів із рефрактерною до стандартного лікування хронічною спонтанною кропив’янкою (ХСК) і холодовою контактною кропив’янкою (Church M., Labeaga L., 2017).

Висновки

Хоча сьогодні в розпорядженні лікарів є одразу декілька АГП 2-го покоління, повсякденна клінічна практика щоразу ставить питання про те, який саме з них слід обрати для ефективного та безпечного лікування алергічного захворювання в конкретного пацієнта. При лікуванні АР і кропив’янки в пацієнтів віком >12 років оптимальним вибором може бути призначення біластину (в Україні цей препарат доступний під торговою назвою ­Ніксар), який ефективно усуває симптоми цих захворювань і добре переноситься за умови тривалого застосування. Біластин об’єктивно відповідає більшості характеристик ідеального АГП, висвітлених у рекомендаціях ARIA: потужна й селективна активність на рівні H1-рецепторів, швидкий початок дії та значна її тривалість, а також доведена ефективність при цілорічному й сезонному АР. До сприятливих властивостей біластину, безумовно, належать відсутність взаємодії із систе­мою цитохрому Р450, антихолінергічної активності, здатності спричиняти седацію, когнітивні чи психо­моторні порушення, а також небажані явища з боку серцево-­судинної системи та тахіфілаксію. Висока клінічна ефективність біластину, що продемонстрована не тільки в клінічних дослідженнях, а й в умовах реальної клінічної практики, є основою для його широкого застосування як препарату для стартового лікування й альтернативного потужного засобу в разі недостатньої ефективності чи розвитку небажаних явищ попередньо призначених інших АГП.

Підготувала Інга Боброва

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (477), квітень 2020 р.