Амарил^® М – ​нові можливості комбінованої терапії пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу

Стаття в форматі PDF

23-25 квітня, у рамках освітнього проекту «Школа ендокринолога» (далі – ​Школа), відбулося чергове засідання провідних вітчизняних фахівців: ендокринологів, неврологів та лікарів загальної практики – ​сімейної медицини. Організатором проекту виступив «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України» (м. Київ). Через карантин у в зв’язку з пандемією COVID‑19 захід було проведено у форматі онлайн. Після закінчення трьох днів інтенсивної роботи з розбором клінічних випадків, майстер-класами та інтерактивними лекціями учасники зустрічі пройшли тестування та отримали сертифікати.

Незважаючи на онлайн-формат, головним для проекту залишилося єднання доповідача та аудиторії. Лекція не має бути монологом, а пріоритетні питання завжди обговорюються разом з учасниками. Така модель дає фактичний матеріал для практичного застосування його лікарями у своїй діяльності. Величезним інтересом користується саме дискусійний модуль, який дає можливість обговорити найважливіші практичні питання.

Основними спікерами чергового засідання Школи стали провідні нау­ковці ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України»: доктор медичних наук Л.К. Соколова, кандидат медичних наук С.В. Болгарська, доктор медичних наук А.М. Кваченюк, кандидат медичних наук В.Г. Науменко, доктор медичних наук О.В. Корпачева-Зінич, кандидат медичних наук К.М. Тронько, доктор медичних наук М.В. Власенко, кандидат медичних наук Ю.Б. Бєльчина, кандидат медичних наук В.Л. Орленко. Крім ендокринологів у заході взяли участь лікарі суміжних спеціальностей, адже їм часто доводиться стикатися з ендокринологічними хворими в рамках міждисциплінарного ведення.

Також із доповідями виступили спікери з Тернополя, Львова та Ужгорода: ендокринолог, доктор медичних наук Н.В. Пасєчко; невролог, доктор медичних наук М.М. Орос; ендокринолог, доктор медичних наук А.М. Урбанович.

На початку заходу зі вступним словом до учасників звернувся науковий керівник проекту – ​академік НАМН України, віце-президент НАМН України, член-кореспондент НАН України, президент Асоціації клінічних ендокринологів України, директор ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», завідувач кафедри ендокринології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, доктор медичних наук, професор Микола Дмитрович Тронько. У своєму виступі він окремо наголосив ті складності, з якими довелося зіткнутися вітчизняній ендокринологічній службі в умовах пандемії COVID‑19, і розповів про шляхи їх подолання.

Темами лекцій, які було заслухано в ході робочої програми засідання, стали, зокрема: патології щитоподібної залози; гіперандрогенія; ендокринні патології у вагітних і ­кардіологічних хворих; роль вітамінів та мікроелементів у корекції захворювань ендокринної системи тощо. Були ретельно розглянуті питання щодо сучасних методів лікування й діагностики ендокринних патологій.

При цьому основний акцент було зроблено на цукровому діабеті (ЦД), оскільки його поширеність неухильно зростає і кількість хворих набагато перевищує прогнози провідних світових медичних спільнот. Один із перших доповідачей розповів про нові рекомендації Американської діабетичної асоціації 2020 року (ADA 2020) з діагностики й лікування хворих на ЦД, зробивши розбор змінених алгоритмів і схем. Темою великої секції стала сучасна ін’єкційна терапія ЦД, а саме такі її аспекти, як персоналізація, максимальна безпека та підвищення комплаєнса.

З неабиякою зацікавленістю було вислухано доповідь «Ведення пацієнтів із цукровим діабетом в амбулаторних умовах: важливі аспекти призначення цукрознижувальних препаратів» завідувачки кафедри внутрішньої медицини № 1 Тернопільського державного медичного університету ім. І Я. Горбачевського, доктора медичних наук, професора Н.В. Пасєчко.

Сьогодні, крім пандемії COVID‑19, можна сміливо казати про пандемію ЦД – ​загальна кількість пацієнтів із ЦД від 20 до 79 років становить 463 млн, з яких 90% випадків – ​це ЦД 2 типу. І цей показник значно перевищує прогнози IDF (Міжнародна діабетична федерація – ​International Diabetes Federation), згідно з якими кількість хворих на ЦД має була дорівнювати 380 млн до 2025 року. Першими, хто стикається сьогодні з цією когортою пацієнтів, це переважно не ендокринологи, а лікарі загальної практики – ​сімейної медицини, що вимагає від них відповідної підготовки й знання сучасних алгоритмів діагностики та лікування.

Смертність від ЦД у віковій категорії до 60 років в Європі становить 31%, тоді як в Україні – ​59%! Це, з одного боку, зумовлено недостатньою своєчасною діагностикою захворювання, а з іншого – ​відсутністю адекватного лікування. Причому наявність препарату – ​це лише один із факторів, що впливають на доступність терапії. Основним критерієм є вартість лікарських засобів.

Клінічні рекомендації ADA, опубліковані в січні 2020 року, виділяють в окрему групу пацієнтів без атеросклеротичних змін серцево-­судинної системи і порушень функції нирок. Саме для таких пацієнтів вартість препарату є основним критерієм вибору. В Україні згаданих осіб – ​­значна частка.

Якщо вартість стає основною проблемою вибору цукрознижувальної (ЦЗ) терапії, ADA рекомендує препарати сульфонілсечовини (ПСС) або тіазолідиндіони, зокрема піоглітазон, який застосовується в нашій країні. Якщо не вдається досягти цільових значень глікованого гемоглобіну (HbA_1c), призначається інсулінотерапія базальними інсулінами з найнижчою вартістю або інші таблетовані ЦЗ препарати (ЦЗП) з групи інгібіторів діпептіділпептідази‑4 (ДПП‑4) або натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (НЗКТГ‑2) найменшої вартості. Але в частини пацієнтів монокомпонентна терапія виявляється недостатньою.

Двокомпонентна терапія ЦД 2 типу

Монотерапія антигіперглікемічними препаратами сповільнює прогресування захворювання, але не запобігає йому. Згодом контроль глікемії стає неефективним, і виникає потреба в застосуванні комбінації протидіабетичних препаратів або у введенні інсуліну. Монотерапія вважається недостатньою, якщо в пацієнта не вдалося досягти цільових значень HbA_1c протягом 3 міс лікування. Успішний менеджмент базується на комбінованій терапії, спрямованій на обидва патогенетичних механізми розвитку ЦД 2 типу, а саме інсулінорезистентність (ІР) і дисфункцію β-клітин підшлункової залози (ПЗ). У такому разі пропонується перехід на комбінацію з двох препаратів – ​метформіну і будь-якого з наявних ЦЗП. Найчастіше в усьому світі використовується комбінація метформіну і похідних СС, які дають можливість добре контролювати рівень HbA_1c.

Рівняння на HbA_1c

Опубліковані результати британського проспективного дослідження ЦД – ​UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) вказують на те, що зниження HbA_1c лише на 1% уже знижує ризик смерті від діа­бету на 21%, частоту мікросудинних ускладнень – ​на 37% і ймовірність інфаркту міокарда – ​на 14%. Тому цільові значення HbA_1c дуже важливі і мають бути досягнуті. На жаль, в Україні в багатьох пацієнтів контроль HbA_1c з різних причин погано контролюється і високі значення цього показника зберігаються.
Згідно з рекомендаціями ADA 2020 цільові значення HbA_1c мають бути персоналізованими залежно від віку та супутньої патології.

• Для більшості невагітних дорослих пацієнтів рівень HbA_1c має бути <7%.
• За бажанням пацієнта може бути встановлений цільовий рівень <6,5%, але тільки після оцінки стану хворого та відсутності в нього значущих епізодів гіпоглікемії і/або інших побічних ефектів.
• Рівень HbA_1c <8% рекомендується пацієнтам:

- з тяжкими гіпоглікеміями в анамнезі;
- з короткою очікуваною тривалістю життя;
- з наявністю мікро- і макросудинних ускладнень;
- з тяжкими супутніми патологіями;
- при тривалому анамнезі діабету, коли складно досягти мети, незважаючи на самоконтроль, моніторинг рівня глюкози і ефективні дози ЦЗП, у тому числі інсулін.

До останньої групи належить більшість пацієнтів, які перенесли інсульти та інфаркти із серйозними атеросклеротичними ураженнями.

Однак важливо зазначити, що хоч досягнення цільових показників HbA_1c є дуже важливим критерієм контролю захворювання, але не єдиним. ADA 2020 виділяє 3 основні гликемічні цілі:

• HbA_1c <7%.
• Глікемія плазми натще в межах 4,4-7,2 ммоль/л.
• Постпрандіальна глікемія <10 ммоль/л.

Цільові значення цих показників мають бути встановлені індивідуально – ​залежно від тривалості діабету, віку, очікуваної тривалості життя, коморбідности, діагностованих серцево-судинних захворювань або мікросудинних ускладнень, гіпоглікемії і з урахуванням побажань пацієнта.

У вітчизняному клінічному протоколі з надання первинної та спеціалізованої медичної допомоги в разі ЦД 2 типу ПСС є другою лінією терапії за неефективності метформіну або його непереносимості – ​в якості монотерапії або в складі комбінованого лікування. Але важливо пам’ятати, що монотерапія показана не всім пацієнтам. При HbA_1c ≥ 9% рекомендована подвійна терапія, а хворим із HbA_1c ≥10%, рівнем глюкози ≥300 мг/дл або явними клінічними проявами ЦД показана комбінована ін’єкційна терапія! Результати довгострогового дослідження UKPDS невтішні і свідчать про те, що в 50% хворих на ЦД 2 типу через 3 роки і в 75% пацієнтів цієї групи через 9 років виникає необхідність у комбінованій терапії. Тож інтенсифікація лікування має бути своєчасною в разі потреби (через 6 міс) – ​до досягнення цільових значень HbA_1c (контроль кожні 3 міс).

Найбільш ефективні поєднання ЦЗП

Лідером з ефективності комбінованої терапії серед всіх комбінацій ЦЗП є поєднання метформіну та СС, яке забезпечує зниження HbA_1c на 1,7%.

Сьогодні є три покоління ПСС, але найкращий профіль ефективності та безпеки має останнє – ​ІІІ покоління, до якого належить глімепірид. Йому надається перевага і в рекомендаціях із використання похідних СС у пацієнтів із ЦД 2 типу (Консенсус Міжнародної робочої групи, 2018) з найвищим рівнем переконливості доказів.

• Сучасні похідні СС (зокрема, глімепірид) є ефективними і безпечними в якості другої лінії терапії за відсутності відповіді на монотерапію метформіном (ступінь доказовості 1А).
• Сучасні похідні СС ефективні й безпечні в якості стартової терапії в поєднанні з метформіном у пацієнтів із рівнем HbA_1c ≥7,5% (ступінь доказовості 1А).
• Сучасні похідні СС мають переваги перед попередніми поколіннями цієї групи препаратів завдяки кращому профілю безпеки (ступінь доказовості 1А).
• Сучасні похідні СС можуть бути призначені в поєднанні з усіма класами пероральних ЦЗП, крім глінідів (ступінь доказовості 1А).
• Фіксовані комбінації з похідними СС знижують вартість терапії, підвищують зручність і прихильність до ­лікування (ступінь доказовості 1В).

Глімепірид як компонент комбінованої з метформіном терапії характеризується низкою переваг, пов’язаних зі своєю екстрапанкреатичною активністю і сприятливішим профілем безпеки, якщо порівняти з іншими похідними СС.

Цікаві результати були отримані М. Monami та співавт. у дослідженні, де порівнювалися показники смертності хворих на ЦД 2 типу протягом року між групами, які отримували комбінації метформіну з глібенкламідом, репаглінідом, гліклазидом і глімепіридом. У пацієнтів, яким призначали в якості другого препарату глімепірид, ризик смерті виявився нижчим у 5 разів проти гліклазиду і в 22 рази проти глібенкламіду! Таким чином, глімепірид у комбінації з метформіном демонструє доведено кращу виживаність протягом року, і це обов’язково слід ураховувати при виборі терапії пацієнтам із ЦД 2 типу.

Препарат Амарил^® і його властивості, які забезпечують йому високу ефективність і безпеку

Оригінальний препарат глімепіриду Амарил^® (виробник ТОВ «Санофі-­Авентіс Україна»), на відміну від ПСС ІІ покоління взаємодіє з особливою субодиницею рецепторів b-клітин SUR X, стимулюючи швидку секрецію інсуліну, але тільки в необхідній кількості! Коли позаклітинна концентрація глюкози зрівнюється з внутрішньоклітинною, секреція інсуліну припиняється.

Крім цього, глімепірид утричі підвищує активність білків-транспортерів ГЛЮТ‑1 / ГЛЮТ‑4 і їх концентрацію, тим самим покращуючи доставку й засвоєння глюкози м’язовою та жировою тканиною. І це дуже важливо, оскільки кількість білків-транспортерів при ІР в плазматичній мембрані клітини значно зменшується і, відповідно, різко знижується знаходження глюкози в клітині.

Якщо порівнювати вираженість стимуляції β-клітин ПЗ глімепірідом і гліклазидом, то в глімепіриду вона вдвічі нижча, при цьому ЦЗ ефект значно вище. Таким чином, завдяки подвійному механізму дії глімепірид, якщо порівняти з гліклазидом, забезпечує контроль глікемії при меншій стимуляції секреції інсуліну, а отже – ​зберігає β-клітини і захищає їх від передчасного виснаження. Тому Амарил^® має значні переваги і більш високу доцільність призначення в пацієнтів із ЦД 2 типу.

Амарил^® дуже зручний у застосуванні і має широкий діапазон титрації. Випускається в дозуваннях: 2 мг, 3 мг, 4 мг. При цьому таблетку можна ділити, що дає можливість легше титрувати дозу. Стартова доза – ​1 мг/добу (половина таблетки), максимальна – ​6 мг/добу. Титрування – ​1 раз в 1-2 тиж за необхідності, що практично зводить до нуля ймовірність розвитку гіпоглікемії.

Фіксована комбінація  глімепіриду та метформіну –  ​препарат Амарил^® М

Комбінація глімепіриду та метформіну впливає на основні причини ЦД 2 типу, доповнюючи один одного. ­Глімепірид покращує функцію β-клітин ПЗ, збільшує синтез і вивільнення інсуліну, а також зменшує ІР у периферичних тканинах. Метформін, своєю чергою, зменшує вироблення глюкози печінкою внаслідок зниження глюконеогенезу та глікогенолізу, підвищує чутливість до інсуліну в м’язах. Так з’явилася фіксована комбінація глімепіриду та метформіну – ​препарат Амарил^® М (2 мг / 500 мг).

З огляду на комплементарні механізми дії, така фіксована комбінація є раціональною і може сприяти не тільки поліпшенню глікемічного контролю, а й кращій переносимості завдяки застосуванню окремих препаратів у більш низьких дозах.

Дослідження динаміки показників глікемічного контролю під час терапії препаратом Амарил^® М показало значуще зниження рівня HbA_1c за 6 міс – ​з 8,2 до 6,9%.

Переваги препарату Амарил^® М 2 мг / 500 мг для хворих на ЦД 2 типу:

• Високий глікемічний контроль.
• Хороша переносимість.
• Зниження ризику розвитку гіпоглікемії проти комбінації глібенкламід + метформін.
• Висока прихильність до лікування.

Застосовується 1-3 рази на добу (максимальна доза глімепіриду – ​6 мг), за необхідності додаткова доза метформіну призначається окремим прийомом.

З огляду на наявний світовий до­свід, можна вважати фіксовані комбінації кращими, адже вони мають більше переваг перед монопрепаратами та в цілому підвищують комплаєнс до терапії.
Терапія з допомогою Амарил^® М стартує з 0,5-1 таблетки вранці з підвищенням дози на 1 таблетку через 1-3 тиж за необхідності з подальшим лікуванням 1-2 таблетками на добу. Практично відсутні ризики розвитку нічної гіпоглікемії на тлі вечірнього прийому препарату за умови повільної та тривалої титрації дози, насамперед у літніх пацієнтів.

Крім клінічної ефективності до переваг оригінального препарату з фіксованою комбінацією глімепірид + метформін треба додати ще одну – ​в аптеках України він коштує приблизно 100 грн, що, безумовно, підвищує його доступність для тих пацієнтів, для яких ціна – ​визначальний критерій вибору терапії ЦД 2 типу.

Висновки

• Похідні СС – ​кращий вибір для ­пацієнтів із невисокими доходами.
• З усіх похідних СС єдиним представником останнього, ІІІ покоління є глімепірид. Він включений в усі міжнародні та вітчизняні рекомендації з найвищим рівнем доказовості.
• Оригінальний препарат глімепіриду Амарил^® стимулює швидку секрецію інсуліну, але тільки в необхідній кількості, тим самим захищаючи β-клітини ПЗ від виснаження. І також знижує ІР у периферичних тканинах.
• Амарил^® зручний в дозуванні й титрації, випускається в трьох різних дозах, таблетки мають «лінію відриву».
• Амарил^® М – ​фіксована комбінація глімепіриду та метформіну – ​найбільш рекомендоване поєднання з високим ступенем безпеки та ефективності: зниження ризиків фатальних випадків на 22%, якщо порівняти з похідними СС І покоління.
• Амарил^® М реалізує подвійний механізм дії, завдяки чому демонструє значне зниження рівня HbA_1c за 6 міс – ​з 8,2 до 6,9%.
• Фіксована комбінація глімепіриду та метформіну забезпечує високий глікемічний контроль, низький ризик гіпоглікемії, добру переносимість і високу прихильність до лікування.
• Оскільки ЦД 2 типу – ​хронічне прогресуюче захворювання, його менеджмент забезпечується тривалим застосуванням ЦЗП, що зумовлює низький комплаєнс до останніх. І це є головною перешкодою для ефективного глікемічного контролю. Прихильність до лікування знижується в разі підвищення частоти прийому препарату або політерапії, тому фіксовані комбінації є пріоритетним вибором.
• Оригінальні препарати глімепіриду Амарил^® і Амарил^® М від ТОВ ­«Санофі-Авентіс Україна» є, мабуть, найбільш доступними за ціною  на сучасному фармацевтичному ринку України, що дає широкі можливості призначати їх великій кількості хворих на ЦД.

Амарил^® М – ​це хороший вибір для більшості пацієнтів із ЦД 2 типу в Україні.

Онлайн-формат чергового засідання Школи був, як завжди, цікавим і важливим досвідом, особливо в нинішніх реаліях, коли ендокринологічних хворих доводиться вести віддалено, при цьому коригувати їм схему лікування або титрувати дози. З одного боку, виникли очікувані труднощі, з іншого – ​можливість приєднатися до проекту отримали всі бажаючі зі всіх куточків країни. Віддалений формат надав також можливість долучитися до дискусій практикуючим лікарям, які ставили спікерам питання з клінічної практики, на які отримували розгорнуті відповіді.

Ніхто з учасників Школи не взяв під сумнів той факт, що, незважаючи на певні труднощі, украй важливо й надалі продовжувати реалізацію освітніх проектів, які підвищують професіоналізм наших лікарів і дають можливість знайти відповіді на найскладніші питання рутинної клінічної практики, особливо коли доводиться стикатися з рідкісними захворюваннями або тяжкими хворими.

Проект «Школа ендокринолога» відкритий для всіх тих, хто хоче постійно підвищувати рівень знань і вмінь, щоб тим самим посприяти розвитку ендокринології в Україні. Цей проект було організовано для лікарів різних спеціальностей, яким доводиться мати справу з ендокринними патологіями і які готові інтегрувати у свою практику міждисциплінарний підхід.

Підготувала Ірина Чумак

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 2 (50), 2020 р.