Який інгібітор фосфодіестерази-5 є найефективнішим у чоловіків з еректильною дисфункцією?

Чоловіки з еректильною дисфункцією (ЕД) страждають від стійкої нездатності досягати або підтримувати ерекцію, достатню для статевого акту. ЕД на 50% частіше зустрічається у чоловіків віком 40-70 років, проте чинить негативний вплив на життя мільйонів чоловіків усіх вікових категорій. Інгібітори фосфодіестерази-5 (ІФДЕ-5) є препаратами першої лінії лікування ЕД. Наразі існує 7 ІФДЕ-5 (силденафіл, варденафіл, тадалафіл, аванафіл, лоденафіл, міроденафіл і уденафіл¹) у різних дозах і лікарських формах, їх ефективність було продемонстровано в рандомізованих дослідженнях. Дотепер в систематичних оглядах і традиційних метааналізах не вдавалося кількісно оцінити і порівняти ефективність і частоту побічних ефектів наявних ІФДЕ-5 у різних дозах, що пов’язано у тому числі з застосуванням різних показників ефективності. Метод, який було використано Chen і співавт. (2015) [1], а саме комбінація двох мережевих метааналізів і оцінки переваг та недоліків, дав змогу обійти ці обмеження і вперше отримати відповідь на питання, який ІФДЕ-5 є найефективнішим у чоловіків з еректильною дисфункцією.

Методи

У базах даних Medline, Pubmed і Scopus було проведено пошук рандомізованих контрольованих досліджень, опублікованих до 22 січня 2013 р. будь-якою мовою, в яких принаймні один ІФДЕ-5 порівнювався з плацебо або з іншим ІФДЕ-5. Оцінювалися такі чотири показники ефективності: покращення оцінки домену «еректильна функція» Міжнародного індексу еректильної функції (IIEF) >26 балів порівняно з початковим показником, перше питання Опитувальника глобальної оцінки (GAQ-1), друге і третє питання Щоденника сексуальних відносин (SEP-2 і SEP-3). Безпеку оцінювали за виникненням будь-яких побічних ефектів або небажаних подій, які повідомлялись у дослідженнях.

Результати

В аналіз ефективності було включено 82 дослідження (47 626 пацієнтів), в аналіз побічних ефектів - 72 дослідження (20 325 пацієнтів). Найбільше досліджень було проведено з силденафілом (39), далі слідували варденафіл (31) і тадалафіл (20). Уденафіл, аванафіл, міроденафіл і лоденафіл вивчались у 4, 3, 3 і 2 дослідженнях відповідно. З урахуванням дозувань усього порівнювали 20 різних видів лікування. У більшості досліджень дози знаходились у межах рекомендованих.

Графік, що ілюструє загальну ефективність, представлений на рисунку. Усі види лікування були значно ефективніші за плацебо. У порядку від максимальної відносної ефективності до мінімальної ІФДЕ-5 розташувалися наступним чином (напівжирним шрифтом виділено рекомендовані стартові дози):

силденафіл 50 мг - 0,47 (95% довірчий інтервал 0,34-0,59); силденафіл 100 мг - 0,46 (0,35-0,56); тадалафіл 25 мг - 0,44 (0,10-0,78); уденафіл 200 мг - 0,44 (0,30-0,57); міроденафіл 100 мг - 0,42 (0,28-0,56); силденафіл 25 мг - 0,41 (0,26-0,56); варденафіл 20 мг - 0,39 (0,35-0,44); тадалафіл 20 мг - 0,38 (0,32-0,44); варденафіл 10 мг - 0,35 (0,32-0,38); лоденафіл 80 мг - 0,35 (0,17-0,53); уденафіл 100 мг - 0,33 (0,20-0,47); тадалафіл 10 мг - 0,33 (0,26-0,40); тадалафіл 5 мг - 0,31 (0,19-0,44); тадалафіл 2 мг - 0,30 (0,01-0,58); аванафіл 100 мг - 0,29 (0,15-0,44); аванафіл 200 мг - 0,29 (0,18-0,40); міроденафіл 50 мг - 0,26 (0,05-0,47); силденафіл 10 мг - 0,26 (0,01-0,50); варденафіл 5 мг - 0,25 (0,17-0,33) і аванафіл 50 мг - 0,21 (0,02-0,39).

Рис. Загальна ефективність інгібіторів фосфодіестерази-5 у різних дозах (82 дослідження, 47 626 пацієнтів). Дані представлені як середні показники і 95% довірчий інтервал

Безпеку оцінили для 16 видів лікування. За найвищою частотою побічних ефектів асоціювались уденафіл 200 мг (23,57%) і варденафіл 20 мг (25,11%), тоді як найнижчим цей показник був для аванафілу 50 мг (8,55%) і варденафілу 5 мг (8,68%).

Обговорення

Прийняття рішень, що ґрунтуються на доказовій медицині, вимагає порівняння всіх існуючих альтернативних методів лікування. За відсутності рандомізованих контрольованих досліджень, що містять пряме порівняння всіх аналізованих способів лікування (у даному випадку - всіх наявних ІФДЕ-5), мережевий метааналіз є найбільш достовірним методом, який дає змогу отримати корисні докази для обґрунтованого вибору найкращого лікування.

Мережевий метааналіз Chen і співавт. показав, що серед 20 різних методів лікування (8 ІФДЕ-5 у різних дозах) силденафіл 50 мг і силденафіл 100 мг є найбільш ефективними у покращенні еректильної функції. На думку авторів, для чоловіків з ЕД, для яких пріоритетною є ефективність лікування, препаратом вибору є силденафіл 50 мг.

Слід зазначати, що саме ефективність, тобто адекватне покращення еректильної функції, є провідним фактором прихильності пацієнтів до прийому ІФДЕ-5. Так, у дослідженні Panach-Navarrete і співавт. (2016) було продемонстровано, що головною причиною відмови пацієнтів від продовження лікування ІФДЕ-5 є відсутність бажаної відповіді [2].

Стосовно безпеки, усі ІФДЕ-5 можуть викликати побічні ефекти з більшою частотою, ніж плацебо, проте ці ефекти мають легкий характер і зазвичай легко переносяться. Ураховуючи велику розповсюдженість ЕД і, відповідно, високу популярність ІФДЕ-5 (лише силденафіл використовували більше ніж 20 млн чоловіків), безпеку препаратів цього класу можна вважати достатньо вивченою.

На увагу заслуговують низка досліджень з силденафілом, які не увійшли в мережевий метааналіз Chen і співавт. (в останній включали роботи, опубліковані до січня 2013 р.).

Tang і співавт. (2015) спостерігали 1956 пацієнтів з ЕД і встановили, що 4 тижні лікування силденафілом покращують не лише еректильну функцію (вимірювалася за IIEF-5), а й загальну задоволеність від сексуальної активності, загальний рівень енергії, розумову діяльність і якість життя [3].

У дослідженні Vlachopoulos і співавт. (2015), в якому взяли участь чоловіки з вазогенною ЕД, було продемонстровано, що силденафіл 100 мг забезпечує значне і стійке зниження рівнів фібриногену, С-реактивного білка й інших запальних маркерів. Ці позитивні ефекти можуть відігравати надважливу роль у пацієнтів з ЕД після радикальної простатектомії, а також у чоловіків з високим кардіоваскулярним ризиком [4]. За даними Akand і співавт. (2015), іншим корисним ефектом силденафілу щодо віддаленого кардіоваскулярного ризику є здатність препарату достовірно зменшувати АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів [5].

Цікаві результати було отримано в досліджені Gomes і співавт. (2014). Виявилося, що тривале призначення силденафілу значно підвищує рівень тестостерону в сироватці, але не впливає на рівень простатичного специфічного антигену [6]. Це означає, що у чоловіків з гіпогонадизмом силденафіл може мати додаткові корисні ефекти завдяки підвищенню сироваткового тестостерону, не спричиняючи (на відміну від тестостеронзамісної терапії) потенційно небезпечного впливу на передміхурову залозу.

Підвищення загального рівня енергії під час прийому силденафілу, яке спостерігалось у багатьох дослідженнях, може пояснюватися здатністю препарату модулювати доступність іонів кальцію в м’язах. Так, Huang і співавт. (2016) встановили, що силденафіл дозозалежно покращує проліферацію скелетних міобластів і підвищує активність рецептора ріанодину 1 (внутрішнього Ca²⁺-каналу). У сукупності ці ефекти можуть підвищувати м’язову масу і/або покращувати її функцію [7].

Нарешті, Goldstein і співавт. (2016) проаналізували 48 рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень за участю 11 364 чоловіків і визначили, що силденафіл є високоефективним і безпечним в лікуванні ЕД незалежно від віку пацієнта [8].

Таким чином, результати мережевого метааналізу свідчать про те, що серед наявних ІФДЕ-5 силденафіл 50 або 100 мг є найбільш ефективним у лікуванні ЕД.

¹В Україні доступні три ІФДЕ-5: силденафіл, варденафіл і тадалафіл.

Література

1. Chen L., Staubli S.E., Schneider M.P. et al. Phosphodiesterase 5 inhibitors for the treatment of erectile dysfunction: a trade-off network meta-analysis. Eur Urol. 2015 Oct;68(4):674-80.

2. Panach-Navarrete J., Morales-Giraldo A., Ferrandis-Cortes C. et al. Satisfaction and treatment adherence in erectile dysfunction in the medium and long term. Actas Urol Esp. 2016 Nov 16. [Epub ahead of print].

3. Tang W.H., Zhuang X.J., Ma L.L. et al. Effect of sildenafil on erectile dysfunction and improvement in the quality of sexual life in China: a multi-center study. Int J Clin Exp Med. 2015 Jul 15;8(7):11539-43.

4. Vlachopoulos C., Ioakeimidis N., Rokkas K. et al. Acute effect of sildenafil on inflammatory markers/mediators in patients with vasculogenic erectile dysfunction. Int J Cardiol. 2015 Mar 1;182:98-101.

5. Akand M., Gencer E., Yaman O. et al. Effect of sildenafil on platelet function and platelet cGMP of patients with erectile dysfunction. Andrologia. 2015 Dec;47(10):1098-102.

6. Gomes F.O., Carvalho M.C., Saraiva K.L. et al. Effect of chronic Sildenafil treatment on the prostate of C57Bl/6 mice. Tissue & Cell. 2014, 46(6):439-449.

7. Huang M., Lee K.J., Kim K.J. et al. The maintenance ability and Ca²⁺ availability of skeletal muscle are enhanced by sildenafil. Exp Mol Med. 2016 Dec 9;48(12):e278.

8. Goldstein I., Tseng L.J., Creanga D. et al. Efficacy and Safety of Sildenafil by Age in Men With Erectile Dysfunction. J Sex Med. 2016 May;13(5):852-9.

Підготував Олексій Терещенко

Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 1(9), 2017 р.