Новий аналіз дослідження ReFLeCT: переведення на інсулін деглюдек знижує ризик гіпоглікемій незалежно від застосованого визначення гіпоглікемії та характеристик пацієнтів

Стаття у форматі PDF

Гіпоглікемія – частий і потенційно серйозний побічний ефект інсулінотерапії при цукровому діабеті (ЦД) 1 та 2 типів. У рандомізованих контрольованих дослідженнях (РКД) було продемонстровано зниження ризику гіпоглікемії при застосуванні інсуліну деглюдек – базального інсулінового аналога нового покоління – порівняно з інсуліном гларгін 100 Од/мл у пацієнтів із ЦД 1 та 2 типів. ReFLeCT – проспективне спостережне дослідження, в якому збиралися дані стосовно глікемії й інших клінічних параметрів у пацієнтів, які отримували інсулін деглюдек в умовах реальної клінічної практики. Раніше в цьому дослідженні було встановлено, що в дорослих із ЦД 1 та 2 типів переведення на деглюдек з інших базальних інсулінів супроводжується значно нижчою частотою гіпоглікемії.

У 2016 році Міжнародна дослідницька група з гіпоглікемії (IHSG) розробила нові визначення гіпоглікемії, котрі були схвалені Американською діабетологічною асоціацією (ADA) та Європейською асоціацією з вивчення діабету (EASD). У 2016 році IHSG, а у 2019-му – ADA оновили визначення гіпоглікемії з метою стандартизації, щоби краще порівнювати результати різних досліджень. Ці оновлені визначення було розроблено вже після того, як почали збирати дані в дослідженні ReFLeCT (2015 рік).

Основними клінічними факторами ризику гіпоглікемії є старший вік, фізичні навантаження, ниркова недостатність, зумовлені гіпоглікемією порушення автономної нервової системи, а також інтенсифікація цукрознижувальної терапії та ступінь глікемічного контролю. У багатьох РКД виключають з участі пацієнтів із цими факторами ризику, рекурентною чи нещодавньою тяжкою гіперглікемією та рівнями HbA1c <7,0; >9,5 або >10%. Отже, ці популяції хворих є недостатньо вивченими, попри досить високий ризик гіпоглікемії в певних категорій пацієнтів (приміром, із рівнями HbA1c <6,5 або >9,0%). У дослідженні ReFLeCT застосовували дуже мало критеріїв включення та виключення, що дає можливість оцінити переваги інсуліну деглюдек у пацієнтів, яких зазвичай не включають до РКД через вихідний рівень HbA1c або високий ризик гіпоглікемії (на підставі тривалого анамнезу діабету чи нещодавньої гіпоглікемії).

Метою нового аналізу дослідження ReFLeCT було вивчити зміни кількості гіпоглікемічних подій при використанні оновлених критеріїв гіпоглікемії та ще раз оцінити первинну кінцеву точку в пацієнтів із різними вихідними характеристиками.

Матеріал і методи

Дослідження ReFLeCT складалося з 4-тижневого вступного періоду, коли пацієнти перебували на поточному базальному інсуліні, та 12-місячного періоду після переведення на інсулін деглюдек 100 або 200 Од/мл. У дослідженні взяли участь пацієнти віком ≥18 років із ЦД 1 чи 2 типу, кот­рих лікар вирішив перевести на інсулін деглюдек. ­Рішення щодо переведення на деглюдек приймалося в умовах реальної клінічної практики. Дослідження проводилося в 7 країнах: Данії, Італії, Нідерландах, Іспанії, Швеції, Швейцарії та Великій Британії.
Дані щодо гіпоглікемічних подій (час і дата, симптоми, чи була потреба в сторонній допомозі, значення глюкози в крові) реєструвалися самостійно пацієнтом у спеціальному щоденнику. Первинною кінцевою точкою була зміна загальної кількості гіпоглікемічних подій протягом 12-місяч­ного періоду застосування інсуліну деглюдек порівняно зі вступним періодом.

Для аналізу використали оновлені визначення гіпо­глікемії ADA:

• рівень 1 – глюкоза в крові від ≥3,0 до <3,9 ммоль/л (від ≥54 до <70 мг/дл);
• рівень 2 – глюкоза в крові <3,0 ммоль/л (<54 мг/дл);
• рівень 3 (тяжка) – подія з тяжким когнітивним порушенням, яка потребує сторонньої допомоги.

Результати й обговорення

Первинна точка дослідження ReFLeCT продемонструвала, що переведення на деглюдек з інших базальних інсулінів супроводжується значним зниженням ­частоти гіпоглікемій у дорослих із ЦД 1 типу (відносний ризик (ВР) 0,80) і ЦД 2 типу (ВР 0,46). Також після переведення на деглюдек у пацієнтів із ЦД 1 та 2 типів значно знизився середній рівень HbA1c. Слід зазначити, що найчастіше застосовуваним базальним інсуліном до переведення на деглюдек був інсулін гларгін (63,8 та 59,1% у пацієнтів із ЦД 1 та 2 типів відповідно).

Згідно з оновленим визначенням гіпоглікемії ADA, протягом 12-місячного застосування інсуліну деглюдек у пацієнтів із ЦД 1 типу знизилася частота гіпоглікемії рівня 1 (ВР 0,90), рівня 2 (ВР 0,80) та рівня 3 (ВР 0,28); так само в пацієнтів із ЦД 2 типу спостерігали зниження частоти гіпоглікемії рівня 1 (ВР 0,56) і рівня 2 (ВР 0,56) (рис. 1). Кількість епізодів гіпоглікемії рівня 3 в пацієнтів із ЦД 2 типу була надто малою, тому ВР не розраховували.

Щодо аналізу залежно від характеристик пацієнтів, то після переведення на інсулін деглюдек у хворих на ЦД 1 типу частота гіпоглікемії знизилася на 8-60%, причому в більшості підгруп хворих ця різниця була статистично значущою (рис. 2). У пацієнтів із ЦД 2 типу частота гіпоглікемії знизилася ще більше (на 27-60%) зі статистичною значу­щістю в усіх підгрупах незалежно від вихідного рівня HbA1c, причини переведення на деглюдек і тривалості діабету (крім пацієнтів із вихідним HbA1c у діапазоні від ≥8,5 до <9,5%).

Отже, новий аналіз дослідження ReFLeCT показав, що переведення на інсулін деглюдек з інших базальних інсулінів в умовах реальної клінічної практики супроводжується значно нижчою частотою гіпоглікемії в пацієнтів із ЦД 1 та 2 типів незалежно від застосованого визначення гіпоглікемії, вихідного глікемічного контролю, тривалості діабету та причин зміни базального інсуліну. Ці результати узгоджуються з даними первинного аналізу ReFLeCT щодо зниження частоти гіпоглікемії після переведення на інсулін деглюдек.

Раніше в рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях SWITCH‑1 (пацієнти з ЦД 1 типу та HbA1c ≤10%) та SWITCH‑2 (хворі на ЦД 2 типу з HbA1c ≤9,5%) спостерігалася значно нижча частота симптомної гіпоглікемії (глюкоза в крові <3,1 ммоль/л, або тяжка гіпоглікемія) після переведення на деглюдек з інсуліну гларгін. Утім, оскільки в РКД часто виключають пацієнтів із певними характеристиками, представлений аналіз дослідження ReFLeCT є репрезентативним стосовно ширшої популяції хворих і свідчить, що пацієнти з високим ризиком гіпоглікемії також отримують користь від деглюдеку незалежно від тривалості діабету, низьких або високих вихідних рівнів HbA1c чи побоювань гіпоглікемії, котрі мотивують до переведення на базальний інсулін нового покоління. Зниження частоти гіпоглікемії після переведення на деглюдек має велику клінічну значущість і вказує на доцільність застосування інсуліну деглюдек у широкій популяції хворих на діабет.

Ключові моменти

Гіпоглікемія – поширена та небезпечна проблема в пацієнтів із діабетом, які отримують інсулін. Гіпоглікемія може заважати досягненню глікемічних цілей, асоціюється з підвищеною захворюваністю та віддаленими ускладненнями.

У проспективному дослідженні ReFLeCT пацієнти з ЦД 1 та 2 типів, яких перевели на інсулін деглюдек з інших базальних інсулінів, значно рідше відзначали гіпоглікемію протягом 12 міс.

Завданням нового аналізу дослідження ReFLeCT було ­встановити, чи зберігається цей ефект при використанні оновлених визначень гіпоглікемії ADA та в пацієнтів із різними вихідними характеристиками.

Продемонстровано, що при лікуванні інсуліном деглюдек гіпоглікемія розвивається значно рідше незалежно від ­застосованого визначення гіпоглікемії, тривалості діабету, вихідного рівня HbA1c і причини переведення на деглюдек.

Результати свідчать, що переведення на деглюдек з інших ­базальних інсулінів може забезпечити нижчу частоту гіпоглікемії в широкій популяції пацієнтів у реальній клінічній практиці.

Стаття друкується в скороченні.
Список літератури знаходиться в редакції.

De Valk H.W., Feher M., Hansen T.K. et al. Switching to degludec is associated with reduced hypoglycaemia, irrespective of definition used or patient characteristics: secondary analysis of the ReFLeCT prospective, observational study. Diabetes Ther. 2020 Jul 14. Online ahead of print.

Переклав з англ. Олексій Терещенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15 (484), 2020 р.