Вплив цитопротектора ­Антраль^® на оксидантно-антиоксидантний гомеостаз у хворих на хронічний панкреатит

Стаття у форматі PDF

Проблема лікування та реабілітації хворих на хронічний панкреатит (ХП) є надзвичайно актуальною в сучасній гастроентерології, оскільки кількість хворих на ХП продовжує зростати [1-4]. Вплив кількох етіологічних чинників (зловживання алкоголем, хронічна запальна патологія гепатобіліарної системи, постхолецистектомічний синдром, автоімунні, хронічні вірусні гепатити В, С, токсичні, медикаментозні впливи, гіперліпідемія, ішемія підшлункової залози (ПЗ) тощо) в комбінації з несприятливими ефектами факторів ризику ХП (зловживання екстрактивними, жирними, смаженими стравами, солодкими газованими напоями, продуктами з умістом шкідливих консервантів; нераціональне харчування з виключенням білків тваринного походження, молока; куріння тютюну тощо) спричиняє часті загострення ХП, його прогресивний перебіг із формуванням зовнішньосекреторної недостатності (ЗСН) ПЗ, мальдигестії, мальабсорбції, порушення всіх видів обміну, зниження нутритивного забезпечення організму та трофологічної недостатності [1-7].

Аналіз результатів досліджень різних ланок патогенезу ХП, проведених вітчизняними та закордонними вченими, вказує на істотну роль порушення оксидантно-­антиоксидантного гомеостазу (ОАГ) з активацією оксидативного (ОС) і нітрозитивного стресу (НС) на тлі дефіциту природних антиоксидантів й агентів детоксикації [1, 2, 5-9], які є універсальним механізмом ушкодження клітинних мембран, прискорення апоптозу панкреатоцитів, їх цитолізу, гальмування процесів репарації й активації фіброзування ПЗ [1-4]. Саме тому логічним для корекції ОАГ, на нашу думку, було би внесення до протоколу лікування хворих на ХП препаратів антиоксидантної дії. Одним із препаратів вітчизняного виробництва, що чинить потужний анти­оксидантний ефект, є ­Антраль^® – універсальний цитопротектор із мембраностабілізувальною, антиоксидантною, протизапальною й імуномодулювальною дією, котрий широко апробований у клініці гастроентерології та гепатології [1, 10-12]. ­Антраль^® є комплексною сполукою алюмінію з мефенаміновою кислотою (похідна антранілової кислоти), що забезпечує вище­зазначені властивості препарату [1]. Водночас ­Антраль^® не має жовчогінної дії, що дає змогу призначати його пацієнтам із загостренням ХП. Робочою гіпотезою нашого дослідження є досягнення балансу чинників природної ­системи анти­оксидантного захисту (АОЗ) під впливом препарату ­Антраль^® і зниження інтенсивності ОС і НС, що, ймовірно, зумовить швидше настання клінічної ремісії ХП.

Мета цього дослідження – встановити ефективність впливу препарату ­Антраль^® у лікуванні ХП у фазі загострення на підставі комплексної оцінки клінічного перебігу ХП та ОАГ.

Матеріал і методи

Обстежено 52 пацієнти з ХП змішаної етіології у фазі загострення середньої тяжкості. Для визначення ефективності лікування за випадковою ознакою сформовано 2 репрезентативні групи учасників. Серед­ній вік хворих дорівнював 41,3±4,5 року. Групу порівняння ­становили 30 ­практично здорових осіб відповідного віку та статі. Перша група (група 1 – конт­рольна, 24 особи) отримувала адаптовану дієту № 5П, розчин для інфузій, який впливає на електролітний баланс, 400 мл внутрішньовенно № 5, рабепразол (20 мг 2 р/добу), платифіліну гідротартрат 0,2% 1 мл підшкірно № 10, поліферментний (20 тис. ОД 2 р/добу) препарат упродовж 10 днів у стаціонарі. На амбулаторному етапі пацієнти отримували антисекреторний засіб (рабепразол), спазмолітичний (мебеверину гідрохлорид) і поліферментний препарати впродовж 20 днів. Основна група (група 2, n=28), окрім вищезазначеної терапії, отримувала ­Антраль^® (ПАТ «­Фармак», м. Київ) по 1 таб­летці (200 мг) 3 р/добу впродовж 30 днів.

Діагноз ХП встановлювали на підставі скарг, анамнестичних даних, результатів клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень згідно з наказом МОЗ України № 271 від 13.06.2005, який був оновлений наказом МОЗ України № 638 від 10.09.2014. Для класифікації та рубрикації випадків ХП використовувалася Міжнародна статистична класифікація хвороб і причин смерті 10-го перегляду (К 86.1. Хронічний панкреатит). Дизайн дослідження передбачав клінічні, ­лабораторні, біохімічні дослідження крові (активність α-амілази в крові), імуно­ферментні методи (ІФА) (аналіз калу на вміст еластази‑1), біохімічний аналіз дуоденального вмісту (активність ферментів ПЗ), копрограму, ультра­сонографію (УСГ) ПЗ. Аналіз клінічних та УСГ-проявів ХП, біохімічних (α-амілаза крові), лабораторних показників функціонального стану ПЗ проводили за загальноприйнятими методиками, що досліджували в динаміці через 30 днів лікування. Комплексне УСГ-дослідження здійснювали на ультразвуковому сканері AU‑4 Idea (Biomedica, Італія) конвексним датчиком із частотою 3,5 МГц, уміст С-реак­тивного протеїну (СРП) у сироватці крові – латексним методом за допомогою набору «НВЛ Гранум» (Україна). У хворих вивчали показники фекальної панкреатичної еластази‑1 методом ІФА на імуно­ферментному аналізаторі Labsystems Multiskan MS (Нідерланди).

Концентрацію в крові молекулярних продуктів пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ) ізольованих подвійних зв’язків (ІПЗ) у сполуках, дію нових кон’югатів вивчали за І.А. Волчегорським і співавт., малонового альдегіду у плазмі крові й еритроцитах (МА ер) – за Ю.А. ­Владимировим, А.І. Арчаковим. Інтенсивність окиснювальної модифікації білків (ОМБ) визначали за вмістом у сироватці крові альдегід- і кетон­динітро­фенілгідразонів основного (­АКДНФГ ОХ) і нейтрального характеру за методом О.Є. Дубініної, І.Ф. Мещишина (1998). Уміст у крові метаболітів NO (ніт­ритів/нітратів) вивчали за методикою L.C. Green і співавт. Уміст у крові глутатіону відновленого (ГВ) визначали титраційним методом за О.В. Травіною в модифікації І.Ф. Мещишина, І.В. Петрової. Активність ферменту системи АОЗ каталази вивчали за методом М.А. Королюк і співавт.

Перед перевіркою статистичних гіпотез проведено аналіз нормальності розподілу величин у рандомізованих вибірках через визначення коефіцієнтів асиметрії та ексцесу за допомогою критерію Хана-­Шапіро-Уїлкі. Вірогідність змін варіацій у динаміці лікування в разі нормального розподілу у вибірках визначали за парним критерієм Стьюдента, в інших випадках – за непараметричним парним Т-критерієм Вілкоксона. Для виявлення ефективності застосування ­Антралю використовували методику розрахунку показника відношення шансів (ВШ) і визначення його 95% довірчого інтервалу (ДІ). Математичну обробку отриманих даних проводили на комп’ютері на базі процесора AMD Athlon 64 за допомогою програми Primer of Biostatistics. Version 4.03.

Результати й обговорення

Аналіз впливу терапії, запропонованої хворим на ХП (група 2), на перебіг захворювання порівняно з 1-ю групою показує (табл. 1), що через місяць від початку терапії прояви астеновегетативного синдрому (загальна кволість, нездужання, зниження фізичної праце­здатності) були усунуті в більшості хворих – 26 осіб (92,9%) 2-ї групи, тоді як у 1-й групі ці симптоми зберігалися в 17 хворих (70,8%) (ВШ 3,18; 95% ДІ ­1,18-8,63). У всіх пацієнтів 2-ї групи (100,0%) після лікування зникли біль і відчуття тяжкості в епігастральній ділянці (проти 14 (58,3%) у 1-й групі) (ВШ 1,71; 95% ДІ ­0,74-3,98), біль у лівій підреберній ділянці (100,0% проти 37,5%) (ВШ 2,67; 95% ДІ ­1,05-6,75), біль у правій підреберній ділянці (100,0% проти 66,7%) (ВШ 1,50; 95% ДІ ­0,66-3,41), а також практично не турбувала нудота (у 28 хворих (100,0%) проти 14 (58,3%) відповідно в 1-й групі) (ВШ 1,71; 95% ДІ ­0,74-3,98).

Прояви диспепсичного синдрому (сухість у роті, здуття живота) суб’єктивно зменшилися в більшої кількості хворих 2-ї групи, що відрізнялося від показника в 1-й групі в 1,8 раза (ВШ 1,84; 95% ДІ ­0,62-5,25) і 3,1 раза (ВШ 3,06; 95% ДІ ­1,13-8,32) відповідно (р<0,05). Позитивним проявом ефективності лікування було відновлення фізичної працездатності в 100,0% пацієнтів 2-ї групи проти 37,5% хворих 1-ї групи (ВШ 2,67; 95% ДІ ­1,05-6,75), що можна пояснити проти­запальними та дезінтоксикаційними ефектами ­Антралю.

УСГ-показники розмірів ПЗ також змінилися нерівнозначно: у хворих 2-ї групи в 100,0% пацієнтів усунуто набряк ПЗ у ділянці як голівки, так і тіла та хвоста ПЗ, тоді як у хворих 1-ї групи зберігалися набряк і збільшення голівки ПЗ у 8 осіб (33,3%) (ВШ 1,50; 95% ДІ ­0,66-3,41), а в 15 осіб (62,5%) залишався набряк тіла та хвоста ПЗ (ВШ 2,67; 95% ДІ ­1,05-6,75; р<0,05). За інтенсивністю зменшення запального набряку хвоста ПЗ у групах порівняння результат лікування в пацієнтів 2-ї групи перевищував показник в осіб 1-ї групи у 2,7 раза (р<0,05). Отже, ­Антраль^® має потужні проти­запальні, проти­набрякові, модифікувальні властивості щодо структури ПЗ відносно зменшення її запальної інфільтрації, що потенціює вплив традиційної терапії ХП.

Активність α-амілази в крові на тлі встановленої до лікування гіперферментемії у фазі загострення ХП після 30 днів лікування істотно знизилася в обох групах спостереження, однак у 2-й групі синдром відхилення ферментів у кров був усунутий у 100,0% осіб, тоді як у 1-й групі – лише в 58,3% (ВШ 1,71; 95% ДІ ­0,74-3,98). Показник активності запального синдрому у хворих на ХП (уміст у крові СРП) вказує на його усунення після лікування в 96,4% пацієнтів 2-ї групи проти 29,2% хворих 1-ї групи (ВШ 3,22; 95% ДІ ­1,22-8,94; р<0,05). Цей факт свідчить про достовірний проти­запальний ефект терапії, підсиленої додаванням ­Антралю впродовж місяця.

Аналіз умісту фекальної еластази‑1 у хворих на ХП на 30-й день лікування вказує на достовірне зростання показника лише в 2-й групі з відновленням секреторної здатності ПЗ у 78,6% проти 20,8% хворих 1-ї групи (ВШ 3,77; 95% ДІ ­1,24-11,49), що можна пояснити потужними протизапальними та регенераторними властивостями ­Антралю [1, 4, 5, 7].

До лікування у хворих із загостренням ХП встановлено істотне зростання інтенсивності ОС за зростанням умісту в крові проміжних і кінцевих продуктів ПОЛ: МА ер – у 1,6 раза, ІПЗ – у 1,7 раза порівняно з показником у ПЗО (р<0,05). Зважаючи на той факт, що до терапії хворих 1-ї групи не були включені препарати антиоксидантної дії, динамічні показники інтенсивності ПОЛ та ОМБ достовірно відрізнялися від вихідних переважно в 2-й групі спостереження (табл. 2). Так, уміст МА ер після лікування в 1-й групі знизився на 10,9% (р<0,05), у 2-й групі – на 27,7% (р<0,05) із наявністю достовірної різниці з 1-ю групою (р<0,05), проте нормативних показників не досяг. Обчислення за теорією ВШ імовірності досягнення нормативних показників хворими 2-ї групи внаслідок лікування ­Антралем вказує на вищу ймовірність (ВШ 2,74; 95% ДІ ­0,87-8,59). Для підвищення шансу нормалізації вмісту МА ер у хворих на ХП за допомогою ­Антралю потрібно продовжити курс лікування.

Концентрація ІПЗ після лікування в 1-й групі мала лише тенденцію до зниження (р>0,05), а в 2-й групі знизилася в 1,5 раза (р<0,05) з наявністю достовірної різниці з 1-ю групою (р<0,05) та з досягненням нормативних показників. Шанс досягнення нормативних показників умісту ІПЗ хворими 2-ї групи впродовж місяця лікування ­Антралем істотно перевищує такий у пацієнтів 1-ї групи (ВШ 3,43; 95% ДІ ­1,20-9,78; р<0,05).

До лікування у хворих на ХП у фазі загострення встановлено достовірне підвищення інтенсивності ОМБ за зростанням показника вмісту в крові АКДНФГ ОХ у 2,3 раза (р<0,05). Водночас найвища ефективність впливу терапії, що містить ­Антраль^®, встановлена щодо корекції процесів ОМБ у хворих на ХП, де зниження вмісту в крові АКДНФГ ОХ після лікування становило 1,8 раза (р<0,05) порівняно з показником до лікування з нормалізацією показників (р>0,05). У 1-й групі зниження вмісту в крові карбонільних похідних у динаміці лікування було недостовірним і нормативних значень не ­досягало. Шанс досягнення нормативних показників вмісту АКДНФГ ОХ хворими 2-ї групи впродовж місяця істотно перевищував такий у хворих 1-ї групи (ВШ 4,29; 95% ДІ ­1,42-12,93; р<0,05), що вказує на доцільність призначення ­Антралю в терапії загострення ХП.

Уміст у крові токсичних метаболітів NO (нітритів/нітратів), надлишок яких був встановлений до лікування у хворих на ХП, після лікування в 1-й групі мав лише тенденцію до зниження (р>0,05), а в 2-й групі знизився в 1,5 раза (р<0,05) з наявністю достовірної різниці з 1-ю групою (р<0,05) та з досягненням нормативних показників у 2-й групі. Шанс досягнення нормативних показників умісту нітритів/нітратів хворими 2-ї групи впродовж місяця лікування ­Антралем, а отже, й подолання ушкоджувального впливу НС істотно перевищує такий у хворих 1-ї групи (ВШ 3,28; 95% ДІ ­1,15-9,39; р<0,05).

Аналіз показників АОЗ до лікування у хворих на ХП вказує на істотний дефіцит умісту в крові ГВ – важливого чинника АОЗ і природної системи детоксикації. Антиоксидантні властивості ­Антралю зумовили його здатність заміщувати дефіцит і підсилювати ефекти ГВ цих осіб. Дійсно, динамічні показники вмісту ГВ змінювалися достовірно у хворих 2-ї групи – на момент завершення лікування вміст ГВ зріс достовірно в 1,3 раза (р<0,05) та було досягнуто фактичної нормалізації показника. У хворих 1-ї групи вміст ГВ у крові змінювався недостовірно (р>0,05). Шанс досягнення нормативних показників умісту ГВ хворими 2-ї групи впродовж місяця лікування ­Антралем, а отже, й подолання ушкоджувального впливу ОС і НС істотно перевищує такий у хворих 1-ї групи (ВШ 4,11; 95% ДІ ­1,36-12,45; р<0,05).

Водночас активність каталази, котра до лікування у хворих на ХП була компенсаторно підвищеною в 1,5 раза (р<0,05), після лікування в обох групах порівняння достовірно знизилася: в 1-й групі – на 11,5%, а в 2-й групі – на 29,0% із нормалізацією показника в 2-й групі порівняння (р>0,05). Обчислення шансу досягнення нормативних показників активності каталази хворими 2-ї групи впродовж місяця лікування ­Антралем істотно перевищує відповідний показник у хворих 1-ї групи (ВШ 2,79; 95% ДІ ­1,07-7,29; р<0,05).

Отже, запропонована комплексна терапія з додаванням ­Антралю виявила вищий ступінь ефективності в досягненні антиоксидантного ефекту, що дало змогу знизити інтенсивність процесів ПОЛ та ОМБ, НС, які є ключовою ланкою патогенезу загострення ХП.

Висновки

1.  У хворих на ХП до лікування встановлено значну інтенсивність ОС зі зростанням умісту в крові проміжних і кінцевих продуктів ПОЛ (у ­1,6-1,7 раза; р<0,05), ОМБ (у 2,3 раза; р<0,05), індукції НС (у 1,5 раза; р<0,05), які виникли на тлі істотного дефіциту в крові ГВ (зменшення в 1,3 раза; р<0,05) і супроводжувалися компенсаторним напруженням активності каталази (зростання в 1,5 раза; р<0,05).
2.  Призначення ­Антралю на тлі комплексної терапії загострення ХП упродовж 30 днів зумовило істотну корекцію ОАГ у хворих на ХП із достовірним зниженням умісту в крові МА (в 1,3 раза; р<0,05), ІПЗ (у 1,5 раза; р<0,05), ­АКДНФГ ОХ (в 1,8 раза; р<0,05), нітритів/нітратів (у 1,5 раза; р<0,05) завдяки достовірному зростанню й нормалізації вмісту в еритроцитах ГВ (у 1,3 раза; р<0,05), нормалізації активності каталази, що супроводжувалося достовірним усуненням клінічних проявів загост­рення ХП: астеновегетативного синд­рому (ВШ 3,18; 95% ДІ ­1,18-8,63), болю в лівій підреберній ділянці (ВШ 2,67; 95% ДІ ­1,05-6,75), здуття живота (ВШ 3,06; 95% ДІ ­1,13-8,32; р<0,05), запального набряку ПЗ (ВШ 2,67; 95% ДІ ­1,05-6,75), синдрому гіперферментемії, запального синдрому (ВШ 3,22; 95% ДІ ­1,22-8,94) та підвищенням екзокринної функції ПЗ (ВШ 3,77; 95% ДІ ­1,24-11,49; р<0,05).

Перспективою подальших досліджень у цьому напрямі є дослідження впливу препарату ­Антраль^® на стан чинників протеїназо-інгібіторної системи, інтенсивність колагенолізу й ендогенної інтоксикації в динаміці лікування хворих на ХП у фазі загострення.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 16 (485), 2020 р.