Лапатиніб у лікуванні HER2-позитивного метастатичного раку молочної залози
Рак молочної залози (РМЗ) є найчастішим онкологічним захворюванням у жінок. Надмірна експресія рецепторів епідермального фактора росту (EGFR), особливо рецептора людського епідермального фактора росту типу 2 (HER2), що часто зустрічається при РМЗ, є несприятливим прогностичним чинником. Застосування анти-HER2 терапії, яка включає моноклональні антитіла та інгібітори тирозинкінази, істотно покращує прогноз для пацієнтів з HER2‑позитивним метастатичним РМЗ (J.-C. Xuhong et al., 2019).
 |
 |
| Инструкция для медицинского применения |
Лапатиніб – це інгібітор тирозинкінази, який зворотно та селективно пригнічує позаклітинний домен рецепторів епідермального фактора росту людини обох типів: типу 1 (HER1, або ErbB1) і типу 2 (HER2, або ErbB2). Лікарський засіб застосовується при поширеному або метастатичному РМЗ з гіперекспресією HER2 у складі комбінованої терапії у разі прогресування хвороби після попереднього лікування трастузумабом, а також у складі комбінованої терапії інгібіторами ароматази (ІА) у жінок у постменопаузі, яким призначена супутня ендокринна терапія (ЕТ). Пропонуємо ознайомитися з даними доказової медицини щодо ефективності лапатинібу як анти-HER2 терапії у пацієнток з HER2‑позитивним метастатичним або поширеним РМЗ.
Рандомізоване дослідження ІІІ фази ALTERNATIVE: подвійна блокада рецептора епідермального фактора росту за допомогою комбінації лапатиніб + трастузумаб та інгібітора ароматази у жінок у постменопаузі з HER2-позитивним гормоночутливим метастатичним РМЗ
Орієнтація терапевтичної схеми на HER2 додатково до ЕТ у пацієнток з HER2-позитивним гормоночутливим метастатичним РМЗ демонструє більшу ефективність порівняно із застосуванням лише ЕТ. Крім того, блокада HER2 за допомогою двох препаратів є ефективнішою, ніж застосування одного лікарського засобу. Метою дослідження ALTERNATIVE було вивчення ефективності та безпеки подвійної блокади HER2 з одночасним застосуванням ІА у пацієнток з HER2-позитивним гормоночутливим РМЗ, які раніше отримували гормональну терапію (нео)ад’ювантну/трастузумаб у першій лінії у комбінації з хіміотерапією (ХТ).
У дослідження загалом було включено 355 пацієнток, які були розподілені на 3 групи: лапатиніб + трастузумаб + ІА (n=120), трастузумаб + ІА (n=117), лапатиніб + ІА (n=118). Базові характеристики хворих у групах були збалансованими. Групу виключення склали пацієнтки, котрим була призначена ХТ. Первинною кінцевою точкою дослідження була оцінка виживаності без прогресування (ВБП) у пацієнток, які отримували лапатиніб + трастузумаб + ІА або трастузумаб + ІА. Вторинними кінцевими точками дослідження були ВБП у різних групах, загальна виживаність (ЗВ), загальний рівень відповіді (ЗРВ) на лікування, рівень клінічної користі (РКК)1 та безпека.
При аналізі ВБП вищі показники отримано в групі лапатиніб + трастузумаб + ІА порівняно з групою трастузумаб + ІА (11,0 та 5,7 міс відповідно; відношення ризиків – ВР – 0,62; 95% довірчий інтервал – ДІ – 0,45-0,88; p=0,0064). Також у групі лапатиніб + трастузумаб + ІА отримано кращі показники ЗРВ, ЗВ, РКК і безпеки. Медіана ВБП у групах лапатиніб + ІА та трастузумаб + ІА склала 8,3 та 5,7 міс відповідно (ВР 0,71; 95% ДІ 0,51-0,98; р=0,0361). Поширеними побічними ефектами (≥15%) лікування у групах лапатиніб + трастузумаб + ІА, трастузумаб + ІА та лапатиніб + ІА були: діарея (69; 9 та 51% відповідно), висип на шкірі (36; 2 та 28% відповідно), нудота (22; 9 та 22% відповідно) та пароніхія (30; 0 та 15% відповідно). У більшості випадків мали місце побічні явища 1 та 2 ступеня. У всіх трьох групах повідомлялося про тяжкі побічні явища. У групі лапатиніб + трастузумаб + ІА частота побічних ефектів, які потребували припинення терапії, була нижчою.
Таким чином, подвійна блокада HER2 у рамках лікувальної схеми лапатиніб + трастузумаб + ІА є ефективнішою, ніж трастузумаб + ІА, у пацієнток з HER2-позитивним гормоночутливим РМЗ.
Stephen R.D. Johnston et al. J. Clin. Oncol. 2018 Mar 10; 36(8): 741-748.
Ефективність анти-HER2 терапії другої лінії у пацієнток з метастатичним РМЗ та HER2-позитивним статусом, які раніше отримували трастузумаб: результати клінічного дослідження
Результати кількох досліджень демонструють різні переваги подальшого лікування у пацієнток, у котрих метастатичний РМЗ прогресував на тлі застосування трастузумабу в першій лінії терапії. Враховуючи обмеженість даних із клінічної практики, завданням цього клінічного дослідження було оцінити ефективність різних схем терапії (трастузумаб/лапатиніб + ХТ або лише ХТ) у пацієнток, які вже отримували терапію, що містила трастузумаб, та виявити фактори, які впливають на неї.
Загалом у дослідженні взяли участь 342 пацієнтки з HER2-позитивним метастатичним РМЗ, у яких захворювання прогресувало після проведення стандартної ХТ та початкової анти-HER2 терапії трастузумабом у відділенні онкології молочної залози госпіталю в Китаї з серпня 2010 по грудень 2016 р. З 342 пацієнток 78 отримували лише ХТ, 148 – продовжили лікування трастузумабом і перейшли на іншу схему хіміотерапії, 116 хворих отримували інгібітор тирозинкінази (лапатиніб) і ХТ. Основними показниками, які оцінювалися дослідниками, були ВБП, ЗРВ та РКК. Також був проведений аналіз підгруп для виявлення характеристик пацієнток із найкращою клінічною динамікою.
Медіана спостереження склала 26,2 міс (2,0-56,0 міс). ВБП була значно вищою у групі осіб, які отримували анти-HER2 терапію + ХТ, ніж у групі ХТ без застосування анти-HER2 агентів: медіана ВБП у групі лапатиніб + ХТ становила 6,0 міс (95% ДІ 4,53‑7,47), групі трастузумаб + ХТ – 4,5 міс (95% ДІ 3,99-5,01), групі лише ХТ – 3,0 міс (95% ДІ 2,42-3,58). ЗРВ у підгрупах склала 33,6; 25,0 і 12,8% відповідно, РКК – 60,3; 48,6 та 26,9% відповідно. Дослідники провели аналіз ефективності лапатинібу та трастузумабу. У ході багатофакторного аналізу було виявлено, що застосування лапатинібу асоціюється з більшою ВБП із врахуванням інших елементів, які можуть мати значення.
Таким чином, у хворих із метастатичним РМЗ після неефективної терапії трастузумабом подальше застосування лікувальної схеми, яка включає інгібітор тирозинкінази у комбінації з ХТ, є ефективним. Тому ця комбінація є терапевтичною опцією у пацієнток з HER2-позитивним метастатичним РМЗ у Китаї, котрі отримували трастузумаб як первинну анти-HER2 терапію.
W. Zhao et al. Chin. J. Cancer. Res. 2020; 32(3): 361-369.
Ретроспективне багатоцентрове дослідження ефективності лапатинібу та трастузумабу у пацієнток з HER2-позитивним метастатичним РМЗ, які раніше отримували трастузумаб, лапатиніб або обидва засоби: дослідження Trastyvere
Метою дослідження Trastyvere було вивчення ефективності та безпеки комбінації лапатиніб + трастузумаб у пацієнток з HER2-позитивним метастатичним РМЗ (а також з місцево-поширеним РМЗ), котрі раніше отримували лапатиніб та/або трастузумаб.
Загалом у дослідженні взяли участь 115 хворих із 14 медичних центрів. Середній вік пацієнток – 59,8 року. Серед усіх учасників дослідження 73 (63,5%) мали гормочутливий рак, 89 (77,4%) – вісцеральне захворювання. У 89 (77,4%) пацієнток було 3 та більше метастатичних вогнищ, у 38 (33,0%) – виявлені метастази в центральній нервовій системі. У середньому хворі з запущеним РМЗ отримували 1 режим терапії лапатинібом та 3 – трастузумабом. 10 (8,5%) хворих разом з лапатинібом та/або трастузумабом отримували супутню ЕТ.
РКК від терапії склав 34,8% (95% ДІ 26,1-43,5), загальний коефіцієнт відповіді – 21,7%, медіана ВБП – 3,9 міс, медіана ЗВ – 21,6 міс. У пацієнток, які раніше отримували інтенсивну терапію та мали ≥3 метастатичних вогнищ, спостерігалися гірші РКК та ВБП порівняно з особами, що перенесли менше лікувальних схем і мали ≤3 метастатичних вогнищ. Також слід зазначити, що не відмічалося істотної різниці між РКК у хворих, які раніше отримували або не отримували лапатиніб (31,5 та 40,5% відповідно). Побічні явища 3-4 ступеня були зафіксовані у 19 (16,5%) пацієнток.
Таким чином, комбінація лапатиніб + трастузумаб є ефективною схемою терапії, що добре переноситься пацієнтами, яким попередньо було проведене інтенсивне лікування, а також зберігає свою активність у хворих, котрі мали прогресування захворювання на тлі лікування лапатинібом. Результати цього дослідження вказують на те, що комбінація лапатиніб + трастузумаб без ХТ є безпечною й активною терапевтичною опцією у пацієнток з метастатичним РМЗ.
J. Gavila et al. Clin. Transl. Oncol. 2020; 22: 420-428.
Активність лапатинібу у пацієнток з HER2-позитивним метастатичним РМЗ, які попередньо отримували терапію трастузумабом, пертузумабом та/або трастузумабом емтанзином
Лапатиніб схвалений для лікування резистентного до трастузумабу HER2-позитивного метастатичного РМЗ у комбінації з капецитабіном або летрозолом. Однак даних щодо ефективності лапатинібу у хворих, які раніше отримували пертузумаб або трастузумабу емтанзин (T-DM1), що входять до складу стандартної терапії першої та другої ліній, немає. Відповідно метою цього дослідження було оцінити ефективність лапатинібу у таких хворих.
У дослідження було включено 520 пацієнток з HER2-позитивним метастатичним РМЗ, які лікувалися в онкоцентрі Anderson з 2003 до 2017 р. З них 43 хворі були виділені в окрему групу, оскільки вони отримували лапатиніб після попередньої терапії пертузумабом або T-DM1. Решта 477 учасників дослідження склали групу порівняння. Оцінювалися такі показники: РКК, тривалість застосування лапатинібу та час до прогресування. Для аналізу виживаності використовували статистичну модель Каплана – Маєра.
Після аналізу даних отримано такі результати: РКК для цільової групи склав 28% (95% ДІ 10-32), а для групи порівняння – 40% (95% ДІ 36-45). Середня тривалість застосування лапатинібу дорівнювала 5 міс (95% ДІ 3,0-9,0) у цільовій групі та 6,7 міс (95% ДІ 5,9‑8,0) – у групі порівняння. В обох групах медіана часу до прогресування та ЗВ були більшими у пацієнток з метастатичними захворюванням de novo порівняно з тими, хто мав рецидив хвороби.
Таким чином, терапевтична схема на основі лапатинібу є ефективною терапевтичною опцією та дієвим режимом у лікуванні пацієнток з HER2-позитивним метастатичним РМЗ, які раніше отримували трастузумаб, пертузумаб або T-DM1.
L. Baez-Vallecillo et al., Breast Cancer Res. Treat. 2019 Jul; 176(1): 227-234.
1 Рівень клінічної користі (англ. clinical benefit rate) – це частка пацієнтів з метастатичною хворобою або запущеним раком, які досягли повної, часткової відповіді або стабілізації захворювання завдяки терапевтичному втручанню в клінічних дослідженнях протипухлинних засобів.
Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 4 (65) 2020 р.
- Актуальна тема:
- Актуальна тема «Нова ера в лікуванні раку грудної залози»