Субклінічний гіпотиреоз як особливий спосіб життя

Субклінічний гіпотиреоз визначають як підвищення рівня сироваткового тиреотропного гормону (ТТГ) понад 4,5 мМО/л (але не вище 20,0 мМО/л) за показника вільного тироксину (вT4) в референсному діапазоні (Floriani C. et al., 2018).

Визначення й епідеміологічні аспекти, проблемні питання

Частота субклінічного гіпотиреозу перебуває в межах від 4 до 20% дорослого населення залежно від статі (вище серед жінок), віку (понад 60 років), індексу маси тіла, раси, куріння, споживання йоду й інших чинників (Razvi S. et al., 2018; Livingston E., 2019). Частота недіагностованого субклінічного гіпо­тиреозу в Європі (за результатами метааналізу) становила 4,11% (Mendes D. et al., 2019). Окрім того, вік понад 40 років також оцінюється як незалежний фактор субклінічного гіпотиреозу (Tekle H. et al., 2018).

Субклінічний гіпотиреоз поділяють на дві категорії за рівнем ТТГ: м’який (ТТГ 4,5-10,0 мМО/л) і виражений (ТТГ >10,0 мМО/л) (Surks M. et al., 2004). S. Razvi та співавт. (2018) пропонують розглядати субклінічний гіпотиреоз як клас 1 (TТГ понад 4,0 або 4,5, але нижче 10,0 мМО/л) або клас 2 (TТГ >10,0 мМО/л). Водночас автори підкреслюють відсутність консенсусу щодо «нормальної» верхньої межі концентрації ТТГ, що зумовлює суперечності у визначенні, поширеності та клінічній значущості субклінічного гіпотиреозу [12].

Найчастіше субклінічний гіпотиреоз виникає внаслідок автоімунного тиреоїдиту (АІТ), а також післяпологового тиреоїдиту (гіпотиреоїдна фаза), оперативних втручань на щитоподібній залозі (ЩЗ) (гемітиреоїдектомія), дефіциту надходження йоду. Широко обговорюється вплив субклінічного гіпотиреозу на різні органи та ­системи. Думки вчених відрізняються щодо серцево-судинного ризику та підходів до лікування. Безумовно, наслідки субклінічного гіпотиреозу залежать від тривалості та ступеня підвищення рівня ТТГ. Але постає запитання: якщо субклінічний гіпотиреоз погіршує метаболічні параметри, чи варто його корегувати препаратами левотироксину?

Відомо, що рівень ТТГ у сироватці крові іноді підвищується в людей, у яких відсутні захворювання ЩЗ. В осіб похилого віку концентрації ТТГ у сироватці крові можуть перевищувати верхню межу традиційного референтного діапазону, що може зумовити завищення справжньої поширеності субклінічного гіпотиреозу серед людей віком понад 70 років. Призначення левотироксину спричиняє розвиток ятрогенного тиреотоксикозу (особливо в пацієнтів похилого віку). Крім того, в людей із підвищеним тит­ром антитіл до тиреоїдної пероксидази (ТПО) існує більший ризик прогресування від субклінічного до явного гіпотиреозу. Слід нагадати, що ­20-річне дослідження Whickham Survey встановило підвищений титр антитіл до ТПО в 17% жінок і 7% чоловіків. У пацієнтів навіть середньої вікової групи із субклінічним гіпотиреозом відзначаються когнітивні порушення й інші неспецифічні симптоми (втома чи змінений настрій). За відсутності великих рандомізованих досліджень, які показали би перевагу терапії левотироксином, обґрунтування лікування базується на потенціалі зниження ризику несприятливих серцево-судинних подій і можливості запобігання прогресуванню до явного гіпотиреозу.

Больовою точкою сучасної ендокринології залишається «Лікування аналізів, а не конкретного захворювання в конкретного пацієнта (­Булдигіна Ю.В., 2020). Крім того, іноді передумовою встановлення діагнозу субклінічного гіпо­тиреозу є помилка лабораторії.

Cубклінічний гіпотиреоз і серцево-судинний ризик

Упродовж останнього десятиліття активно вивчається тісний зв’язок дисфункції ЩЗ із метаболічним синдромом (МС), при цьому увага акцентується на інтегральному кардіометаболічному ризику, під яким розуміють підвищену схильність до серцево-­судинних захворювань (ССЗ) і цукрового діабету (ЦД) 2 типу (Mohan V., Bodhini D., 2018). Концепція кардіометаболічного ризику полягає у визнанні провідної патогенетичної ролі інсулінорезистентності (ІР).

У нещодавно проведених дослідженнях установлено зв’язок зниження функції ЩЗ із наявністю окремих компонентів МС і ЦД 2 типу. У перехресному випробуванні за участю 132 346 осіб рівні ТТГ у межах референсних значень прямо корелювали з ризиком виникнення ІР (Park S. et al., 2017). Резуль­тати метааналізу вказують на зв’язок субклінічного гіпотиреозу з вищим ризиком розвитку МС (відносний ризик (ВР) 1,31; довірчий інтервал (ДІ) ­1,08-1,60; р=0,006) при етнічних відмінностях (Yang L. et al., 2016). Із цими даними узгоджується схожа пряма асоціація, виявлена при використанні критеріїв Міжнародної діабетичної федерації, але не National Cholesterol Education Program and Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) (Eftekharzadeh A. et al., 2017). Водно­час у популяції японських жінок (n=11 498) продемонстрована висока поширеність субклінічного гіпотиреозу та його тісний зв’язок із низкою показників МС за критеріями ­NCEP-ATP III (Nakajima Y. et al., 2013).

Результати великого популяційного проспективного дослідження Tehran Thyroid Study показали, що субклінічний гіпотиреоз у пацієнтів із рівнем TТГ <10,0 мМО/л може прогнозувати виникнення MС із плином часу при зниженні рівня вТ4, вміст якого негативно корелює з ІР і позитивно – ​з величиною артеріального тиску (АТ) у чоловіків (Amouzegar A. et al., 2018). Також установлено тісний зв’язок функції ЩЗ із розвитком ожиріння, а підвищення рівня ТТГ спричиняє порушення метаболічного статусу за нормальної маси тіла (ВР 1,22; ДІ ­1,01-1,48) (Amouzegar A. et al., 2018).

Вивчаючи вплив тиреоїдних гормонів на компоненти MС, слід насамперед оцінити механізми цих взаємозв’язків з їхнім клінічним значенням.

Рецептори до тиреоїдних гормонів присутні в міо­карді та судинах; навіть незначні зміни концентрації гормонів ЩЗ можуть вплинути на фізіологічні процеси в серцево-судинній системі, збільшуючи ризик захворюваності та смертності на 20-80% (Razvi S. et al., 2018). Звісно, лише за умов еутиреозу чутливість до інсуліну найвища, а несприятливий вплив ЩЗ на параметри МС – ​найнижчий (Iwen K. et al., 2018).

Чимало досліджень присвячені розробленню концепції про підвищення рівня ТТГ як компонента МС. Установлено збільшення кардіометаболічного ризику при підвищенні референсного вмісту ТТГ у поєднанні з параметрами МС (Gyawali P. et al., 2015). Зниження функціонального стану ЩЗ ­впливає на частоту серцевих скорочень і АТ, підвищує схильність до дисліпідемії, дисфункції ендотелію, серцевої недостатності (СН), а отже, спричиняє підвищену захворюваність і смертність від ССЗ (Duntas L., Chiovato L., 2014).

Субклінічний гіпотиреоз підвищує ризик виникнення ССЗ (особливо в пацієнтів із ТТГ >10,0 мМО/л) переважно шляхом несприятливого впливу на АТ і ліпідний спектр крові.

ІР, модулюючи різні фактори ризику, включаючи коагуляцію, потенційно збільшує кардіометаболічний ризик, тому субклінічний гіпотиреоз у пацієнтів з артеріальною гіпертензією слугує чинником ризику прихованої неефективності антигіпертензивної терапії, погіршуючи профіль амбулаторного АТ і збільшуючи ступінь ураження органів-­мішеней (Nekrasova T. et al., 2015).

При субклінічному гіпотиреозі найчастішою патологією серця є діастолічна дисфункція міокарда – ДДМ (Owen P. et al., 2007). За результатами 12-річного Cardiovascular Health Study (3044 учасники віком понад 65 років) загроза виникнення СН була підвищена в пацієнтів із субклінічним гіпотиреозом без попереднього кардіометаболічного ризику (Rodondi N. et al., 2008). Доведено вплив субклінічного гіпотиреозу на товщину шару комплексу інтима-­медіа сонної артерії, ДДМ, судинний опір, ендотеліальну дисфункцію та показники ліпідограми.

Саме тому розподіл субклінічного гіпотиреозу на дві категорії (м’який і виражений) зумовлений спробою чіткіше виділити групи для активного втручання з метою поліпшення серцево-судинного прогнозу. Так, у пацієнтів із рівнем ТТГ >10,0 мМО/л відзначається вищий ризик розвитку СН зі зниженою фракцією викиду (Bielecka-Dabrowa A. et al., 2019). Водночас аномально високі рівні ТТГ можуть бути пов’язані із загальною меншою швидкістю метаболізму та кращим виживанням у літніх людей, із кращими функціональними результатами після перенесеного інсульту (Dhital R. et al., 2017).

Субклінічний гіпотиреоз пов’язаний із низкою метаболічних відхилень, які визначають його кардіо­метаболічний ризик. Установлено прямі кореляції ТТГ і холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) в осіб у стані еутиреозу та достовірно підвищені рівні пропротеїнової конвертази субтилізин-кексинового типу 9 (PCSK9) – ​ферменту, котрий відіграє ключову роль у метаболізмі ЛПНЩ шляхом посттранскрипційної регуляції рецепторів до цих ліпо­протеїнів. Це при субклінічному гіпо­тиреозі стало підґрунтям для висновку про регулювальну роль ТТГ у печінковій експресії PCSK9, що також сприяє вищому рівню холестерину ЛПНЩ (Gong Y. et al., 2017).

У дослідженні A. Ebrahimpour і співавт. (2018) при порівнянні двох аналогічних за статтю та віком груп (субклінічний гіпотиреоз й еутиреоз) установлено при мінімальній тиреоїдній недостатності на тлі вищих рівнів холестерину ЛПНЩ достовірну пряму кореляцію підвищених показників HOMА-IR і гомоцистеїну. Отже, субклінічний гіпотиреоз чинить істотний вплив на ІР – ​основний фактор ризику ЦД 2 типу, а також на гомоцистеїн – ​чинник ризику ССЗ. Ці дані підтверджують концепцію ІР як ключової патогенетичної ланки кардіометаболічного ризику в контексті субклінічного гіпотиреозу.

Субклінічний гіпотиреоз і метаболічний синдром

Відомо, що поширеність МС збільшується в жінок постменопаузного періоду. У жінок з ожирінням (незалежно від функціонального стану ЩЗ) підтверджено зв’язок МС із вищими рівнями ТТГ та інтер­лейкіну‑6. За наявності субклінічного гіпо­тиреозу на тлі АІТ їхні концентрації (як і поширеність МС) були вищими (Sieminska L. et al., 2015). Автори припустили роль підвищеної продукції прозапальних цитокінів при АІТ у тісному зв’язку МС і субклінічного гіпотиреозу. Також установлено вплив високо­нормального рівня ТТГ на прозапальні процеси та несприятливі серцево-­судинні наслідки (Altay S. et al., 2018).

Виявлені в когорті пацієнтів із субклінічним гіпо­тиреозом вищі рівні інтерлейкіну‑6 і С‑реактивного білка (СРБ), а також їх пряма залежність від рівня ТТГ (R=0,66 та 0,59 відповідно; р<0,05) підтверджують версію про асоціацію субклінічного гіпотиреозу із системною запальною реакцією – ​універ­сальним патологічним процесом, який також підвищує серцево-­судинний ризик (Gupta G. et al., 2015). Ця гіпотеза частково підтверджується зв’язком рівнів анти­тіл до ТПО з показником HOMA-IR і СРБ (р<0,05) в осіб без ожиріння (Liu J. et al., 2018).

У рамках дослідження SPECT-China за участю 9082 осіб установлена позитивна асоціація наявності АІТ із рівнем глікованого гемоглобіну, HOMA-IR, АТ, гіперліпідемією та МС (особливо в жінок). Автори дійшли висновку, що АІТ може підвищувати потенційний кардіометаболічний ризик навіть за референсних рівнів ТТГ (Chen Y. et al., 2018). Загалом хронічне запалення при авто­імунних захворюваннях розглядають як чинник, що спричиняє розвиток атеросклерозу та ССЗ (Roifman I. et al., 2011).

У ході аналізу бази даних NHANES (1999-2002 рр.) виявлено, що частка осіб із порушеною глікемією натще була вищою за наявності субклінічного гіпотиреозу (порівняно з особами в стані еутиреозу); ризик виникнення ЦД 2 типу при субклінічному гіпотиреозі підвищувався в 2,29 раза (Xu C. et al., 2019). Метааналіз даних із бази PubMed показав, що частота розвитку ЦД 2 типу була в 1,09 раза вищою за кожного подвоєння рівня ТТГ у сироватці крові (95% ДІ ­1,06-1,12), а частота предіабету збільшувалася на 15% (ВР 1,15; ДІ ­1,04-1,26) у пацієнтів із ТТГ >5,0 мМО/л.

Частота МС більша серед осіб із субклінічним гіпо­тиреозом порівняно з людьми в стані еутиреозу (ВР 1,31; ДІ ­1,08-1,60). Водночас ускладнення ЦД 2 типу частіше реєструються при субклінічному гіпотиреозі, що стало підґрунтям у клінічних рекомендаціях із гіпотиреозу Латиноамериканського тиреоїдного товариства наполягати на активному виявленні зниженої функції ЩЗ у пацієнтів із ЦД 2 типу та МС (Brenta G. et al., 2019).

Результати великого популяційного дослідження за участю 24 765 осіб підтвердили, що високо­нормальний рівень ТТГ є маркером кардіометаболічного ризику, пов’язаного з ІР, підвищеним АТ, дисліпідемією, гіперурикемією, запаленням і гіперкоагуляцією, при цьому більшу частину зв’язків дисфункції ЩЗ і МС опосередковує ІР (Chang Y. et al., 2019). У результаті високонормальному ТТГ відводять роль нового кардіометаболічного маркера.

Отже, навіть за відсутності явної тиреоїдної патології при МС ризик ССЗ підвищується в міру зростання рівнів ТТГ у межах референсних значень, тим паче при субклінічному гіпотиреозі.

Проблемні питання терапії субклінічного гіпотиреозу

Результати метааналізу рандомізованих клінічних досліджень провідних баз даних свідчать про відсутність поліпшення якості життя на тлі терапії левотироксином серед невагітних дорослих із субклінічним гіпотиреозом (Feller M. et al., 2018). Дані з Danish National Patient Register (n=628 953) засвідчили, що замісна терапія левотироксином у пацієнтів із субклінічним гіпотиреозом не сприяє нижчій смертності чи зниженню ризику інфаркту міокарда (Andersen M. et al., 2015). При окремому аналізі пацієнтів із субклінічним гіпотиреозом і супутніми ССЗ із тієї самої бази даних не виявлено зв’язку цієї терапії зі зменшенням загальної смертності, виникненням значних кардіоваскулярних подій або потребою в госпіталізації (Andersen M. et al., 2016).

Порогові рівні TТГ для початку лікування чітко не визначені. За відсутності великих рандомізованих клінічних досліджень найвиправданішим є старт терапії субклінічного гіпотиреозу при ТТГ ≥10,0 мМО/л. Оскільки референсний діапазон для ТТГ збільшується з віком, у пацієнтів старшого віку з гіпотиреозом доцільно орієнтуватися на вищі ­цільові рівні щодо ТТГ унаслідок зниження потреби в гормонах ЩЗ (Leng O., Razvi S., 2019).

Однозначним є питання призначення замісної терапії левотироксином, якщо субклінічний гіпотиреоз діагностують у разі планування вагітності та на тлі вагітності; за верифікованого післяпологового тиреоїдиту; після радіойодотерапії; після дистанційної променевої терапії щодо пухлин голови/шиї.

У дискусії стосовно доцільності терапії субклінічного гіпотиреозу левотироксином певна роль відводиться метформіну, котрий широко використовується в терапії ЦД 2 типу. Відомо, що рівень ТТГ у пацієнтів із гіпотиреозом на терапії левотироксином знижувався у відповідь на терапію метформіном і знову підвищувався при її припиненні (Vigersky R. et al., 2006). При цьому вплив на ТТГ був ізольованим, без зміни рівнів тиреоїдних гормонів, що підтверджено метааналізом 7 досліджень, які оцінювали рівні ТТГ у пацієнтів із ЦД 2 типу на терапії метформіном; установлено їх зниження як при явному, так і при субклінічному гіпотиреозі, без змін в осіб у стані еутиреозу (Lupoli R., 2014).

У популяційному дослідженні пацієнтів із ЦД 2 типу (59 937 у стані еутиреозу та 5689 із гіпотиреозом) монотерапія метформіном була пов’язана з підвищеним ризиком низьких рівнів ТТГ (<0,4 мМО/л) у пацієнтів із лікованим гіпотиреозом без схожого впливу при еутиреозі (Fournier J. et al., 2014). Цей ризик був найвищим (130%) у період 90-180 днів після початку терапії метформіном, але пригнічення рівнів ТТГ (<0,1 мМО/л) не відзначалося (як і негативних кардіологічних ефектів).

Зниження рівня ТТГ на тлі лікування метформіном у пацієнтів із ЦД 2 типу пояснюють посиленням дії тиреоїдних гормонів на гіпофіз й активації аденозин-монофосфат-активованої протеїнкінази (АМФК) – ​ключового ферменту в багатопланових патологічних впливах ІР. Саме тому можна стверджувати, що метформін є терапевтичним засобом не тільки в пацієнтів із ЦД 2 типу, а й з ожирінням, МС та ІР (Meng X. et al., 2017). Усупереч уявленням про інсулінонезалежність головного мозку периферична ІР тісно пов’язана з ІР центральної нервової ­системи. Рецептори інсуліну експресуються з високою щільністю в гіпоталамусі (Cetinkalp S. et al., 2014), де запальні процеси, мітохондріальна дисфункція тісно пов’язані з дефектами передачі сигналів інсуліну в головному мозку, що спричиняє нейродегенеративні порушення. У вентромедіальному ядрі гіпоталамуса наявні високо коекспресовані рецептори до тиреоїдних гормонів й АМФК, яка відіграє ключову роль у регуляції енергетичного гомеостазу як центральної нервової ­системи, так і периферичних органів (Wang B. et al., 2018).

Як бачимо, до багатопланових ефектів метформіну долучається його новий антигіперглікемічний механізм дії, що містить активацію АМФК (продемонстровано в дослідженнях in vitro та in vivo) (Ruyatkina L., Ruyatkin D., 2017). Метформін проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр і бере участь в активації АМФК у гіпофізі (Cho K. et al., 2015); це спричиняє пригнічення білкового ядерного рецептора LXRα, транс­крипційного фактора для проопіомеланокортину. У результаті послідовно пригнічується утворення спочатку проопіомеланокортину, потім – ​адренокортикотропного гормону (АКТГ), що сприяє зниженню рівня кортизолу, а отже, зменшенню глікемії. Зазначимо також, що синтез пролактину перебуває під контролем β-ендорфіну, іншого похідного ­проопіомеланокортину, що ­секретується в еквімолярних концентраціях із кортикотропіном. Фактично метформін знижує через центральні механізми рівні трьох гормонів, які беруть участь у формуванні ІР, – ​АКТГ, пролактину, ТТГ. Окрім того, здатність препарату впливати на АМФК розглядають як одне з ключових пояснень його проти­пухлинного ефекту, в т. ч. на рак ЩЗ (Andrade B. et al., 2014), де високі рівні ТТГ мають стимулювальний вплив. Зниження ТТГ у цій ситуації лежить в основі супресивної терапії.

Крім того, відомо про ефективність метформіну в менеджменті захворювань, тісно асоційованих із віком, тому препарат навіть розглядають як потенційну формулу проти старіння (Piskovatska V. et al., 2019). Зазначений комплекс можливостей метформіну надзвичайно актуальний у ситуації зростання поширеності МС у сучасному суспільстві та необхідності профілактики як ЦД 2 типу, так і кардіометаболічного ризику загалом. Особливу значущість має активна медикаментозна профілактика ЦД 2 типу за наявності предіабету у зв’язку з обмеженою ефективністю заходів щодо зміни способу життя.

Нижче повідомляємо попередні результати власного досвіду лікування пацієнтів із субклінічним гіпотиреозом на тлі АІТ із використанням комплексної терапії селеном і міо-інозитолом. Під спостереженням перебувало 35 пацієнтів (ТТГ у межах від 6,0 до 10,0 мМО/л). На початковому етапі лікування впродовж 3 міс досягали адекватного рівня загального вітаміну D (30-40 нг/мл) у крові. Потім призначали селеновмісні препарати (75 мкг/добу) в поєднанні з міо-­інозитолом (2000 мг/добу) протягом 3 міс. Стан ЩЗ оцінювали до та після 6 міс спостереження. Після лікування рівень ТТГ достовірно знизився відносно початкових значень (3,92±0,83 проти 7,08±1,07 мМО/л відповідно). У 21 пацієнта (60%) ці показники перебували в рамках нормального діапазону. Крім того, після лікування спостерігалося достовірне зниження рівнів антитіл до ТПО (в середньому від 739 до 257 МО/мл). Результати проведеного нами дослідження свідчать про поліпшення стану ЩЗ у пацієнтів із субклінічним гіпотиреозом на тлі АІТ.

Висновки

Субклінічний гіпотиреоз призводить до виникнення різних метаболічних, а також серцево-­судинних структурних і функціональних змін, підвищуючи кардіометаболічний ризик. Взаємозв’язки між субклінічним гіпотиреозом і параметрами МС складні; вони можуть змінюватися залежно від віку, статі, індексу маси тіла, ІР, куріння, споживання йоду та маркерів запалення (Mehran L. et al., 2019). ІР з її універсальним характером належить до одного з ключових зв’язувальних факторів. На сьогодні відсутні достовірні дані про користь/ризики лікування субклінічного гіпо­тиреозу препаратами левотироксину (особливо в пацієнтів старших вікових груп); не визначені порогові значення TТГ для ініціації прийому препарату, відсутні дані про поліпшення якості життя та зниження серцево-­судинної смертності.

Нещодавно встановлено наявність взаємозв’язку між зменшенням обсягів доброякісних вузлів ЩЗ, зниженням ІР і рівня ТТГ на тлі терапії метформіном, що має особливе значення, враховуючи зростання захворюваності на предіабет, ЦД 2 типу та вузлову патологію ЩЗ. З одного боку, основним мітотичним фактором вузлоутворення / онкології ЩЗ є ТТГ, з іншого – ​саме МС і резистентність до інсуліну в комплексі з інсуліноподібним фактором росту-1, що визначають підвищення частоти порушень вуглеводного обміну, вузлового зоба та папілярного раку ЩЗ.

Можливість корекції за допомогою метформіну як периферичної, так і центральної ІР, зниження рівнів ТТГ при субклінічному гіпотиреозі підкреслює перспективність комплексного підходу до профілактики кардіометаболічного та, ймовірно, онкологічного ризику.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (486), 2020 р.