Підбір антикоагулянтної терапії для постійного застосування

У вересні 2020 року в онлайн-режимі відбувся XXI Національний конгрес кардіологів України. В межах заходу завідувач відділу клінічної фармакології та фармакогенетики неінфекційних захворювань ДУ «Нацiональний iнститут терапії iменi Л.Т. Малої НАМН України», д. мед. н., професор Юрій Степанович Рудик і провідний науковий співробітник відділення реанімації та інтенсивної терапії ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска НАМН України», д. мед. н. Олег Ігорович Іркін провели майстер-клас, під час якого розглянули питання підбору антикоагулянтної терапії для постійного застосування у пацієнтів із фібриляцією передсердь (ФП) з погляду фармаколога та кардіолога.

Погляд фармаколога

Ю.С. ­Рудик зазначив, що тема під­бору антикоагулянтної те­рапії для постійного застосування тісно пов’язана із проб­лемою побічної дії лікарських засобів. Насамперед йдеться про осіб похилого віку, тобто пацієнтів із коморбідними патологіями. За даними ВООЗ (2019), на сьогодні у світі налічується близько 1 млрд людей віком >60 років, на яких припадає біля третини усіх призначуваних препаратів. Відповідно до прогнозів ВООЗ, через 20 років кількість представників зазначеної вікової групи становитиме 2 млрд осіб, які прий­матимуть вже 50% усіх ліків. Вочевидь із віком зростає кількість призначень, що зумовлює підвищення частоти не­сприя­тливих явищ.

Коморбідність часто тягне за собою поліпрагмазію, а як відомо, наслідками нераціонального призначення препаратів є субоптимальні клінічні ефекти, побічна дія ліків, збільшення госпіталізацій та смертності, а також невиправдані витрати. Отже, пацієнти похилого віку є коморбідними та мають підвищений ризик небажаних реакцій ліків та госпіталізацій.

При цьому варто зважати на фізіологічні зміни, що відбуваються в організмі людини при старінні, а саме: зменшення вмісту води (на 10‑15%) та маси м’язів, відносне збільшення жирової тканини (на 15‑30%), сповільнення печінкового метаболізму, зниження ниркової екскреції, реакції та чутливості рецепторного апарату, частий розвиток когнітивної дисфункції тощо. Як наслідок, у похилому віці змінюються також процеси абсорбції, розподілу, метаболізму та елімінації препаратів (Mukhtar, Jackon, 2015). Тобто в умовах поліпрагмазії лікар часто не може передбачити ризики та побічні дії, на які слід очікувати.

Особливо часто тяжкі побічні ефекти, навіть інтоксикація, виникають при зас­тосуванні лікарських засобів із так званим вузьким терапевтичним діапазоном. Зокрема, ліки з вузьким терапевтичним вікном (варфарин, дигоксин) є причиною третини ургентних госпіталізацій через небажану дію серед осіб похилого віку (Saedder et al., 2014). До того ж на сьогодні відома взаємодія варфарину із понад сотнею ліків, а якщо пацієнт ще й самостійно приймає препарати на рослинній основі, ризики можуть бути непередбачуваними.

Таким чином, постає актуальне питання щодо вибору антикоагулянту, який за ефективності, що не поступається варфарину, повинен мати значно кращий профіль безпеки. Адже у даному випадку ціна побічних ефектів препаратів є занадто високою – ​це кровотеча. Дану проблему було вирішено за рахунок створення молекули ривароксабану (Ксарелто) – ​перорального антикоагулянту із групи прямих інгібіторів фактора Xa.

У дослід­жен­ні Rocket AF пацієнти в середньому приймали одночасно п’ять лікарських засобів (дві третини отримували ≥5 препаратів додатково до ривароксабану/варфарину), що зумовлювало високий ризик взаємодій ліків (Piccini et al., 2016). За отриманими даними, ривароксабан не поступався варфарину щодо ефективності профілактики інсульту та системних тромбоемболій на тлі достовірного зниження ризику смертельних кровотеч (Halperin et al., 2014).

Своєю чергою сприятливіший профіль безпеки антикоагулянту з режимом прий­мання один раз на добу можна пояснити нижчою залишковою концентрацією порівняно із дворазовим режимом. Зок­рема, існує гіпотеза, що вища безпека застосування ксабанів один раз на день порівняно з таким двічі на добу зумовлена тим, що для підтримання гемостазу потрібна певна мінімальна порогова активність фактора Ха. У разі коректності такого припущення імовірність розвитку кровотечі зростатиме, якщо активність препарату анти-Ха не буде зменшуватись нижче цього порогового рівня, що не дозволить судинам відновитися після фізіологічних мікро­пошкоджень. Дані дослідження ІІ фази щодо вив­чення анти­коагулянтів групи інгібіторів фактора Ха підтверджують доцільність однократного дозування при ФП: вища частота кровотеч при дворазовому прийманні корелює з більшою залишковою концентрацією препарату в плазмі крові (Steg et al., 2011; Salazar et al., 2012).

Інше питання, на думку лектора, стосується того, як саме пов’язана тривалість антикоагулянтного ефекту препарату з періодом його напіввиведення. Як відомо, цей показник є фармакологічною константою для кожного препарату – ​тим часом, за який його концентрація знижується на 50% у плазмі крові. Кратність приймання антитромботичних засобів не залежить прямо від їхнього періоду напіввиведення. Натомість період напіввиведення препаратів із групи вітамін К-незалежних прямих оральних антикоагулянтів (НОАК) майже однаковий: дабігатран – ​12‑14 год, ривароксабан – ​5‑13 год, варфарин – ​40 год, апіксабан – ​12 год. Проте вони мають різний режим дозування: дабігатран та апіксабан – ​двічі на добу, ривароксабан і варфарин – ​один раз на день. Отже, період напіввиведення не є тим параметром, який однозначно може допомогти дати відповідь на запитання: з якою частотою можна призначати лікарські засоби.

Ще одна точка зору полягає в тому, що одна пропущена доза препарату при одноразовому прийманні прирівнюється до трьох пропущених за дворазового режиму. Натомість у великих дослід­жен­нях показано, що незалежно від того, чи пацієнт приймає ліки один чи два рази на добу, якщо він не комплаєнтний та не дотримується приписів, останнє у будь-якому разі призводить до підвищення ризику ішемічних інсультів (Vrjens et al., 2015). Із погляду клінічної фармакології, підтримання мінімальних ефективних концентрацій є актуальним для антимікробних препаратів, але чи обов’язково це для антикоагулянтів?

У перехресному дослід­жен­ні, в якому порівнювали антикоагулянтну дію ривароксабану та апіксабану, режим зас­тосування Ксарелто у дозі 20 мг/добу забезпечував більш виразне та стабільне пригнічення тромбоутворення, ніж апіксабану по 5 мг двічі на день (Kreutz et al., 2017). Ці дані спростовують припущення про «стабільнішу» антикоагуляцію при використанні апіксабану два рази на добу порівняно із Ксарелто один раз на день. Антикоагулянтний ефект через 48 год після останнього приймання Ксарелто (20 мг) кращий, ніж через 36 год – ​апіксабану (5 мг).

На увагу також заслуговують результати обсерваційного проспективного дослі­д­жен­ня щодо ефективності та безпеки НОАК у пацієнтів із неклапанною ФП у клініках Іспанії. Загалом під спостереженням знаходилися 1443 пацієнти (вік – ​77,2 ± 9,7 року, середній бал за CHA₂DS₂-VASc – ​4,1±1,5), серед яких 46% приймали ривароксабан, 24,4% – ​дабігатран, 22,5% – ​апіксабан, 7,1% – ​едоксабан (Cerdа et al., 2019). Переважна більшість хворих мали коморбідну патологію та перебували у реальних умовах поліпрагмазії. Було встановлено, що при майже однаковому ризику інсультів в усіх досліджуваних групах кількість кровотеч виявилася нижчою при застосуванні ривароксабану.

Професор підсумував відомості щодо впливу режиму приймання/дозування препаратів на їхні властивості та озвучив такі висновки:

1. Фармакокінетичні та фармакодинамічні характеристики ривароксабану (Ксарелто) дозволяють призначати його як один, так і два рази на добу.
2. Різноманітні ліки мають відмінності щодо співвідношення користь/ризик при різних захворюваннях, тому універсальної дози не існує.
3. Необхідно враховувати особливості різних популяцій хворих.
4. Визначення оптимального режиму дозування має базуватися на його оцінюванні у клінічних дослід­жен­нях.
5. Пацієнти віддають перевагу одноразовому прийманню лікарських засобів при тривалій терапії.

Погляд кардіолога

О.І. Іркін констатував, що частота призначень антикоагулянтів пацієнтам із неклапанною ФП суттєво зросла, і це відбулося переважно за рахунок застосування НОАК. Із моменту їхньої появи на фармринку змен­шується кількість призначень антагоністів вітаміну К, а пероральним антикоагулянтом, що найчастіше прописують у Європі, є ривароксабан (Vinogradova et al., 2018).

Своєрідним ключем до терапевтичного успіху є комплаєнс пацієнтів. Мається на увазі, що ефективність терапії зростає завдяки прихильності до препарату та адекватному контролю за перебігом захворювання.

Як зауважив колишній головний хірург США Е. Куп: «Ліки не діють на пацієнтів, які їх не приймають». Так, хворі не завжди розпочинають лікування (38% тих, яким показана терапія антикоагулянтами, не виконують призначень), можуть відкладати та пропускати (36% тих, хто почав лікування, пропускають приймання препаратів), застосовувати додаткові дози (4% хворих), а також не завжди приймають препарат упродовж тривалого часу (30% не продовжують терапію протягом першого року) (Gadо et al., 2015; Savill, 2016). Контроль прихильності пацієнта до лікування можна здійснювати у різний спосіб, зокрема, на підставі щоденників та ретроспективних анкет (необ’єктивний метод) або терапев­тичного лікарського моніторингу й автоматичного збору інформації історії дозування тощо (надійні методи).

При ініціюванні терапії антикоагулянтом, навіть за умов дозування один раз на день протягом перших 30 діб від початку лікування, 47% пацієнтів пропускають приймання однієї дози щонайменше один раз. При застосуванні препарату двічі на добу одну дозу пропускають принаймні раз близько 75% хворих, при цьому 11% – ​трьох послідовних доз щонайменше один раз упродовж 30 діб. Багато в чому це зумовлено когнітивними порушеннями, оскільки значна частина осіб із ФП мають коморбідну патологію (як-то артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, хронічне обструктивне захворювання легень, хронічна хвороба нирок тощо). До того ж ФП пов’язана з підвищеним розвитком когнітивних змін та деменції, втратою незалежності у виконанні щоденної діяльності (Marzona et al., 2012).

За результатами опитування пацієнтів, що розпочинали антикоагулянтну терапію, 83% обирали режим дозування препарату один раз на добу. Третина хворих приймали лікарський засіб із режимом дозування двічі на добу тільки раз на день (Andrade et al., 2015). Отже, режим дозування один раз на добу асоційований із вищою прихильністю до лікування серцево-судинними препаратами.

За результатами Andrade et al. (2016), пацієнти із ФП при проведенні терапії ривароксабаном (Ксарелто) демонстрували найбільший комплаєнс серед НОАК (апіксабан, дабігатран, варфарин). Також прихильність до лікування препаратом Ксарелто була статистично значущо кращою порівняно з апіксабаном у реальній клінічній практиці. Згідно з даними Дрезденського реєстру (n=1204), протягом року Ксарелто продовжували приймати 85% хворих, а через два роки терапії – ​більш як 78% (Beyer-Westendorf, 2014).

Спікер зазначив, що висока прихильність до терапії препаратом Ксарелто є наслідком сприятливого профілю безпеки та ефективності в реальній практиці. Відповідно до результатів глобального проспективного дослід­жен­ня XANTUS за участю 11 тис. осіб із неклапанною ФП, 77% продовжували приймати ривароксабан протягом року, >75% були задоволені / дуже задоволені лікуванням. При цьому більш ніж у 96% не було зафіксовано жодного серйозного побічного явища, пов’язаного із прийманням ривароксабану (Kirchhof et al., 2018).

Таким чином, обґрунтовуючи вибір ривароксабану (Ксарелто) для довгострокової терапії хворих на ФП із точки зору прихильності, слід брати до уваги такі моменти:

1. Пацієнти із ФП через когнітивні порушення або деменцію загалом менш прихильні до лікування.
2. Високий комплаєнс пацієнтів при терапії ривароксабаном може бути наслідком сприятливого профілю безпеки й ефективності препарату в реальній клінічній практиці.
3. Режим застосування препаратів один раз на день може сприяти поліпшенню прихильності до лікування, зокрема тривалого, порівняно із дворазовим режимом, що позитивно впливає на безпеку та ефективність терапії в реальній клінічній практиці.

Підготувала Олександра Демецька

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 5 (72) 2020 р.