Системные кортикостероиды для лечения обострений хронического обструктивного заболевания легких

Обострения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) являются основной причиной госпитализации и смертности пациентов с данной патологией. Они способствуют долгосрочному снижению функции легких, физической активности и качества жизни больных. Наиболее частыми причинами обострений ХОЗЛ являются инфекции, а лечение обычно включает антибиотики, бронхолитики и кортикостероиды в качестве системных противовоспалительных средств.
Целью данного обзора Кокрановского сотрудничества была оценка роли системных кортикостероидов, вводимых перорально или парентерально, в лечении обострений ХОЗЛ, а также сравнение эффективности парентерального и перорального пути введения.

Обоснование терапевтического вмешательства
Выраженность воспаления в дыхательных путях значительно возрастает во время обострений ХОЗЛ, на что указывает увеличение количества нейтрофилов, лимфоцитов и эозинофилов в дыхательных путях и мокроте (Papi et al., 2006; Bathoorn et al., 2008; Falk et al., 2008). При ХОЗЛ также наблюдается системный воспалительный ответ с повышением в крови уровня многочисленных медиаторов воспаления как при стабильном течении заболевания, так и особенно при обострениях. Например, во время обострений ХОЗЛ установлено значительное повышение концентрации в крови такого известного маркера воспаления, как С-реактивный белок (Falk et al., 2008).
Предполагается, что механизмами клинического улучшения функции легких у людей, получавших кортикостероиды во время обострений ХОЗЛ, являются уменьшение выраженности воспаления в дыхательных путях и их отека (Wedzicha et al., 2000).

Материалы и методы
Авторы проводили поиск соответствующих исследований в базах данных Cochrane Airways Group Specialised Register of Trials, MEDLINE и CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled Trials), а также в списках литературы релевантных статей. Последний поиск выполнен в мае 2014 года.
Включению в обзор подлежали рандомизированные контролируемые испытания, в которых сравнивали применение кортикостероидов перорально или парентерально с соответствующим плацебо или пероральные и парентеральные кортикостероиды между собой в лечении пациентов с обострениями ХОЗЛ. Другие вмешательства (например, бронхолитики и антибиотики) были стандартизированы для обеих групп. Авторы исключали клинические исследования с участием пациентов с обострениями бронхиальной астмы.
Для анализа использовали стандартные методологические приемы, принятые Кокрановским сотрудничеством.

Основные результаты
Критериям включения соответствовали 16 исследований (n=1787) по сравнению системных кортикостероидов с плацебо, из которых в 13 исследованиях были представлены необходимые для анализа данные (n=1620). Что касается сравнения пероральных и парентеральных кортикостероидов, то критериям включения соответствовали 4 таких исследования (n=298), из которых три представили нужные данные (n=239). Средний возраст участников с ХОЗЛ составил 68 лет. Мужчин было 82%. Исходный средний показатель объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) составил 40% от должного (6 исследований, n=633).
Авторы оценили риск систематических ошибок, связанных с отбором пациентов, выявлением исхода, выбыванием участников и отчетностью, как низкий или неопределенный для всех исследований. Риск систематической ошибки, связанной с ходом исследования, был оценен как высокий в одном исследовании, посвященном сравнению системных кортикостероидов с контролем, и в двух исследованиях по сравнению внутривенных и парентеральных кортикостероидов.
Системные кортикостероиды снижали риск терапевтичес­кой неудачи более чем наполовину по сравнению с плацебо по данным 9 исследований (n=917) при средней продолжительности лечения 14 дней (ОР 0,48 с 95% ДИ от 0,35 до 0,67). Доказательства были классифицированы как имеющие высокое качество. Было рассчитано, что для предупреждения одного случая терапевтической неудачи необходимо пролечить системными кортикостероидами 9 человек (95% ДИ от 7 до 14).
Подгрупповой анализ, в котором оценивалось снижение риска терапевтической неудачи в период с 7 по 30 день по данным 6 госпитальных исследований (n=680) с длительностью лечения более чем три дня, показал сопоставимые с общим анализом результаты (OР 0,46; 95% ДИ от 0,3 до 0,69), без значимой гетерогенности. По данным двух амбулаторных исследований (n=167), вероятность терапевтической неудачи с 14 по 30 день была также ниже при назначении системных кортикостероидов по сравнению с плацебо (ОР 0,37; 95% ДИ от 0,19 до 0,72).
Кроме того, по результатам двух исследований (n=415) были получены доказательства среднего качества относительно снижения частоты рецидивов в течение первого месяца при лечении системными кортикостероидами (ОР 0,78; 95% ДИ от 0,63 до 0,97).
По данным 12 исследований (n=1319), 30-дневная смертность при использовании системных кортикостероидов не отличалась от группы контроля (ОР 1,00; 95% ДИ от 0,60 до 1,66).
Также были показаны достоверные преимущества системных кортикостероидов в отношении улучшения показателя ОФВ1 в течение первых 72 часов (7 исследований; n=649; средняя разница – ​140 мл; 95% ДИ от 90 до 200), хотя в более поздние сроки значимых различий отмечено не было.
Влияние на выраженность одышки (в целом и при выполнении определенной деятельности – ​разговоре, одевании, купании, прогулках) оценивали по шкале Борга и визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Лечение системными кортикостероидами существенно уменьшило выраженность одышки по данным объединенного анализа трех исследований (n=178; стандартизированная средняя разница – ​0,35; 95% ДИ от 0,05 до 0,64), при незначительной гетерогенности результатов.
Применение системных кортикостероидов по сравнению с плацебо существенно повышало оксигенацию артериальной крови по данным 3 исследований (n=233; средняя разница PaO2 – 3,71 мм рт. ст. при 95% ДИ от 0,55 до 6,88), без существенной гетерогенности результатов. В этих трех госпитальных исследованиях и еще одном, проведенном в отделении интенсивной терапии (Alia et al., 2011), было также отмечено снижение РаСО2 при лечении кортикостероидами по сравнению с плацебо (n=316, средняя разница: –2,21 мм рт. ст. с 95% ДИ от –3,84 до –0,58), при умеренной гетерогенности между исследованиями.
Вероятность нежелательных явлений повышалась при применении кортикостероидов (ОР 2,33; 95% ДИ от 1,59 до 3,43). В целом на каждые шесть человек, получавших системные кортикостероиды, отмечался один дополнительный случай побочных эффектов (95% ДИ от 4 до 10). В частности, был повышен риск гипергликемии (ОР 2,79; 95% ДИ от 1,86 до 4,19).
В то же время, по данным двух госпитальных исследований и одного клинического испытания в условиях отделения интенсивной терапии, риск артериальной гипертензии не отличался при применении кортикостероидов и плацебо (n=274; ОР 1,20; 95% ДИ от 0,44 до 3,25), при умеренной гетерогенности результатов. Также, по данным двух исследований, при использовании системных кортикостероидов по сравнению с плацебо существенно не отличался риск желудочно-кишечных кровотечений (n=300, ОР 0,93; 95% ДИ от 0,12 до 6,91) и вентилятор-ассоциированной пневмонии (n=300; ОР 1,23; 95% ДИ от 0,44 до 3,40).
Общая продолжительность стационарного лечения была достоверно меньше при применении кортикостероидов (средняя разница –1,22 дня; 95% ДИ от –2,26 до –0,18), в то время как различий по продолжительности пребывания в отделениях интенсивной терапии отмечено не было.
Сравнение парентерального и перорального применения системных кортикостероидов не обнаружило достоверной разницы по первичным конечным точкам (риск терапевтичес­кой неудачи, частота рецидивов и смертность), как и по всем вторичным конечным точкам. В одном исследовании было отмечено повышение частоты гипергликемии при парентеральном применении по сравнению с пероральным (ОР 4,89; 95% ДИ от 1,20 до 19,94).

Выводы авторов
Имеются высококачественные доказательства эффективности лечения обострений ХОЗЛ пероральными или парентеральными системными кортикостероидами в отношении снижения риска терапевтической неудачи, частоты рецидивов в течение первого месяца и сокращения длительности госпитализации, раннего улучшения функции легких и уменьшения выраженности симптомов. Не доказаны преимущества парентерального пути введения кортикостероидов перед пер­оральным в отношении риска терапевтической неудачи, рецидива или смерти. При использовании системных кортикостероидов возрастает частота нежелательных явлений, в большей степени при парентеральном применении по сравнению с пероральным.

Сокращенный перевод с англ. Натальи Мищенко
Список литературы находится в редакции.

Walters J.A.E., Tan D.J., White C.J., Gibson P.G., Wood-Baker R., Walters E.H. Systemic corticosteroids for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 9. Art. No.: CD001288.