Спадковий ангіоневротичний набряк: клініка, лікування, коротко- та довгострокова профілактика

Стаття у форматі PDF

Спадковий ангіоневротичний набряк (САН) є рідкісним захворюванням, яке проявляється вираженими та болісними періодичними нападами набряку. Хворі на САН часто можуть зазнавати непотрібних медичних процедур, включаючи оперативні втручання, до встановлення правильного діагнозу. Утім, це не дивно, оскільки обізнаність лікарів із цією патологією є досить низькою. Змінити ситуацію на краще був покликаний цикл лекцій, присвячених особливостям діагностики та лікування САН, які були прочитані 13 листопада в межах програми науково-практичної конференції «Інфекції та імунітет». Учасники симпозіуму мали змогу почути найновішу інформацію щодо діагностики й особливостей терапії САН від провідних вітчизняних фахівців, які займаються зазначеною проблемою.

Першу доповідь представила кандидат медичних наук ­Людмила ­Валеріївна ­Забродська (ДУ «Інститут отоларингології ім. О. С. Коломійченка НАМН України», м. Київ). Слід зазначити, що Людмила Валеріївна має чи не найбільший досвід лікування САН в Україні, адже займається веденням таких хворих уже понад 15 років.

САН являє собою рідкісне захворювання (1:100 000-1:50 000), що потенційно загрожує життю; хвороба проявляється набряком підшкірних або підслизових тканин, який переважно локалізується в ділянці обличчя, губ, статевих органів, кінцівок, а також у дихальній і травній системах. Причиною САН є  мутація гена SERPING1, унаслідок чого спостерігається відсутній або дефектний інгібітор С1-­естерази (С1-інгібітор).

У поле зору вузьких спеціалістів пацієнти із САН потрапляють досить пізно та зазвичай у тяжкому стані. Вважається, що на сьогодні діагностується лише 24% випадків САН, тобто, ймовірно, у світі є 81 тис. пацієнтів із недіагностованим САН.

Хворобі притаманний автосомно-­домінантний тип успадкування, але 25% пацієнтів не мають сімейного анамнезу за САН (мутації de novo). Основні обстеження хворих на САН передбачають якісне та кількісне визначення С1-­інгібітора, С4-компонента комплементу, генетичну діагностику.

До лікаря хворі на САН зазвичай звертаються зі скаргами на ангіонабряк на шкірі різної локалізації (переважно в ділянці кінцівок), напади болю в животі, набряк гортані або інших слизових оболонок. Частота та тривалість нападів значно варіюють як у різних пацієнтів, так і в одного хворого впродовж життя. Ці пара­метри залежать від рівня С1-­інгібітора та (частково) від часу появи симптомів. Пацієнти відзначають, що спричинений САН біль у животі є надзвичайно інтенсивним і не відповідає на рутинні методи лікування. Крім болю, набряк стінки шлунково-кишкового тракту проявляється нудотою, блюванням, діареєю. За власними даними, в більшості хворих напади АС спостерігаються приблизно 1 р/міс; біль є найвираженішим через 5-12 год після початку нападу; напади провокуються їжею, стресом, фізичним навантаженням. Типовим є постійний або спазмувальний характер болю, деякі пацієнти відзначають іррадіацію в ділянку серця. У 95% опитаних хворих набряки розпочалися ще в дитинстві; 70% пацієнтів потребували стаціонарного лікування. Хворим з інтенсивним болем у животі часто встановлюють помилкові діагнози (­апендицит, ­порушення роботи ­жовчовивідних шляхів, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, виразкова хвороба шлунка) та проводять оперативні втручання (лапаротомія, холецистектомія). Наявність тимчасового асциту, виявленого під час ультразвукового дослідження чи комп’ютерної томографії, збільшує ймовірність помилкового діагнозу.

Доповідачка під час свого виступу навела клінічні випадки. Так, у хлопчика, 8 років, набряки кінцівок і стінки травного тракту спостерігалися з 3 років. Набряки стінки травного тракту супроводжувалися нападами сильного болю та блюванням, які тривали впродовж доби. Пацієнт був двічі прооперований щодо непрохід­ності кишечнику. При обстеженні на САН концентрація С1-інгібітора становила 0,07 г/л (норма – 0,17-0,44 г/л), функція – 21% (норма – 70-130%).

Ще один клінічний випадок стосувався чоловіка, 30 років, який хворіє з 6-7 років. Протягом останніх 2 років набряки посилилися, у 2018 р. хворий двічі переніс набряк гортані. У результаті вживання каптоприлу при підвищеному артеріальному тиску через 5-6 год розвинулися тяжкий набряк шлунково-кишкового тракту, зомління та кома. Слід зауважити, що пацієнтів необхідно навчати особливостям життя із САН, зокрема звертати їхню увагу на уникнення вживання інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, адже вони підвищують уміст брадикініну, потенціюючи появу набряків при САН.

Наприкінці доповіді Л. В. ­Забродська підкреслила, що рання діагностика САН надзвичайно важлива, оскільки без правильного діагнозу відповідне лікування не є можливим.

Професор кафедри дитячих інфекційних хвороб і ди­тячої імунології Національної медичної академії післядипломної освіти (НМАПО) ім. П. Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук ­Анастасія ­Валеріївна ­Бондаренко продовжила тему, розпочавши свою доповідь із характеристики потенційних мішеней для терапевтичного впливу при САН. Можливостями впливу на патогенез цього захворювання є заміщення функції С1-­інгібітора, підвищення її або інгібування брадикініну та його ефектів.

У веденні пацієнтів із САН доцільно керуватися міжнародними рекомендаціями, насамперед Міжнародним протоколом Всесвітньої асоціації алергії та Європейської асоціації алергії та клінічної імунології (2017). Препарати для патогенетичного лікування САН можна розподілити на лікарські засоби для невідкладної терапії та для профілактики. Для невідкладної терапії використовуються препарати людського (­Сінрайз, біофармацевтична компанія «­Такеда») та рекомбінантного С1-інгібітора, інгібітор брадикініну – ікатибант, інгібітор калікреїну плазми – екалантид. Для профілактики застосовують людський С1-­інгібітор (­Сінрайз), інгібітор калікреїну – ланаделумаб, атенуйовані андрогени. Зазна­чений вище Міжнародний протокол ведення хворих із САН перед­бачає розподіл профілактики на короткострокову та довгострокову. ­С1-інгібітор (­Сінрайз) може застосовуватися і для профілактики, і для зняття гост­рого нападу; він також дозволений для використання в дітей і вагітних. Накази Міністерства охорони здоров’я України від 19.10.2020 № 2363 та № 2364 регламентують розподіл препарату ­Сінрайз для дорослих і дітей по медичних закладах України.

Показаннями до застосування лікарського засобу ­Сінрайз є лікування та профілактика нападів ангіоневротичного набряку перед проведенням медичних процедур у дорослих, підлітків і дітей (віком від 2 років) із САН, а також рутинна профілактика нападів ангіонев­ротичного набряку в дорослих, підлітків і дітей (віком від 6 років) із тяжкими та рецидивними нападами САН, які недостатньо захищені лікуванням «на вимогу». Переваги препарату ­Сінрайз – ефективність, можливість призначення практично всім категоріям хворих, економічна доцільність застосування.

В упаковці препарату Сінрайз – 2 флакони з порош­ком і 2 флакони з розчинником. Уміст 1 флакона – 500 МО діючої речовини є одноразовою дозою для лікування нападу САН у дітей вагою <25 кг. Дорослі, підлітки та діти вагою >25 кг для лікування нападу САН потребують уведення вмісту 2 флаконів (1000 МО). Упаковка також містить 2 пристрої для перенесення з фільтром, 2 одноразові шприци об’ємом 10 мл, 2 набори для венепункції та 2 захисні килимки. Препарат слід використати відразу після розведення.

Лікування САН необхідно розпочати якомога раніше. За відсутності адекватної терапії частота виникнення набряків варіює від 1 нападу протягом 1-2 тиж до декількох протягом року, епізод триває 2-5 днів. У разі розвитку нападу дітям віком 2-11 років із масою тіла >25 кг необхідно якомога швидше ввести 1000 МО засобу ­Сінрайз, а за відсутності належної відповіді (через 60 хв) – іще 1000 МО. Для дітей із масою тіла <25 кг тактика є аналогічною, але доза становить 500 МО. ­Дорослим і підліткам віком >12 років також слід уводити 1000 МО за появи перших симптомів, а за відсутності клінічної відповіді (через 60 хв) – іще 1000 МО. Другу дозу можна ввести раніше ніж через 60 хв, якщо пацієнт страждає від тяжкого ­нападу (насамперед із набряком гортані), а також тоді, коли початок лікування відтерміновується.

Короткотермінова профілактика нападу рекомендована всім хворим на САН перед очікуваним впливом стресового фактора (екзамен, співбесіда), проведенням медичних маніпуляцій, подорожами. Із цією метою дорослим, підліткам і дітям віком 2-11 років із масою тіла >25 кг уводять одну дозу 1000 МО за 24 год до впливу фактора, а дітям із масою тіла <25 кг – 500 МО.

У зв’язку з непередбачуваністю часу та місця появи набряку в пацієнта на руках завжди мають бути 2 дози препарату для самостійного введення чи (за можливості) введення медичним працівником.

Довгострокова профілактика показана тоді, коли частота загострень САН перевищує 1 р/міс, за наявності набряку гортані, інтубації трахеї чи в разі госпіталізації до відділення реанімації / інтенсивної терапії в анамнезі, при значному зниженні якості життя, малій ефективності терапії «на вимогу», низькій доступності медичної допомоги. Першою лінією препаратів для довгострокової профілактики є С1-­інгібітори, препаратами другої лінії – андро­гени. Довгострокова профілактика має бути індивідуально адаптованою до потреб кожного пацієнта.

Ефективність препарату ­Сінрайз в аспекті довгострокової профілактики підтверджена низкою рандомізованих контрольованих досліджень (LEVP ­2005-1, LEVP 2006-4, 0624-400, 0624-301). Багато­центрове рандомізоване просте сліпе перехресне дослідження з ранжуванням доз 0624-301, у якому брали участь діти віком 6-11 років, довело, що за умови профілактичного застосування лікарського засобу ­Сінрайз дозою 500 МО медіана скорочення частоти нападів (порівняно з вихідними даними) становила 76,2%, а за умови застосування дози 1000 МО – 87,4%. Режим рутинної профілактики в дітей віком 6-11 років передбачає застосування препарату С1-інгібітора 1 раз на 3-4 дні з подальшою корекцією інтервалу введення залежно від індивідуальних потреб пацієнта та регулярним переглядом потреби в довгостроковій профілактиці.

За даними дослідження CHANGE‑3, профілактичне лікування плазмовим С1-інгібітором дало змогу знизити середню частоту нападів САН удесятеро: з 4,7 до 0,47 на місяць. Серед 146 учасників у 34,9% протягом терміну спостереження не було зафіксовано жодного нападу, у 87,7% частота нападів становила ≤1 на місяць. Основними побічними ефектами препарату ­Сінрайз є біль і висипання в місці ін’єкції, свербіж, утомлюваність, дратівливість.

Під час виробництва засобу ­Сінрайз дотримуються всі заходи протиінфекційної безпеки, проводяться PEG-осадження, пастеризація та нанофільтрація через фільтр із розміром пор 15 нм.

Важливий момент у веденні хворих на САН – їх освіта та навчання. Пацієнти повинні бути обізнаними щодо своєї хвороби та її наслідків, мають уникати травмувальних ситуацій, контактних видів спорту, виїздів до місць, де малодоступна медична допомога, при собі їм слід мати браслет із даними щодо себе та свого захворювання, а також необхідні ліки для зняття нападу.

Підготувала Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (491), 2020 р.