Тецентрик® у першій лінії лікування PD‑L1‑позитивного недрібноклітинного раку легені: дані дослідження IMpower110

04.01.2021

Стаття у форматі PDF

Щороку в світі рак легені вперше діагностують у 1,59 млн осіб, а 1,81 млн людей помирають від нього (A. Jemal et al., 2011). Найпоширенішим типом цього злоякісного новоутворення є недрібноклітинний рак легені (НДРЛ), частка якого серед усіх випадків захворювання становить близько 80% (L. Crino et al., 2010; S. Novello et al., 2016; N. Zhao et al., 2014). На жаль, через відсутність ранніх симптомів НДРЛ все ще переважно виявляють на стадіях з метастазуванням, особливо при периферичній локалізації пухлини (L. Crino et al., 2010). Що ж стосується підходів до лікування метастатичного НДРЛ, то нещодавно вони зазнали дійсно революційних змін завдяки появі в арсеналі онкологів інноваційних імунотерапевтичних протипухлинних препаратів, зокрема – ​інгібіторів контрольних точок імунної відповіді, які продемонстрували свою ефективність та посіли гідне місце в алгоритмах ведення пацієнтів із цією патологією. Так, поява інгібіторів ліганду білка програмованої клітинної смерті‑1 (PD-L1), експресія якого пухлинними клітинами вважається несприятливим прогностичним біомаркером, докорінно змінила погляди на прогноз у пацієнтів із поширеним НДРЛ.

На сьогодні застосування інгібіторів PD‑L1 – ​як у монотерапії, так і в поєднанні з хіміотерапією (± бевацизумаб) – ​стало новим стандартом першої лінії лікування пацієнтів з прогресуючим НДРЛ без мутацій гена, що кодує рецептор епідермального фактора росту (EGFR), або транслокацій гена кінази анапластичної лімфоми (ALK). Одним із сучасних перспективних інгібіторів PD-L1 є атезолізумаб – ​препарат моноклональних антитіл, які зв’язуються з PD‑L1 і блокують його взаємодію з рецепторами PD‑1 і B7.1, внаслідок чого активується протипухлинна імунна відповідь.

Дослідження II фази (BIRCH та POPLAR), а також III фази (OAK) продемонстрували покращення загальної виживаності (ЗВ) на тлі застосування атезолізумабу у режимі монотерапії (у різних лініях лікування) у пацієнтів з НДРЛ з високим рівнем експресії PD-L1, визначеної за допомогою імуногістохімічного аналізу (S. Peters et al., 2017; L. Fehrenbacher et al., 2016; A. Rittmeyer et al., 2016). Наразі ж особливий інтерес викликають результати глобального рандомізованого відкритого дослідження III фази IMpower110. У ньому оцінюється ефективність і безпека застосування атезолізумабу порівняно з хіміотерапією (ХТ) на основі препаратів платини у попередньо відібраних за статусом експресії PD‑L1 пацієнтів з метастатичним неплоскоклітинним і плоскоклітинним НДРЛ, які не мали мутацій у генах EGFR/ALK («дикий» тип пухлин) і раніше не отримували ХТ. У жовтні цього року на сторінках авторитетного видання The New England Journal of Medicine були надруковані результати проміжного аналізу оцінки ЗВ у пацієнтів, які брали участь у цьому дослідженні (R.S. Herbst et al., 2020).

Загалом до дослідження IMpower110 у 144 клінічних центрах 19 країн світу було включено 572 пацієнти віком ≥18 років із неплоскоклітинним або плоскоклітинним НДРЛ IV стадії, які раніше не отримували ХТ, мали вимірювані прояви захворювання згідно з Критеріями оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST 1.1) та оцінку загального функціонального стану онкологічного хворого за шкалою ECOG 0-1 бал. Критерієм включення до дослідження також була наявність визначеної методом імуногістохімічного аналізу експресії PD-L1 на поверхні щонайменше 1% пухлинних клітин або імуноцитів, що інфільтрують пухлину. Імуногістохімічний аналіз виконувався центральною лабораторією з використанням збережених раніше архівних зразків пухлинної тканини або зразків, взятих при біопсії на момент скринінгу. Початково включені до дослідження пацієнти з сенсибілізуючими мутаціями гена EGFR або транслокацією гена ALK (n=18), які попередньо отримували таргетну терапію, згодом після коригування протоколу були виключені з аналізу ефективності, оскільки з’явилися дані про те, що вони можуть не мати переваг від монотерапії інгібіторами контрольних точок імунної відповіді. Отже, популяція пацієнтів з пухлинами «дикого» типу (відсутність мутацій генів EGFR та ALK) становила 554 пацієнти (по 277 пацієнтів у кожній групі). З них у 107 (38,6%) пацієнтів у групі атезолізумабу та 98 (35,4%) у групі ХТ була виявлена висока експресія PD-L1; 166 (59,9%) хворих у групі атезолізумабу та 162 (58,5%) пацієнти в групі ХТ мали високу або середню експресію PD-L1.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання атезолізумабу у дозі 1200 мг внутрішньовенно (n=285) або ХТ на основі препаратів платини (n=287; 4 або 6 циклів) 1 раз на 3 тижні. У групі ХТ пацієнтам з неплоскоклітинним НДРЛ вводили цисплатин (75 мг/м2 площі поверхні тіла) або карбоплатин (AUC6) + пеметрексед у дозі 500 мг/м2 внутрішньовенно. Хворі на плоскоклітинний НДРЛ отримували цисплатин у дозі 75 мг/м2 + гемцитабін у дозі 1250 мг/м2 або карбоплатин (AUC5) + гемцитабін 1000 мг/м2 внутрішньовенно. Пацієнтам, які отримували клінічну користь від терапії атезолізумабом, дозволялося продовжувати її після прогресування захворювання. Перехід у групу атезолізумабу пацієнтів з іншої групи не допускався.

Як первинна кінцева точка у відібраній за PD‑L1-статусом популяції (з якої були виключені пацієнти з мутаціями гена EGFR або транслокаціями ALK) виступала ЗВ. Вторинні кінцеві точки включали виживаність без прогресування (ВБП), оцінену дослідниками згідно з критеріями RECIST (версія 1.1); частота досягнення відповіді на лікування та її тривалість; а також ЗВ й оцінена дослідниками ВБП у заздалегідь визначених підгрупах залежно від рівня експресії PD‑L1 та мутаційного пухлинного навантаження.

! Як засвідчив аналіз отриманих результатів, у підгрупі пацієнтів з пухлинами «дикого» типу, які мали найвищу експресію PD‑L1, медіана ЗВ виявилася достовірно довшою – ​на 7,1 міс – ​на тлі лікування атезолізумабом порівняно з ХТ (20,2 проти 13,1 міс; стратифіковане відношення ризиків – ВР – ​для настання смерті 0,59; 95% довірчий інтервал – ​ДІ — 0,40‑0,89; P=0,01; рис. A).

Результати оцінки ЗВ у пацієнтів з пухлинами «дикого» типу (без мутацій EGFR та ALK), які мали високу або середню експресію PD‑L1, не перетнули заздалегідь визначену альфа-межу (медіана – ​18,2 міс у групі атезолізумабу та 14,9 міс у групі ХТ; стратифіковане ВР для настання смерті – ​0,72; 95% ДІ 0,52-0,99; P=0,04; рис. Б). Таким чином, згідно з планом статистичного аналізу, ЗВ у пацієнтів, які мали будь-який рівень експресії PD‑L1, формально не оцінювалася. Медіана ЗВ у цих пацієнтів складала 17,5 міс на тлі терапії атезолізумабом та 14,1 міс на тлі ХТ (стратифіковане ВР для настання смерті – ​0,83; 95% ДІ 0,65-1,07).

Рис. ЗВ у групах атезолізумабу та хіміотерапії

Оцінка ЗВ за методом Каплана – ​Меєра у пацієнтів із пухлинами «дикого» типу (без мутацій EGFR або транслокацій ALK). А – ​висока експресія PD‑L1 – ​експресія PD‑L1 на поверхні як мінімум 50% клітин пухлини або щонайменше 10% імуноцитів, що інфільтрують пухлину. Б – ​висока або середня експресія PD‑L1 – ​експресія PD‑L1 на поверхні як мінімум 5% клітин пухлини або імуноцитів, що інфільтрують пухлину. НО – ​не оцінено

На момент припинення збору даних у 146 із 205 (71,2%) пацієнтів з пухлинами «дикого» типу, які мали високу експресію PD‑L1, відзначалося прогресування захворювання або було зафіксовано настання смерті. ВБП складала 8,1 міс у групі атезолізумабу та 5,0 міс у групі ХТ (стратифіковане ВР для прогресування захворювання або смерті – ​0,63; 95% ДІ 0,45-0,88). У пацієнтів, які мали високу або середню експресію PD‑L1, ВБП склала 7,2 міс у групі атезолізумабу та 5,5 міс у групі ХТ (стратифіковане ВР для прогресування захворювання або смерті – ​0,67; 95% ДІ 0,52-0,88).

Також у дослідженні було проаналізовано частоту досягнення відповіді на лікування та її тривалість. Серед пацієнтів з пухлинами «дикого» типу та високим рівнем експресії PD‑L1 частка осіб, у яких дослідники підтвердили відповідь на лікування, у групі атезолізумабу становила 38,3%, а у групі ХТ – ​28,6%. На момент припинення збору даних підтверджена відповідь на лікування зберігалася у 68,3% пацієнтів у групі атезолізумабу та лише у 35,7% пацієнтів у групі ХТ. При високій або середній експресії PD‑L1 підтверджена відповідь на лікування була констатована у 30,7% пацієнтів у групі атезолізумабу та у 32,1% пацієнтів у групі ХТ; при цьому підтверджена відповідь зберігалася у 70,6% пацієнтів у групі атезолізумабу та лише у 34,6% пацієнтів у групі ХТ. При аналізі узагальнених даних пацієнтів з будь-яким рівнем експресії PD‑L1 підтверджену дослідниками відповідь на лікування мали 29,2% хворих у групі атезолізумабу та 31,8% осіб у групі ХТ; при цьому вона також зберігалася у 70,4% пацієнтів у групі атезолізумабу та тільки у 33% пацієнтів у групі ХТ.

Таким чином, порівняно із комбінованою ХТ на основі препаратів платини лікування атезолізумабом сприяло достовірному збільшенню ЗВ у пацієнтів з НДРЛ та високим рівнем експресії PD‑L1 незалежно від гістологічного типу пухлини. Дослідження IMpower110 триває, і через певний час будуть представлені дані фінального аналізу ЗВ. На сьогодні у пацієнтів з пухлинами «дикого» типу (без мутацій EGFR та ALK), що отримували атезолізумаб, результати оцінки ЗВ відповідно до рівня експресії PD‑L1 аналогічні таким у дослідженні III фази KEYNOTE‑042, у якому порівнювали застосування пембролізумабу та ХТ. В обох дослідженнях найбільшу користь від лікування імунотерапевтичними препаратами отримували саме пацієнти з високим рівнем експресії PD‑L1.

Підготувала Інга Боброва

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 5 (66) 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

19.03.2024 Акушерство/гінекологія Онкологія та гематологія Терапія та сімейна медицина Рак шийки матки. Сучасні рекомендації щодо скринінгу

Традиційно січень є місяцем обізнаності про рак шийки матки (РШМ) – однієї з найпоширеніших патологій у структурі онкогінекологічних захворювань. Протягом цього місяця світ забарвлюється в палітру бірюзового та білого з метою привернення уваги громадськості до проблеми РШМ. ...

15.03.2024 Онкологія та гематологія Рекомендації MASAC щодо скринінгу гепатоцелюлярного раку в осіб з гепатитами В та С

У пацієнтів з гепатитами, спричиненими інфікуванням вірусом гепатиту В (ВГВ) та вірусом гепатиту С (ВГС), значно підвищується ризик розвитку термінальної стадії захворювання печінки, гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) та смерті. Захворюваність на ГЦК зростає в багатьох країнах, включаючи США. Цироз, зумовлений інфікуванням ВГВ та ВГС, є основною причиною підвищення захворюваності у США. Також виявлено збільшення кількості випадків неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) та неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), причому останній стає найпоширенішою причиною цирозу печінки у США. ...

15.03.2024 Онкологія та гематологія Нутритивна підтримка при онкологічних захворюваннях у дорослих

Харчування має вирішальне значення у комбінованій протипухлинній терапії. Переконливі докази вказують на те, що проблеми харчування слід враховувати в межах алгоритму лікування та діагностики ще з моменту виявлення раку та контролювати паралельно з провадженням протипухлинної терапії. Цей стандарт медичної допомоги не стосується певної специфічної нозологічної форми, а охоплює сучасні рекомендації щодо лікувального харчування пацієнтів дорослого віку з онкологічними захворюваннями. ...

15.03.2024 Онкологія та гематологія Володимир Зеленський відвідав дитяче відділення Національного інституту раку

Напередодні Всесвітнього дня боротьби проти раку Президент України Володимир Зеленський відвідав дитяче відділення Національного інституту раку (НІР) у Києві. ...