EPOS 2020: нові погляди на лікування гострого та хронічного риносинуситу

Незважаючи на пандемію коронавірусу, триває активна робота міжнародних наукових медичних товариств із розроблення й оновлення положень чинних рекомендацій щодо діагностики та лікування різноманітних захворювань. Нещодавно Європейське ринологічне товариство представило оновлену версію погоджувального документа стосовно діагностики й лікування гострого та хронічного риносинуситу (РС) і назальних поліпів (НП) (European Position Paperon Rhinosinusitis and Nasal Polyps, EPOS), яка стала відомою в медичному колі під назвою EPOS 2020.

Провідні вітчизняні фахівці у сфері оториноларингології переклали, проаналізували положення цих рекомендацій і з метою поширення сучасних поглядів на ведення гост­рого (ГРС) і хронічного РС (ХРС), заснованих на даних доказової медицини, провели спеціалізований форум у форматі онлайн «Конгрес EPOS: що нового?». Протягом двох діб (16-17 жовтня) відомі спікери презентували слухачам основні положення EPOS 2020. Пропонуємо нашим читачам ознайомитися з ключовими доповідями цієї інтерактивної конференції.

Сучасне ставлення щодо ГРС представила доцент кафедри терапії і сімейної медицини Інституту після­дипломної освіти Івано-­Франківського національного медичного університету, доктор медичних наук ­Іванна ­Василівна ­Кошель у доповіді «ГРС із позицій EPOS 2020. Що нового?». Починаючи свою презентацію, Іванна Василівна підкреслила зростання поширеності та захворюваності на гострі риніти, РС і ринофарингіти в Україні: ці показники досягли значень 489,9 випадку на 10 000 населення та 5-15 випадків (залежно від пори року) на 1000 населення відповідно. Зазвичай дорослі переносять 2-5 епізодів ГРС на рік, діти – 7-10. За даними американських експертів, РС є одним із 10 найдорожчих захворювань: прямі й опосередковані витрати, пов’язані з ГРС і ХРС, складають 30 млрд дол. на рік. У 60-65% випадків хворі на ГРС лікуються амбулаторно й отримують ліки, звертаючись до провізорів; ГРС визнаний провідною причиною необґрунтованого призначення антибіотиків.

Згідно із сучасною дефініцією EPOS 2020, РС – запалення слизової оболонки носа та приносових пазух (при цьому ГРС триває до 12 тиж, тоді як ХРС спостерігається >12 тиж). Європейські експерти виокремлюють також рецидивний ГРС (рецГРС): у такому випадку протягом року фіксують ≥4 епізодів захворювання, тривалість яких становить не менш як 5-10 діб. У дорослих ГРС клінічно визначається раптовою появою ≥2 таких симптомів: закладеність носа / утруднене носове дихання чи виділення з носа (передня/задня ринорея) ± біль/тиск у ділянці обличчя, зниження/втрата нюху. У педіатричній популяції ГРС констатують за раптової появи ≥2 таких ознак: закладеність носа / утруднене носове дихання, виділення з носа чи кашель у денний/нічний час.

У рекомендаціях EPOS 2020 наведена класифікація ГРС, відповідно до котрої розрізняють гострий вірусний РС (ГВРС), гострий післявірусний РС (ГПВРС) і гострий бактеріальний РС (ГБРС). Згідно з критеріями EPOS 2020, симптоми ГРС зберігаються <12 тиж, тоді як при рецГРС можуть спостерігатися періоди без клінічних ознак захворювання. При рецГРС протягом року дорослі переносять 2-5 епізодів ГВРС, діти – 7-10. Експерти зауважують, що для підтвердження діагнозу рецГРС кожен епізод РС має відповідати критеріям ГПВРС/ГБРС. Керівна група радить принаймні одноразово перевірити діагноз ГПВРС ендоскопічно чи за допомогою комп’ютерної томографії (КТ) до того, як буде встановлено діагноз рецГРС. Окрім того, з метою підтвердження ГРС необхідно зібрати анамнез під час опитування (батьків) щодо наявності алергії (чхання, водянисті виділення, свербіж, сльозотеча).

Основними збудниками вірусного РС є риновіруси, коронавіруси, респіраторно-синцитіальний вірус, адено­віруси, віруси грипу та парагрипу. Розрізняють доведені фактори ризику виникнення ГРС (активне й пасивне куріння, анатомічні особливості порожнини носа та пазух) і ймовірні (алергічний риніт, ларингофарингеальний рефлюкс).

Згідно з діагностичними критеріями EPOS 2020, діагноз ГРС можна встановлювати на підставі виявлення великих (закладеність/обструкція носа та виділення з носа) й малих (біль та/або відчуття тиску в проєкції приносових пазух, зниження/втрата нюху, в дітей – кашель) ознак захворювання. ГПВР діагностують за умови посилення клінічних ознак після 5-ї доби захворювання чи стійкості симптомів після 10-ї доби від початку захворювання; цьому типу РС притаманні ті самі великі та малі симптоми. Діагноз ГБРС установлюється за наявності щонайменше 3 із таких симптомів: виділення з порожнини носа (переважно з одного боку) й одночасне виявлення слизових/гнійних виділень із носової порожнини під час риноскопії. На користь ГБРС свідчить двофазність патологічного процесу: погіршення самопочуття після першої (легшої) фази захворювання. Додатковими критеріями визнано значний локальний біль (переважно однобічний), гарячка (≥38 °C), підвищення рівня С-реактивного білка. Нині діагностичну цінність рутинного виконання загального аналізу крові (лейкоцитоз, зсув формули вліво), загального аналізу сечі, бактеріологічного дослідження поставлено під сумнів. У положенні EPOS 2020 передбачено лише визначення ШОЕ та С-реативного білка – СРБ (за використання методики кількісного визначення).

EPOS 2020, на відміну від інших версій документа, являє собою результат співпраці професійних організацій і спільнот, які представляють пацієнтів; саме тому в рекомендаціях уперше надано систему інтегрованого ведення хворих, орієнтовану на особистість, що передбачає наявність 3 обов’язкових компонентів: внесок фармацевта/провізора, участь пацієнта у форматі відповідального самолікування та консультації лікарів усіх рівнів медичної допомоги. У положеннях EPOS 2020 уперше набув практичного втілення сучасний підхід до лікування та профілактики захворювань верхніх дихальних шляхів: «надання правильного лікування людині, котра цього потребує, щоразу та в необхідний час». Автори EPOS 2020 запроваджують термін «відповідальне самолікування», коли відповідальність за результати самостійного прийому ліків пацієнт бере на себе. Відповідно до положень цього погоджувального документа припускається застосування безрецептурних лікарських засобів для усунення симптомів безпечних захворювань за умови їх використання при очевидних симптомах і станах, які не потребують спостереження фахівця та щодо котрих пацієнт уже отримав консультацію лікаря/провізора.

Ураховуючи відносно доброякісний перебіг ГРС, помірну вираженість клінічних ознак, здатність 98% пацієнтів дістатися до аптеки протягом 5-30 хв, інтегрований підхід до ведення хворих на ГВРС на етапі відповідального самолікування / консультації фармацевта передбачає використання деконгестантів (протягом 10 діб), нестероїдних протизапальних засобів / парацетамолу, препаратів цинку, вітаміну С, сольових назальних спреїв / крапель. На цьому етапі застосування антибіотиків протипоказане.

Наступний етап менеджменту ГВРС втілює лікар первинної ланки, котрий призначає лікування на засадах доказової медицини, рекомендуючи інтраназальні кортико­стероїди, деконгестанти (>10 діб у дорослих пацієнтів), фіто­терапію, сольовий назальний спрей / краплі. Положення EPOS 2020 не передбачають призначення анти­біотиків на цьому етапі, тому що профілактичний прийом антибактеріальних засобів не має жодної переваги в запобіганні появи ГБРС. Додатково лікар первинної ланки повинен провести необхідне опитування щодо виявлення ознак алергії (чхання, ринорея, свербіж у носі, кон’юнктивіт, анамнестичні дані).

Третій етап ведення ГВРС забезпечують лікарі-спеціалісти вторинної та третинної ланки шляхом проведення диференційної діагностики з одонтогенною інфекцією, ураженням антибіотикорезистентними штамами / грибами, імунодефіцитним станом і подальшим призначенням відповідного лікування. Негайна консультація ЛОР-лікаря потрібна за наявності періорбітального набряку, зміщення очного яблука, двоїння в очах, зниження гостроти зору, вираженого головного болю, набряку в проєкції лобних пазух, симптомів менінгіту, неврологічних ознак. Під час ендоскопічного огляду лікар оцінює наявність ознак носових поліпів, слизово-гнійних виділень (насамперед із середнього носового ходу), набряку/обструкції (переважно в середньому носовому ході), а також аналізує результати КТ щодо змін слизової оболонки в остіомеатальному комплексі та/або пазухах.

Отже, ГРС є одним із найпоширеніших захворювань, яке охоплює 6-15% здорового населення щороку. Прецизійне лікування цієї патології можливе тільки за умови чітко сформульованого діагнозу (ГВРС, ГПВРС, ГБРС). Наявність типових ознак ГПВРС – основна причина необґрунтованого призначення антибіотиків. Інтегроване ведення пацієнта забезпечує послідовність й адекватність лікування кожного пацієнта на всіх етапах захворювання, що є запорукою профілактики рецГРС.

Логічним продовженням конгресу стала доповідь «EPOS 2020. Сучасна парадигма ХРС», яку представив ­голова експертної групи Міністерства охорони здоров’я України, професор Івано-Франківського національного медичного університету, доктор медичних наук ­Василь ­Іванович Попович. Відомий спікер нагадав стару дефініцію хронічного синуситу та його класифікацію за МКХ‑10 (моно-, полі-, гемі- й пансинусит). Перші революційні зміни в поглядах на класифікацію ХРС з’явилися в рекомендаціях EPOS 2012. Тоді вперше був використаний термін ХРС; на той час його трактували як клінічний синд­ром, який характеризується стійким запаленням слизової оболонки носа та приносових пазух протягом ≥12 тиж. Згідно з положеннями EPOS 2012, виокремлювали ХРС без НП і ХРС із НП. До ХРС без НП віднесли гіпертрофічний та ексудативний РС, тоді як ХРС із НП мав дещо більше форм (синдромальний, грибковий синусит, IgE-залежний, аспіринова тріада).

Нині в рекомендації EPOS 2020 внесені концептуальні зміни в дефініцію ХРС: ця патологія визнана захворюванням, для котрого притаманне запалення слизової оболонки приносових пазух (вторинне як для інфекційних, так і алергічних механізмів). В основі цієї дефініції лежить багатофакторний етіопатогенез ХРС, у якому значна увага приділяється генетичним факторам. Визначено головні гени (мутації генів, які кодують білок конексин, функцію хлор-натрієвих насосів, циклооксигенази, інгібіторів протеаз) і полігени, що визначають генетичний фон, тобто схильність до ХРС. Згідно із сучасною теорією багатофакторного етіопатогенезу ХРС, розрізняють вплив факторів зовнішнього середовища (екологія, клімат, житлові та виробничі умови, інфекційне навантаження) та внутрішніх (місцеві зміни носа, якість і тип імунної запальної відповіді) чинників. Ураховують також вплив випадкових факторів: куріння, цукрового діабету, переохолодження, інтраназального введення ліків, які зумовлюють індивідуальний перебіг хвороби.

Уперше в EPOS 2020 представлена концепція ендо- та фено­типування ХРС. Під ендотипом розуміють підтип захворювання, що визначається конкретним патофізіологічним механізмом (підвищення рівня інтерферону, IgE, інтерлейкіну чи еозинофілів), тоді як фенотип являє собою клінічну маніфестацію ендотипу. Визначення фенотипу ХРС ґрунтується на характерних клінічних ознаках з урахуванням конкретного патофізіологічного механізму.

На підставі цих даних координаційна група EPOS 2020 класифікує ХРС на первинний (ідіопатичний) і вторинний. Первинний ХРС може бути локальним (однобічним) або дифузним (двобічним). З урахуванням анатомічного поширення первинний ХРС розподіляють на локальну та дифузну форми. Залежно від домінувального ендотипу проводять додатковий розподіл на тип 2 або «не тип 2»: первинний локальний ХРС типу 2 дістав назву алергічний грибковий РС, «не типу 2» – ізольований РС. Первинний дифузний ХРС типу 2 розподіляють на ХРС із назальним поліпозом / еозинофільний ХРС, алергічний грибковий РС, алергічне захворювання центральних компартментів, тоді як «не тип 2» має тільки один фенотип – нееозинофільний ХРС. Вторинний ХРС спочатку розподіляють на місцевий (локальний) і дифузний, а потім розглядають за чотирма категоріями (залежно від місцевої патології, механічних, запальних та імунологічних факторів). Вторинний локальний ХРС місцевого ендотипу має декілька фенотипів: одонтогенний РС, грибкові «кулі», пухлина. Вторинний дифузний ХРС механічного ендотипу фенотипово маніфестує у вигляді муковісцидозу, первинної мукоциліарної дискінезії. Фенотипово вторинний дифузний ХРС запального ендотипу проявляється гранульоматозом із поліангіїтом, еозинофільним гранульоматозом із поліангіїтом. Імунний ендотип вторинного дифузного ХРС клінічно маніфестує у вигляді селективного імунодефіциту.

Згідно з положеннями EPOS 2020, основною метою лікування ХРС є контроль симптомів. За ступенем контролю захворювання розрізняють контрольований (симптоми відсутні), частково контрольований (оцінка за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) <5 балів), неконтрольований (оцінка за ВАШ – 5-10 балів) перебіг захворювання. Експерти виокремлюють також ХРС, стійкий до лікування: зазначений різновид захворювання констатують у пацієнтів, які мають постійні ознаки РС, незважаючи на належне максимальне медикаментозне (інгаляційні кортикостероїди, проведення до двох коротких курсів антибіотиків / системних кортикостероїдів за останній рік) і хірургічне лікування.

Отже, розуміння сучасної парадигми ХРС дає змогу реалізувати на практиці систему персоналізованої медицини. Належна медична терапія, що реалізує принцип прецизійного (точного) лікування через систему персоналізованої медицини, забезпечує адекватність менеджменту кожного пацієнта, що є основною запорукою його ефективності.

Доповідь «Алгоритм діагностики фенотипів та ендотипів ХРС із позицій EPOS 2020», яку представив доктор медичних наук, професор ­Сергій Михайлович Пухлік, розкрила сучасні нюанси типування цієї патології. Сергій Михайлович підкреслив, що завданням лікаря первинної ланки при консультації хворого на ХРС є проведення диференційної діагностики між хронічним ринітом і ХРС за даними анамнезу, характерними скаргами (назальна обструкція, гіпо- й аносмія, виділення з носа, лицьовий біль).

На рівні вторинної/третинної ланки надання медичної допомоги ЛОР-хірурги можуть розрізняти фено- й ендотипи ХРС. Діагностика ХРС лікарем-спеціалістом потребує проведення ендоскопічного дослідження з метою об’єктивного підтвердження ознак запального процесу, виявлення поліпів, набряку, виділень у середньому носовому ході.

Експерти EPOS 2020 оцінили діагностичну значущість різних способів візуалізації в діагностиці ХРС: традиційної рентгенографії, КТ, конусно-променевої КТ і МРТ. Згодом спеціалісти дійшли висновку, що загальна КТ залишається золотим стандартом для радіологічної оцінки ринологічних захворювань, особливо ХРС.

Історично ХРС класифікували на 2 групи залежно від наявності/відсутності поліпів. Призначали відповідне лікування: кортикостероїди використовували для поліпшення стану хворих на ХРС із НП, а антибіотики призначали пацієнтам із ХРС без НП. Обґрунтування цих схем засновувалося на давніх припущеннях: виникнення ХРС без НП є результатом не повністю вилікуваної гост­рої бактеріальної інфекції, що потім стала «хронічною», тоді як ХРС із НП зумовлений локальною/системною «­алергією». Нині ­зрозуміло, що зазначене трактування було дуже спрощеним.

Спікер підкреслив, що (згідно з положеннями EPOS 2020) типування ХРС проводять за декількома показниками: на підставі визначення концентрації тканинних еозинофілів і вмісту імуноглобулінів класу Е. У великої кількості пацієнтів рівень тканинних еозинофілів варіює в широких межах. Згідно з даними літератури, еозинофільний фенотип трапляється в 76% випадків, 36% з яких становить змішане еозинофільно-нейтрофільне запалення. Клінічні фенотипи первинного дифузного ХРС представлені еозинофільною та нееозинофільною формами. Переваги зазначеної методики зумовлюються кількісним гістологічним визначенням чисельності еозинофілів під великим збільшенням (×400), яке, згідно з положеннями EPOS 2020, становить ≥10 клітин.

Визначення IgЕ проводять із метою диференціальної діагностики аспірин-індукованих респіраторних захворювань від інших форм ХРС. Для аспірин-індукованих респіраторних захворювань характерні відсутність алергічного компонента, IgE-сенситизації до аероалергенів і нормальні значення загального IgE. Іншою потенційною можливістю IgE-ендотипування є персоналізація терапії через призначення моноклональних антитіл до IgE (омалізумаб), але їхня ефективність у терапії поліпозного РС може варіювати залежно від умісту IgE в конкретного пацієнта.

Як діагностичні критерії ендо- та фенотипування ХРС сьогодні використовують клінічні ознаки, біомаркери, гіс­тологічні характеристики. Прикладне значення ендотипування полягає в можливій персоналізації терапії. Саме тому індивідуальний підхід до лікування, заснований на знанні патогенезу ХРС, у перспективі значно підвищить ефективність терапії, розширить знання про особливості перебігу захворювання, ризик розвитку коморбідних патологій.

Презентація завідувача кафедри оториноларингології з офтальмологією Української медичної стоматологічної академії (м. Полтава), професора ­Сергія ­Борисовича ­Безшапочного «ГРС: коли потрібна консультація отоларинголога?» була присвячена ускладненням РС. Доповідач підкреслив, що неправильно обрана тактика лікування ГРС є однією з найчастіших причин призначення антибіотиків, тому адекватне ведення пацієнтів із ГРС є надзвичайно актуальним у контексті глобальної кризи внаслідок антибіотикорезистентності. На думку Сергія Борисовича, погляди EPOS 2020 щодо клінічних критеріїв ГБРС залишилися незмінними, проте ставлення до антибіотикотерапії зазнало кардинального перегляду. Також у цьому погоджувальному документі вперше визначено рекомендації щодо шляху пацієнта між лікувальними ланками та доцільності скерування хворого до ЛОР-лікаря. EPOS 2020 чітко визначає вимоги щодо розподілу пацієнтів між лікувальними ланками для оптимізації ведення лікувального процесу. По-перше, лікар первинної ланки повинен розглянути доцільність скерування пацієнта на консультацію до ЛОР-лікаря за наявності тривожних симптомів: періорбітальний набряк / еритема, зміщення очного яблука, диплопія, офтальмоплегія, зниження гостроти зору, сильний головний біль, набряк у ділянці лоба, ознаки сепсису/менінгіту, неврологічні симптоми. Наявність будь-якого з них є показанням для негайної консультації спеціалістом вторинної/третинної ланки. Другим показанням для звернення до ЛОР-лікаря є підозра щодо розвитку ГБРС. Нині показання до проведення антибіотикотерапії значно обмежені; препарати цієї групи слід призначати лише в ситуаціях, які вказують на тяжкий перебіг захворювання: висока лихоманка (температура тіла >38 °C), сильний місцевий біль, підвищення/посилення нездужання, однобічна локалізація скарг, підвищення ШОЕ/СРБ. Третім приводом для звернення до ЛОР-лікаря є неефективність антибіотиків (відсутність покращення стану хворого через 10 днів прийому). Згідно з даними EPOS 2020, ГБРС є досить рідкісним захворюванням із поширеністю 0,5-2% від ГВРС. Неефективність антибіотиків може бути зумовлена різними причинами: резистентністю мікро­флори, неправильно встановленим діагнозом, морфологічними порушеннями в порожнині носа, наявністю супутньої патології (алергія, онкопатологія тощо). Також необхідно звернути увагу на правильність призначення антибіотиків, відповідність терапії рекомендованим стандартам. Необхідно дуже обережно застосовувати антибіотикотерапію та використовувати антибіотики лише за прямими показаннями, уникаючи необґрунтованих рекомендацій при ГВРС.

У доповіді «Грізні симптоми ГРС: дії фахівців різного рівня» завідувач кафедри оториноларингології ДЗ «Дніпропетровська медична академія Міністерства охорони здоров’я України», доктор медичних наук, професор ­Володимир ­Васильович ­Березнюк навів сучасні дані щодо можливих ускладнень ГРС. Незважаючи на відносно невелику частоту виникнення ускладнень (3 випадки на 1 млн хворих протягом року), вони перебігають дуже тяжко, вражаючи очі (60-80%), кістки (15-20%) та внут­рішньочерепні структури (5%).

Згідно з інтегрованим веденням пацієнтів із ГРС, лікар первинної ланки повинен виявити загрозливі симптоми: періорбітальний набряк і гіперемія, значний набряк м’яких тканин обличчя, екзофтальм, двоїння в очах, зниження гостроти зору, сильний одно- чи двобічний головний біль, втрата свідомості (в разі їх виявлення необхідно підтвердити зв’язок симптомів із захворюванням на ГРС).

Відносно легко діагностувати орбітальні ускладнення ГРС, проявами котрих є періорбітальний набряк / гіпе­ремія, зміщення очного яблука, екзофтальм, двоїння в очах, офтальмоплегія, зниження гостроти зору; вони можуть бути ознаками пресептальної флегмони, за якої розвивається запалення повік, кон’юнктиви й уражаються тканини, що розташовані перед очноямковою перегородкою. Це ускладнення не потребує проведення КТ, добре реагує на призначення антибіотиків.

Симптомами орбітальної флегмони є проптоз (про­трузія ока), диплопія, набряк нижньої/верхньої повіки, хемоз (набряк кон’юнктиви), біль в очах, офтальмо­плегія (обмежений рух очей). Орбітальна флегмона легко прогресує до інтраорбітального абсцесу. Субперіостальний абсцес формується між окістям очної ямки та пазухами з розташуванням за межами м’язів очної ямки. Клінічними ознаками є набряк, почервоніння шкіри, хемоз, птоз, обмеження рухливості ока, зниження гостроти зору.

Орбітальний абсцес локалізується в просторі, що визначається очними м’язами й очним яблуком; зазвичай є результатом затримки діагностики, неадекватного лікування антибіотиками/імуносупресантами. Іноді розвивається тромбоз кавернозного синуса, його ознаками є проптоз, птоз, диплопія, хемоз, залучення рухових нервів ока та порушення функції очних і верхньо­щелепних гілок очного нерва, папілоедема й ознаки менінгеального подразнення. Типовою характеристикою є відсутність венозного потоку в ураженому кавернозному синусі за даними МР-венограми, а при КТ високої роздільної здат­ності з контрастуванням констатують дефекти заповнення синуса. У деяких випадках може проводитися консервативне лікування, оперативна допомога необхідна за неефективності медикаментозних засобів. Показаннями для хірургічного втручання при очних ускладненнях ГРС є ознаки субперіостального/інтраорбітального абсцесу за даними КТ/МРТ, зниження гостроти зору / кольорового зору, порушення аферентного зіничного рефлексу / нездатність обстежити зір, прогресування / відсутність поліпшення очних ознак (диплопія, офтальмо­плегія, проптоз, набряк, хемоз) протягом 48 год після внутрішньовенного введення антибіотиків. EPOS 2020 віддає перевагу ендоскопічному розтину паперової пластинки, дренажу абсцесу після повної етмоїдектомії; за потреби передбачається проведення латеральної та медіальної орбітотомії.

Типовими кістковими ускладненнями є остеомієліт / субперіостальний абсцес лобової кістки та верхньої щелепи. Лікування кісткових уражень ґрунтується на комбінації внутрішньовенного введення антибіотиків широкого спектра дії та хірургічного видалення секвестрованої кістки, встановлення дренажу.

Менінгіт, епідуральна/субдуральна емпієма, абсцес головного мозку належать до групи риногенних внутрішньо­черепних ускладнень. Типовими клінічними ознаками є набряк м’яких тканин (особливо верхньої повіки), висока температура, сильний головний біль, менінгеальне подразнення, нудота та блювання, диплопія, світлобоязнь, папілярний набряк, кома та вогнищеві нев­рологічні ознаки. Для підтвердження діагнозу необхідне проведення КТ із контрастуванням, МРТ; протипоказанням до виконання люмбальної пункції вважають підвищений внутрішньочерепний тиск. Лікування риногенних внутрішньочерепних ускладнень включає тривалу внут­рішньовенну високодозову антибіотикотерапію з проведенням нейрохірургічних дренажних процедур, ендоскопічного дренування приносових пазух.

Підготувала Тетяна Можина

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (491), 2020 р.