Церебролізин^® – роль у постінсультній нейрореабілітації

Постінсультна реабілітація – це комплекс заходів, спрямованих на продовження інтенсивної невідкладної терапії, щоб зробити все можливе, аби зменшити шкоду, нанесену головному мозку хворого. Основна мета таких інтервенцій полягає в тому, щоб почати діяти одразу ж після екстреного лікування, щоб пацієнти могли максимально швидко адаптуватися та відновити соціальне функціонування.

Суттєва роль у постінсультній нейрореабілітації належить фармакологічним засобам, серед яких Церебролізин^® (ЕВЕР Нейро Фарма ГмбХ, Австрія) посідає одну із провідних позицій. Відтак, лише протягом останніх двох років цей препарат було включено до трьох клінічних рекомендацій із реабілітації пацієнтів після інсульту авторитетних медичних організацій, а саме Австрійської асоціації з боротьби з інсультом (ASS, 2018), Німецького товариства нейрореабілітації (DGNR, 2020) та огляду доказових даних щодо методів реабілітації пацієнтів після інсульту (EBRSR, 2020), створеного за підтримки Канадського партнерства з відновлення після інсульту (CPSR), спільної ініціативи Канадського фонду серця й інсульту (HSF) і канадських дослідних центрів.

Які доказові можливості та ніші застосування препарату Церебролізин^® представлені у цих настановах?

Церебролізин^® – нейротрофічний препарат (що чинить ефект, подібний до природних нейротрофічних факторів) із мультимодальною дією (нейропротекція + нейрорегенерація).

Церебролізин^® містить низькомолекулярні нейропептиди та вільні амінокислоти, які мають нейропротекторні властивості та зменшують ексайтотоксичність, інгібують утворення вільних радикалів, зменшують нейрозапалення та можуть впливати на апоптоз через його ефектор – протеазу кальпаїн (Muresanu et al., 2016).

Вказані фармакологічні властивості препарату стали предметом багатьох досліджень впливу цього лікарського засобу, зокрема, при реабілітації пацієнтів після інсульту. А позитивні результати випробувань є підставою для включення його до рекомендацій західних медичних товариств із високим рівнем доказовості.

Так, у настановах ASS щодо постінсультної нейрореабілітації пацієнтів (Greisenegger S., Knoflach M. et al., 2018) вказано, що наявні підтвердження позитивного ефекту препарату Церебролізин^® (30 мл протягом трьох тижнів або довше) під час реабілітації (клас ІІ, рівень B). Цей лікарський засіб може пришвидшити відновлення рухових розладів верхніх кінцівок після інсульту (Bornstein et al., 2018; Muresanu et al., 2016; Guekht et al., 2017).

Слід зазначити, що в цьому документі вказані клас та рівень доказовості досліджень задекларовані наступним чином:

Клас доказовості ІІ – проспективне когортне дослідження з парними групами порівняння зі сліпою вихідною оцінкою у досліджуваній популяції, що передбачає такі критерії:

a) застосування методу рандомізації;

b) чітке визначення первинних результатів;

c) чітке встановлення критеріїв включення/виключення;

d) адекватне визначення кінцевих точок та перехресних випадків із достатньо невеликою кількістю для мінімальної ймовірності систематичних похибок;

e) відповідні базові характеристики загалом еквівалентні у групах лікування

або рандомізоване контрольоване дослідження у досліджуваній популяції без одного з критеріїв а–e.

Рівень доказовості В – визначено як імовірно ефективне, неефективне або шкідливе терапевтичне втручання, що потребує, як мінімум, одного дослідження класу доказовості ІІ або переконливого – класу доказовості ІІІ.

Повний текст рекомендацій мовою оригіналу тут

Стислий огляд рекомендацій ASS українською мовою тут

Настанови Німецького товариства нейрореабілітації (DGNR) щодо відновлювального лікування парезу верхньої кінцівки у пацієнтів після інсульту, а також швидкої їх адаптації та повернення до соціального функціонування (Prof. Dr. med. Thomas Platz et al., 2020) рекомендують розглядати застосування лікарського засобу Церебролізин^® в разі гострих (підгострих) інсультів із парезом верхньої кінцівки, коли метою лікування є відновлення рухових функцій руки/кисті й загальне функціональне відновлення стану пацієнта (рівень доказовості 1b, оцінка ефектів: помірна якість; ступінь рекомендацій 0; сильний консенсус). Застосування препарату слід починати якнайшвидше (від 24 до 72 годин після інсульту) і, якщо він добре переноситься, призначати протягом 21 доби, раз на добу, внутрішньовенно на додаток до стандартних реабілітаційних заходів (рівень доказовості 1b, оцінка ефектів: помірна якість; ступінь рекомендацій В; сильний консенсус). Також слід брати до уваги конкретну інформацію, зазначену виробником препарату.

У цьому випадку рівні доказів, рекомендацій і сили консенсусу слід розцінювати наступним чином: 

• рівень доказовості 1b – індивідуальні рандомізовані клінічні дослідження (РКД) із дуже низьким ризиком спотворення і високоточним ефектом оцінювання (вузький довірчий інтервал). Якість доказів висока;

• ступінь рекомендацій 0 – відкрита рекомендація: можливо розглянути;

• ступінь рекомендацій В – рекомендація: слід застосовувати

(згідно з Muche-Borowski et al., 2015; Platz, 2017).

Такі рекомендації ґрунтуються на результатах рандомізованого контрольованого дослідження Muresanu et al. (2016), метою якого було встановити, чи сприяє Церебролізин^® відновленню рухових функцій, зокрема верхньої кінцівки у хворих на гострий інсульт. Зокрема, 208 пацієнтів лікували згаданим препаратом (внутрішньовенно 30 мл/добу) або плацебо (фізіологічний розчин), а також проводили реабілітаційні заходи від 24 до 72 годин після інсульту впродовж 21 доби. Не тільки одразу після лікування, але й під час подальшого періоду спостереження протягом 90 діб із моменту розвитку інсульту у пацієнтів групи лікування препаратом Церебролізин^® спостерігали більш виражене поліпшення їхнього стану. Середні зміни від базового рівня до 90-ї доби з моменту розвитку інсульту за шкалою ARAT (первинна змінна) становили 30,7 ± 19,9 (MW ± SD) [медіана 32,0; IQR36,5] після введення засобу Церебролізин^® та 15,9 ± 16,8 [медіана 11,0; IQR22,0] після введення плацебо. «Глобальний статус», який оцінювали за 12 різними шкалами, також засвідчив релевантну перевагу щодо відновлення стану пацієнтів у групі лікування препаратом Церебролізин^® (критерій Манна–Уїтні 0,62; 95 % ДІ 0,58–0,65; р < 0,0001). Профіль безпеки був порівнянний із лікуванням плацебо.

Повний текст рекомендацій мовою оригіналу тут

Стислий огляд рекомендацій DGNR українською мовою тут

Одними з найпереконливіших та найавторитетніших клінічних настанов є Огляд доказових даних щодо методів реабілітації пацієнтів після інсульту (Prof. Teasel et al., 2020).

Чому саме канадське клінічне керівництво? Канада є однією з основних референтних країн у світі за оцінкою стандартів системи охорони здоров'я.

Церебролізин^® рекомендовано до використання із дуже високим рівнем доказовості у трьох документах, що входять до складу згаданих настанов, а саме: 

• Огляд доказової бази – 10. Upper Extremity interventions

• Довідник клініциста – 4. Hemiplegic Upper Extremity Rehabilitation 

• Резюме рекомендацій – 3. Hemiplegic Upper Extremity Motor Rehabilitation

У всіх зазначених розділах огляду доказових даних акцентовано, що Церебролізин^® може покращити моторну функцію верхньої кінцівки (рівень доказовості 1А), активність у повсякденному житті та знизити тяжкість інсульту (рівень доказовості 1В).

Рівні доказовості у цих рекомендаціях трактують наступним чином:

1А – більше одного РКД із високим рівнем якості;

1В – одне РКД із високим рівнем якості.

На яких саме дослідженнях базується такий високий рівень доказовості позитивного впливу лікарського засобу Церебролізин^®?

Одним із РКД, що були включені до огляду доказової бази, є вказане вище дослідження D. F. Muresanu et al. (2016), в якому застосування препарату Церебролізин^® мало сприятливий вплив на функцію та загальний результат у пацієнтів із ранньою реабілітацією після інсульту.

У наступному представленому РКД W. H. Chang et al. (2016) оцінювали, чи забезпечує Церебролізин^® додаткове відновлення рухової функції (в поєднанні з реабілітаційною терапією) у пацієнтів із руховою недостатністю середньої тяжкості та тяжкою внаслідок інсульту. Це дослідження IV фази мало дизайн проспективного багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого контрольованого плацебо випробування в паралельних групах пацієнтів (6 балів за шкалою PEDro). Загалом 70 осіб (група застосування препарату Церебролізин^® n = 35 і група використання плацебо n = 35) із помірним і тяжким порушенням моторної функції були залучені до дослідження протягом семи днів після початку інсульту та рандомізовані для 21-денного курсу лікування препаратом Церебролізин^® (30 мл, розведений у 70 мл фізіологічного розчину) або плацебо (фізіологічний розчин) на додаток до стандартної реабілітаційної терапії. Оцінювання результатів втручання проводили на початковому етапі, одразу після лікування, а також через 2 і 3 місяці після початку інсульту із застосуванням таких інструментів, як тест ARAT, шкала тяжкості інсульту NIHSS, індексу Бартела та модифікованої шкали Ренкіна. Пластичність рухової системи оцінювали за допомогою дифузійно-тензорної томографії та функціональної магнітно-резонансної томографії пацієнтів у стані спокою. Обидві групи продемонстрували значне поліпшення рухової функції (р < 0,05), однак значущої різниці між ними не виявлено. У пацієнтів з інсультом і тяжкими порушеннями функції рухового апарату в групі застосування препарату Церебролізин^® виявлено значно більший ефект щодо поліпшення моторної функції порівняно з групою плацебо (р < 0,05). Така терапія сприяла відновленню сенсомоторних зв’язків. Поєднання стандартної реабілітаційної терапії з лікуванням препаратом Церебролізин^® зумовило додатковий ефект для відновлення рухової функції та зміни пластичності кортикоспінального тракту у пацієнтів із тяжкими порушеннями моторики внаслідок інсульту.

Отже, Церебролізин^® – єдиний препарат серед згаданих у Канадських настановах, рекомендований для відновлення рухової функції з рівнем доказовості 1А. Крім того, препарат рекомендований на рівні 1В щодо відновлення повсякденної активності та зниження тяжкості інсульту.

У таблиці наведено рівні доказовості ефективності застосування лікарського засобу Церебролізин^® щодо різних аспектів реабілітації верхньої кінцівки у пацієнтів після перенесеного інсульту.

Таблиця. Рівні доказовості ефективності препарату Церебролізин^® щодо різних аспектів реабілітації верхньої кінцівки

Адаптовано згідно з Teasell R. et al. Evidence based review of stroke rehabilitation (EBRSR) 19TH Edition. Executive Summary. 

Положення, позначені зеленим кольором, означають, що більшість об’єднаних результатів досліджень демонструють достовірну різницю між групами на користь групи втручання між показниками до та після втручання.

Стислий огляд  доказових даних щодо методів реабілітації пацієнтів після інсульту українською мовою тут

Висновки

Парез верхньої кінцівки — одне з найпоширеніших ускладнень після гострого інсульту. Геміпарез належить до надважливих предикторів інвалідності після інсульту, що визначає довгострокову непрацездатність таких пацієнтів та їхню подальшу незалежність у повсякденному житті.

За даними найновіших рекомендацій із постінсультної нейрореабілітації західних авторитетних медичних товариств, Церебролізин^® сприяє відновленню функції верхньої кінцівки після інсульту.

Підготувала Наталія Нечипорук