Особливості постінсультної епілепсії та потенційні методи терапії

Інсульт як серйозна клінічна проблема для охорони здоров’я в усьому світі є третьою провідною причиною смерті та першою – ​інвалідності у розвинених країнах. Дані щодо поширеності постінсультної епілепсії (ПІЕ) є суперечливими, але за останніми епідеміологічними дослід­жен­нями вона становить приблизно 10% усіх епілепсій та 55% вперше діагностованих нападів серед осіб похилого віку. Зростання частоти ПІЕ порівняно з попередніми роками пояснюється глобальним процесом постаріння населення, збільшенням тривалості життя та поліпшенням діагностики епілептичних нападів у віці від 65 років.

Чинники ризику ПІЕ

За даними метааналізу 2020 р. на основі вив­чення результатів 30 досліджень із включенням 26 045 інсультних хворих, значущими факторами ризику ПІЕ є молодший вік пацієнтів, геморагічний компонент інсульту, ураження кори і ранні постінсультні епілептичні напади [2].

Відомо, що інсульт та епілепсія мають двосторонній зв’язок: не тільки інсульт є етіологічним чинником епілепсії, але й перші епілептичні напади у похилому віці (та навіть раніше – ​після 40 років) втричі підвищує ризик розвитку інсульту [3]. Часто ці перші приступи вже є проявом хронічних цереброваскулярних захворювань.

Таку саму двобічну кореляцію інсульт та ПІЕ мають із когнітивними розладами. Існують докази, що когнітивні функції, рівень функціонального дефіциту та інвалідності в осіб із ПІЕ є гіршими, ніж у хворих після інсульту без епілептичних нападів [4]. Розвиток деменції у пацієнтів із пізньою епілепсією зумовлений більшою мірою не епілептичним процесом, а наявністю хвороби дрібних судин як етіології епілепсії, а також судинними факторами ризику (куріння, цукровий діабет, артеріальна гіпертензія та дисліпідемія) [5]. ПІЕ частіше виникає після тяжких інсультів, що суттєво погіршує якість життя пацієнтів, ускладнює реабілітацію, а нерідко може стати причиною смерті [6]. Таким чином, інсульт є етіологічним фактором епілепсії, яка, своєю чергою, – ​коморбідним інсульту захворюванням, і вони обтяжують перебіг один одного.

Біомаркери можливого розвитку ПІЕ

Як при багатьох інших неврологічних захворюваннях, активно проводяться дослід­жен­ня з пошуку біомаркерів можливого розвитку епілеп­сії після інсульту. Так, L. Abraira et al. (2020) виявили, що у пацієнтів із нижчим рівнем рецепторів TNFR-1 (фактора некрозу пухлини 1-го ти­пу) та вищим рівнем молекул адгезії нервових клітин (NCAM) спостерігається більша ймовірність раннього нападу [7]. Але біохімічні маркери поки що мають низьку надійність. C. Bentes et al. (2018) з’ясували, що існують ранні електроенцефалографічні біомаркери епілепто- та іктогенезу, що передбачають виникнення епілепсії впродовж року після інсульту незалежно від клінічних даних, як-то асиметрія фонової активності та поява епілептиформної активності [8].

Часові межі постінсультних нападів

За даними багатьох клінічних досліджень, розрізняють ранні (протягом семи днів від початку інсульту) та пізні (понад сім днів після епізоду) напади ПІЕ на основі передбачуваних патофізіологічних відмінностей [1].

Епілептичні напади можуть виникати у тісному часовому зв’язку з інсультом та/або через значно більший інтервал (місяці й навіть роки). Ранні напади вважаються наслідком локальних метаболічних порушень, які не завжди приз­водять до змін у нейрональних мережах, але роблять їх епілептогенними за рахунок позаклітинного накопичення глутамату та метаболічних змін у нейронах [9]. 

Від часу запровад­жен­ня Міжнародною протиепілептичною лігою (ILAE) 2010 р. терміну «гострий симптоматичний епілептичний напад» (ГСЕН) ранні напади вважаються власне такими і не потребують встановлення діагнозу епілеп­сії. Водночас пізні виникають тоді, коли мозок набуває схильності до епілептичних приступів, які стають неспровокованими і підпадають під критерії діагнозу епілепсії 2014 р. із необхідніс­тю призначення антиконвульсантів [13]. Слід зазначити, що в деяких публікаціях пізніми нападами вважаються ті, що виникають через два тижні після інсульту [10]. Можливо, це є правильнішим з огляду на загальноприйняту тривалість гос­трого періоду інсульту від двох до трьох тижнів.

Довгий час вважалося, що існує різний ступінь ризику рецидиву для ранніх і пізніх нападів. Наразі одностайності в оцінці їхнього прогностичного значення стало значно менше. Низка авторів вважає, що ризик ПІЕ зростає за наявності ранніх нападів, у межах 48 год [11]. На думку інших дос­лідників, яких більшість, імовірність розвитку ПІЕ вища при пізніх нападах – ​адже вони, особ­ливо у разі повторюваності, можуть свідчити про початок епілепсії як такої [12]. Подібне свідчення викладене у рекомендаціях Європейської організації інсульту (ESO, 2017): пізні напади (>7 днів) вже вважають ПІЕ [13]. Як бачимо, розбіжності в дефініціях ще доведеться долати.

Можливий вплив лікування інсульту на ранні епілептичні напади

Іноді лікування інсульту само по собі може призвести до виникнення ранніх епілептичних нападів. Це стосується насамперед реканалізаційних методів, але дані щодо ймовірності поя­ви епілептичних приступів після процедури суперечливі. Так, за даними F. Brigo et al. (2020), ураження кори та внутрішньовенний тромболізис є незалежними факторами ризику розвитку ранніх постінсультних нападів [14]. J. Naylor et al. (2018) зазначили, що у пацієнтів, яким було проведено внутрішньовенний або внутрішньоартеріальний тромоболізис, значно частіше виникали ранні епілептичні напади (4,5‑12,9%), ніж у тих, хто лікувався традиційними засобами (2%) [15].

Проте існують протилежні висновки. Так, J.P. Zöllner et al. (2020), провівши ретроспективний аналіз 135 117 випадків інсульту, дійшли висновку, що ані внутрішньовенна реканалізація самостійно, ані її поєднання з механічною тромбектомією не призвели до зростання частоти ранніх епілептичних нападів порівняно із групою контролю [16]. Таким чином, наразі ефект реперфузійної терапії на частоту нападів після інсульту є незрозумілим. Адже на тваринних моделях виявлено, що тромболізис впливає на ризик епілептичних приступів після інсульту, але клінічні дані такого зв’язку остаточно не підтверджують [17].

Погляди на профілактику й терапію ПІЕ

Тож які існують погляди на профілактику ПІЕ, лікування ранніх і пізніх нападів після інсульту та власне ПІЕ?

На сьогодні не існує лікарських засобів для первинної профілактики ПІЕ, як і препаратів, що модифікують захворювання. Для їхньої розробки необхідне глибше розуміння механізмів, що лежать в основі перетворення нервової тканини в зоні інфаркту в осередок іктогенезу або, точніше, трансформації неепілептичного мозку в епілептичний. Однак вивчення епілептогенезу в пацієнтів із ПІЕ має безліч обмежень і труднощів, у зв’язку з чим вважається, що моделювання ПІЕ на тваринах має вирішальне значення [18]. Тому в сучасних протоколах з лікування інсульту не рекомендовано використовувати протиепілептичні препарати (ПЕП) для профілактики епілепсії після інсульту [13]. В цьому плані перспективнішими є дослід­жен­ня з ефективності використання статинів, які знижують ризик ранніх нападів та розвитку ПІЕ надалі [19].

На даний час немає одностайної думки щодо лікування ранніх епілептичних нападів (тобто ГСЕН). Але на практиці, якщо в пацієнта в тяжкому стані виник перший судомний напад у найгостріший період інсульту, найімовірніше, буде призначений антиконвульсант. Адже розвиток епілептичного статусу можливий у 1% хворих після інсульту, при цьому смертність досягає 50% [20]. Щоб запобігти такому клінічному сценарію, необхідне застосування ПЕП. Тому за результатами деяких досліджень, рекомендовано починати короткотривале лікування ПЕП після кількох ранніх нападів або одного приступу в разі крововиливу, або при геморагічній трансформації ішемічного інсульту [21, 22].

У разі пізнього нападу пацієнт повинен бути поінформований про високий ризик рецидиву. Рекомендовано розпочати тривале лікування як при структурній (попередня назва – ​симптоматичній) епілепсії будь-якої іншої етіології [6].

Хоча ПІЕ вважається добре лікованою формою епілепсії (вичерпного пояснення цьому факту ще не знайдено), приблизно 25% пацієн­тів лишаються фармакорезистентними [1]. Тому вибір ефективного і безпечного препарату для початкової терапії є вкрай важливим.

Як відомо, метою лікування будь-якої форми епілепсії є повний контроль нападів із відсутністю або мінімальними побічними явищами та доброю переносимістю ПЕП. Лікування пацієнтів із ПІЕ є складним завданням, оскільки необхідно враховувати основну етіологію, всі супутні захворювання, застосування ліків різних груп, можливу поліпрагмазію, вікові фармакокінетичні та фармакодинамічні зміни. Контроль нападів забезпечує самостійність хворого за відсутності серйозного неврологічного дефіциту, запобігає падінням, які у похилому віці можуть призвести до загрозливих травм та переломів. Тому завжди потрібно знайти ту саму «золоту середину» між користю і ризиком у підборі препарату та його дози для осіб із ПІЕ.

Дозування ПЕП зазвичай є меншим, ніж у молодих дорослих осіб на 1/3‑1/4, оскільки ефективні дози у цій віковій категорії можуть бути токсичними для літніх пацієнтів. Тому навіть низька плазмоконцентрація препарату у хворого похилого віку не завжди корелює з його ефективністю. Ліки, які використовують у дитячій популяції, розглядають як найбільш прийнятні для старшого віку зі стратегією повільного підвищення дози, починаючи з найнижчої (start low, go slow).

Нині не існує доказів застосування будь-якого конкретного ПЕП при фармакологічному лікуванні ПІЕ. Для цього теоретично підходить будь-який препарат 1-ї та 2-ї лінії для фокальних і вторинно генералізованих нападів згідно з уніфікованим клінічним протоколом медичної допомоги «Епілепсії у дорослих» (2014).

У таблиці представлений уніфікований клінічний протокол первинної, екстреної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Епілепсії у дорослих».

Проте є деякі застереження щодо викорис­тання препаратів для осіб літнього віку, зокрема із ПІЕ. ПЕП, які індукують ферменти печінки, підвищують рівень ліпідів у сироватці крові та інші атерогенні маркери через індукцію цитохрому Р450 і можуть збільшувати ймовірність ураження судин, для використання небажані. Це карбамазепін, барбітурати, фенітоїн (дифенін). Окрім того, карбамазепін та фенітоїн не слід призначати пацієнтам, які отримують лікування новими антикоагулянтами (дабігатран, апіксабан), а також хворим із порушеннями серцевої провідності, аритміями, коливанням артеріального тиску. До того ж карбамазепін знижує концентрацію статинів.

Для осіб похилого віку найбільш прийнятними є такі ПЕП:

• вальпроати (широкий спектр дії, швидке титрування, ефективність при вогнищевих і генералізованих нападах, позитивний ефект на настрій, не впливають негативно на когнітивні функції);
• ламотриджин (не впливає негативно на когнітивні функції, але має повільне титрування);
• леветирацетам (не впливає негативно на когнітивні функції, відсутні інтеракції з іншими ліками, нирковий метаболізм).

Щодо габапентину, окскарбазепіну, зонізаміду та лакозаміду, достатньої доказової бази для їхнього використання ще немає [23].

Згідно з результатами дослід­жен­ня D. Larsson et al. (2020), у пацієнтів із ПІЕ показники утримання найвищі для леветирацетаму та ламотриджину, а найнижчі – ​для карбамазепіну та фенітоїну [24]. Цей висновок підтверджує дані попереднього огляду рандомізованих контрольованих випробувань ПЕП для лікування ПІЕ 2018 р. стосовно того, що леветирацетам та ламотриджин переносилися краще, ніж карбамазепін [25].

Таким чином, лікування епілептичних нападів після інсульту можна короткочасно застосовувати при появі ранніх нападів (із наступною переоцінкою ризиків скасування терапії). Обов’язковим є призначення ПЕП при пізніх нападах, які на даний час можна вважати дебютом ПІЕ. Перевагу доцільно надати препаратам нового покоління – ​ламотриджину та леветирацетаму.

Список літератури знаходиться в редакції

UA-LAMO-PIM-012021-033

Спецвипуск «Інсульт», Додаток до № 1 (56), 2021 р.