Сучасні грані статинотерапії в практиці сімейного лікаря: запитання та відповіді

Стаття у форматі PDF

Протягом багатьох десятиліть серцево-судинні захворювання (ССЗ), зумовлені атеросклерозом, посідають провідне місце в структурі причин смертності населення більшості країн. Щорічно в Європі кардіоваскулярна патологія забирає життя понад 4 млн осіб. За даними Державної служби статистики України, 2019 року питома вага серцево-судинної патології в структурі загальної смертності становила 67%, що багато в чому визначає несприятливу демографічну ситуацію в нашій країні: загалом смертність перевищує народжуваність майже вдвічі.

Найважливішим напрямом у боротьбі з ССЗ є профілактика та лікування дисліпопротеїнемій (ДЛП), які мають ключове патогенетичне значення в розвитку атеросклерозу та його ускладнень.

Результати численних клінічних досліджень свідчать про те, що застосування статинів як засобів первинної та вторинної профілактики має виражений сприятливий вплив на прогноз, забезпечує ­значне зниження захворюваності та смертності від ССЗ.

Незважаючи на поінформованість лікарів загальної практики про основні положення клінічних настанов щодо застосування статинів, багато приватних питань їх практичного використання в різних клінічних ситуаціях викликають труднощі: починаючи від вибору препарату, дози, мети терапії залежно від ступеня серцево-судинного ризику (ССР) до контролю ефективності та безпеки статинотерапії.

? Коли, кому та в яких дозах призначати терапію статинами?

Статини в клінічній практиці використовуються понад 30 років. За цей час їхні позиції в різних клінічних рекомендаціях істотно зміцнилися. Якщо спочатку цю групу препаратів використовували виключно з метою лікування пацієнтів зі значним підвищенням рівнів атерогенних ліпо­протеїнів, то з плином часу показання до їх призначення суттєво розширилися, а тактика використання змінилася.

У 2019 році була опублікована оновлена версія рекомендацій робочої групи Європейського товариства кардіологів (ESC) і Європейського товариства з вивчення атеросклерозу (EAS) щодо лікування дисліпідемій [1]. Відповідно до цих рекомендацій, для вирішення питання про призначення статинів та їх дозування необхідно передусім зважати на два показники: ССР, незалежно від причин його підвищення (первинна чи вторинна профілактика, цукровий діабет – ЦД, хронічна хвороба нирок – ХХН) і вихідний рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ).

Для оцінки ССР у країнах Європи традиційно використовується шкала SCORE, що враховує низку показників: стать, вік, рівень систолічного артеріального тиску й загального ХС плазми крові, а також статус куріння. Система SСОRЕ дає змогу оцінити ймовірність розвитку фатального серцево-­судинного ускладнення в найближчі 10 років. Виокремлюють чотири категорії 10-річного ризику фатальних ССЗ (табл. 1).

Оцінка ризику за шкалою SСОRЕ здійснюється в осіб віком понад 40 років, які не мають ССЗ, зумовлених атеросклерозом. Наявність таких захворювань автоматично переводить пацієнта в групу дуже високого ССР. Окрім того, наявність ЦД 2 типу з ураженням органів-мішеней, тяжкої ХХН зі зниженням швидкості клубочкової фільтра­ції (ШКФ) <30 мл/хв/1,73 м2, сімейної гіперхолестеринемії в поєднанні з іншими факторами ризику також відносить пацієнта до групи дуже високого ризику.

Докладні характеристики клінічного статусу пацієнтів залежно від приналежності до різних груп ССР наведено в таблиці 2.

Визначення ступеня ССР має принципове значення для вибору стратегії й тактики ліпідознижувальної терапії, адже дає змогу реалізувати стратегію лікування до мети (treat-to-target), що передбачає досягнення певного рівня ХС ЛПНЩ. Цільовий рівень ХС ЛПНЩ відповідно до рекомендацій ESC/EAS 2019 року став нижчим порівняно з рекомендаціями 2016 року [1]. Порівняльна характеристика цільових рівнів ХС ЛПНЩ представлена в таблиці 3.

Ключовою групою препаратів для гіполіпідемічної терапії в реальній клінічній практиці є статини [2]. Відомо, що статини знижують синтез ХС у печінці шляхом пригнічення активності ГМГ-­КоА-редуктази – ключового ферменту в ланцюзі синтезу ХС. Це сприяє зменшенню внутрішньоклітинної концентрації ХС і збільшенню кіль­кості рецепторів до ЛПНЩ на поверхні гепатоцитів. Наслід­ком цього є підвищення рецептор-опосередкованого захоплення ЛПНЩ і зниження їх рівня в крові. Вплив статинів на концентрацію ЛПНЩ є дозозалежним і широко варіює серед різних представників цієї групи препаратів.

? Як класифікуються статини та чим вони відрізняються один від одного? Які з них найефективніше впливають на концент­рацію ХС?

Незважаючи на загальний механізм дії, різні представники групи статинів відрізняються між собою за гідрофільністю, участю в їхньому метаболізмі системи Р450, силою гіполіпідемічного впливу (табл. 4).

З огляду на низькі цільові рівні ХС ЛПНЩ у пацієнтів із дуже високим і високим ССР, найважливішою властивістю статинів, яку необхідно враховувати при виборі препарату, слід вважати силу його дії. За вираженістю гіполіпідемічного ефекту статини можна розташувати в порядку посилення ефекту в такий спосіб (рис. 1).

Порівняльна ефективність гіполіпідемічної дії статинів вивчалася в дослідженні MERCURY I [3], де оцінювався їх вплив на рівні ХС ЛПНЩ та ХС ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), а також у дослідженні STELLAR, результати котрого показали, що розувастатин 10 мг на 4% більше знижує рівень ХС ЛПНЩ, аніж аторвастатин 20 мг (рис. 2) [4]. Порівняння аторвастатину та розувастатину щодо досягнення цільових рівнів ліпідів продемонструвало неабияку ефективність розувастатину: при його використанні в дозі 10-40 мг цільових цифр ХС ЛПНЩ досягали 82-89% пацієнтів проти 69-85% на аторвастатині в дозі 10-80 мг.

Пацієнтам із дуже високим ССР, для котрих цільо­вий рівень ХС ЛПНЩ становить 1,4 ммоль/л, однозначно рекомендовано високоінтенсивну терапію статинами. З огляду на це кращим видається використання розувастатину як найефективнішого гіполіпідемічного агента.

Використання симвастатину, котрий часто призначають лікарі в Україні, переважно зумовлено його наявністю в списку препаратів, які підлягають реімбурсації (Наказ МОЗ України від 13.02.2020 № 316 «Про затвердження Реєстру лікарських препаратів, які підлягають реімбурсації, станом на 7 лютого 2020 року»). Разом із тим досягнення цільових рівнів ХС ЛПНЩ у пацієнтів із дуже високим ССР у разі призначення симвастатину неможливо, а з високим ССР – украй проблематично.

Світова практика використання статинів свідчить про те, що найчастіше призначуваними препаратами наразі є розувастатин і аторвастатин. Це зумовлено великою доказовою базою ефективності цих препаратів, широтою показань і досвідом їх використання в різних клінічних ситуаціях (гост­рий коронарний синдром, хронічний коронарний синдром, період після інсульту чи транзиторної ішемічної атаки, ЦД, артеріальна гіпертензія, облітерувальне ураженням периферичних артерій тощо) [5, 6].

Важливою перевагою розувастатину є те, що гіпо­ліпідемічний ефект розвивається вже після 1 тиж від початку терапії, а через 2 тиж досягається 90% від максимально можливого ефекту. Максимальний терапевтичний ефект зазвичай розвивається до 4-го тижня лікування й підтримується при постійному прийомі препарату.

Гідрофільний розувастатин на відміну від ліпо­фільного аторвастатину не зазнає метаболізму за участю системи цитохрому Р450, що знижує ризик міжлікарських взаємодій, зменшує проникнення в позапечінкові тканини та мінімізує ризик розвитку міалгії. Зазначені переваги розувастатину сприяють підвищенню ефективності терапії та прихильності пацієнтів до лікування.

У низці досліджень (REGRESS, PLAC I, MARS, MAAS, CCAIT та ін.) доведено зв’язок між рівнем ХС ЛПНЩ та даними коронароангіографії [7-12]. Встановлено також, що статини сповільнюють прогресування атеросклеротичних бляшок і навіть сприяють регресу атеросклерозу коронарних артерій. Вплив інтенсивної терапії ­розувастатином на ­розміри атеросклеротичної бляшки переконливо показано в дослідженні ASTEROID [13]. У нього включили понад 500 пацієнтів із коронарним атеро­склерозом, яким призначали високодозову терапію розувастатином (40 мг/добу). Тривалість дослідження становила 2 роки. Контроль за обсягом атеросклеротичних бляшок здійснювався за допомогою внутрішньосудинного ультразвукового дослідження. У результаті було показано зменшення нормалізованого обсягу бляшки в найураженішому сегменті коронарної артерії на 6,8% і зменшення абсолютного обсягу бляшки на 9,1%. Отже, інтенсивна високодозова терапія розувастатином забезпечує регрес атеросклеротичного процесу за даними коронарної візуалізації.

Аналізуючи ефективність розувастатину в первинній профілактиці ССЗ, необхідно згадати дослідження METEOR, у якому оцінювали вплив прийому розувастатину в дозі 40 мг/добу на субклінічний перебіг атеросклерозу в сонних артеріях шляхом вимірювання максимальної товщини комплексу інтима-медіа (ТКІМ) [14]. У дослідженні взяли участь пацієнти з низьким ризиком ішемічної хвороби серця (<10% за Фремінгемською шкалою), помірно підвищеним рівнем ХС ЛПНЩ та ТКІМ сонних артерій за даними ультразвукового дослідження в межах 1,2-3,5 мм. Дворічне спостереження показало зменшення максимальної ТКІМ на 0,0014 мм/рік у групі прийому розувастатину проти 0,0131 мм/рік у групі плацебо, в сегменті загальної сонної артерії – 0,0038 мм/рік проти 0,0084 мм/рік відповідно (р<0,001), що вказувало на регрес атероми. Такі зміни відбувалися на тлі зниження ХС ЛПНЩ на 48,8% і підвищення ХС ЛПВЩ на 8%. Отже, результати дослідження METEOR показали, що високодозова терапія розувастатином на стадії формування атеросклеротичної бляшки може сприяти зменшенню кількості пацієнтів із дуже високим ССР у майбутньому.

Важливим моментом, який необхідно пам’ятати лікарю загальної практики, є те, що при вторинній профілактиці в пацієнтів із ССЗ та/або ЦД медикаментозне лікування ДЛП слід починати негайно, незалежно від концентрації ХС ЛПНЩ [1].

? Що таке неліпідні (плейотропні) ефекти статинів і чому вони важливі?

Позитивний вплив статинів на клінічний статус і прогноз пацієнтів із серцево-судинною патологією та високим ССР не обмежується впливом на ліпідний спектр крові. Величезне значення мають неліпідні (плейотропні) ефекти цієї групи препаратів [15]. Основні плейотропні ефекти статинів представлено на рисунку 3.

Статини мають виражений протизапальний ефект, знижують рівень С-реактивного білка (СРБ), чинять позитивну дію на функціональний стан ендотелію. Крім того, препарати цієї групи знижують адгезивні властивості моноцитів, зменшують кількість макрофагів в атеросклеротичній бляшці та секрецію ними металопротеїназ, впливають на проліферацію клітин непосмугованих м’язів, що ­сприяє стабілізації покришки атеросклеротичної бляшки. Вираженість цих ефектів залежить від інтенсивності статинотерапії.

Одним із найважливіших плейотропних ефектів статинів є їхня протизапальна дія. Зниження рівня СРБ під впливом цієї групи препаратів настає досить швидко й безпосередньо корелює зі зниженням імовірності серцево-судинних ускладнень. Протизапальний ефект статинів було показано в низці плацебо-контрольованих досліджень, у яких зафіксовано зниження рівня СРБ, що корелювало зі зменшенням частоти серцево-­судинних подій.

Зокрема, в дослідженні JUPITER із вивчення ефективності й безпеки розувастатину 20 мг/добу в рамках первинної профілактики та його впливу на «тверді» кінцеві точки в чоловіків і жінок без гіперхолестеринемії, але з підвищеним рівнем СРБ спостерігалося не тільки його зниження, а й зменшення ризику інфаркту міокарда, інсульту, серцево-­судинної смерті та системного венозного тромбо­емболізму на 47%. Зниження рівня ХС ЛПНЩ у групі терапії розувастатином у дозі 20 мг/добу становило 50%, високочутливого СРБ – 37% [16].

? Наскільки великим є спектр побічних ефектів статинів? Чи є ці препарати небезпечними за тривалого прийому? Як контролювати ефективність і безпеку статинотерапії в конкретного пацієнта?

Питання безпеки тривалого прийому статинів є предметом активної дискусії як серед лікарів, так і серед пацієнтів. Після виходу цієї групи препаратів на фармацевтичний ринок спочатку їм приписували велику кількість небажаних ефектів, включаючи онкопатологію, катаракту, когнітивне зниження, токсичні ураження печінки, інсульт тощо. Проте страхи з приводу цих побічних ефектів виявилися сильно перебільшеними. Реальними побічними ефектами можна вважати підвищення трансаміназ, яке зазвичай має транзиторний характер, міалгії, незначне збільшення ризику розвитку ЦД 2 типу та вкрай рідкісні випадки рабдоміолізу.

Прогресування печінкової недостатності на тлі прийому статинів буває вкрай рідко. Статини дозволені до застосування в пацієнтів з алкогольним ураженням печінки чи хронічними захворюваннями печінки поза загостренням. Вони не погіршують прогноз у разі хронічних вірусних гепатитів [17]. Підвищення рівня трансаміназ часто редукується при зменшенні дози чи заміні препарату на інший статин [18].

Трирічне проспективне дослідження GREACE [19] показало, що менш ніж 1% хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки, котрі приймали статини, повністю припинили прийом препарату через підвищення рівня АСТ або АЛТ >3 верхньої межі норми (ВМН). Ба більше, в підгрупі хворих із початково підвищеною концентрацією АЛТ, АСТ або γ-глутамілтранспептидази, котрі приймали статини, на тлі розпочатої терапії відзначено поліпшення біохімічних показників функції печінки. Протягом 3 років показники функції печінки нормалізувалися у 89% хворих. Ризик розвитку серцево-­судинних ускладнень знизився на 68%.

Понад 30 років було потрібно для того, щоб з’ясувати, що статини можуть зумовлювати ризик розвитку ЦД (+9%; 95% довірчий інтервал 1,02-1,17) [20]. Однак ці ризики «перекриваються» зниженням частоти серцево-судинних ускладнень і асоційовані не стільки з прийомом статинів, скільки зі схиль­ністю пацієнтів до ЦД [20-22].

Дослідження CORONA показало, що смертність від раку, інших некардіальних і невідомих причин, а також число госпіталізацій у групі хворих, які протягом 5 років приймали розувастатин у дозі 10 мг/добу, та в групі плацебо були зіставні [23]. За результатами пілотного дослідження, проведеного в США, розувастатин не тільки не поступається іншим статинам у переносимості, але й може успішно застосовуватися за непереносимості інших гіполіпідемічних препаратів. Дані програми GАLАХY, котра включає 29 досліджень за участю 170 тис. пацієнтів із ретельним аналізом пара­метрів переносимості, дають змогу повністю закрити дискусію про безпеку розувастатину щодо печінки, нирок, ризику міопатії та рабдоміолізу [24].

З огляду на високу ефективність розувастатину навіть у низьких дозах і водночас низьку частоту підвищення АЛТ >3 ВМН, можна вважати, що він характеризується найсприятливішим співвідношенням користь/ризик [25].

У дослідженні SAMSON учені з Великої Британії вивчали симптоми пацієнтів, які протягом року поперемінно приймали статини, плацебо чи не використовували жодних препаратів. Підсумки було представлено на щорічній науковій сесії Американської асоціації серця (AHA, 2020) й опубліковано в журналі The New England Journal of Medicine [26]. До випробування залучили пацієнтів, які раніше приймали статини, але припинили лікування через побічні ефекти. Результати показали, що 90% симптомів, про які повідомляли пацієнти під час прийому статинів, також відзначили учасники, котрі приймали плацебо. Тим­часово відміняти лікування довелося зіставному числу осіб. Отже, статини та плацебо спричиняли схожі побічні ефекти, що може свідчити про переважання психологічних, а не фармакологічних ефектів лікування.

Попри високу безпеку терапії статинами, практичний лікар повинен уважно стежити за клініко-­лабораторним статусом пацієнта, котрий отримує гіполіпідемічну терапію, контролювати ефективність і безпеку лікування. Рекомендації з контролю наведено в таблиці 5.

? Як вибрати препарат із групи статинів для конкретного пацієнта? Наскільки ефективні дженерики? Як збільшити прихильність пацієнта до гіполіпідемічної терапії?

Якщо розглядати пацієнтів із наявними атеро­склеротичними ССЗ (вторинна профілактика) та хворих із дуже високим і високим ССР, то фактичний вибір може здійснюватися лише між аторвастатином і розувастатином. Це зумовлено тим, що всі інші статини не мають гіполіпідемічної дії, достатньої для досягнення цільових цифр ХС ЛПНЩ. Окрім того, зазначені препарати є найбільш вивченими та довели свою ефективність у великій кількості багатоцентрових рандомізованих клінічних досліджень. Розувастатин – найсильніший статин, отож є найкращим для досягнення мети терапії в 1,4 ммоль ХС ЛПНЩ при дуже високому ССР.

Структура споживання препаратів на українському фармацевтичному ринку відрізняється від такої в розвинених країнах. У США в топ‑10 лікарських засобів провідні позиції належать статинам, тоді як у нас статини не входять навіть у топ‑20.

Практичному лікарю доводиться вибирати не тільки між різними представниками класу статинів, а й між оригінальним і дженеричним препаратом [27, 28]. Дженерик – це відтворений лікарський засіб, аналогічний патентованому (оригінальному) препарату й виведений на ринок після закінчення терміну патентного захисту оригіналу.

Серед дженеричних препаратів розувастатину в Україні заслуговує на увагу препарат ­Клівас виробництва компанії Acino Group (Швейцарія), котрий довів повну відповідність оригінальному розувастатину в дослідженні біоеквівалентності. Біоеквівалентними визнаються два препарати, якщо вони мають однакові ступінь і швидкість всмоктування, розподіл і виведення з організму в рівних експериментальних умовах. При дослідженні біоеквівалентності враховуються три основні фармакокінетичні параметри: біодоступність, максимальна концентрація в плазмі крові та час досягнення максимальної концентрації від моменту прийому препарату. Дослідження біоеквівалентності Клівасу показало повний збіг кривих залежностей «концентрація/час» порівняно з оригінальним розувастатином [29]. Високий рівень біоеквівалентності Клівасу відзначений у Rx Index, де препарат класифікований як B.1 – дженеричний лікарський засіб, взаємозамінність якого доведена в дослідженні біоеквівалентності in vivo.

Прихильність до терапії статинами серед українських пацієнтів є вкрай низькою, що багато в чому зумовлює високу смертність від ССЗ. Згідно з даними українського реєстру STIMIL, через 12 міс після перенесеного великовогнищевого інфаркту міокарда статини продовжували приймати лише 24,2% хворих [30]. У зв’язку з цим велике значення мають заходи, спрямовані на підвищення економічної доступності препарату, в тому числі шляхом запровадження різних соціальних програм підтримки пацієнтів. Компанія Acino вже протягом 15 років реалізує в Україні соціальну програму «З турботою про співвітчизника».

Сенс програми полягає в тому, що при купівлі в аптеці упаковки препарату на місячний курс лікування пацієнт додатково отримує безкоштовну соціальну упаковку того самого препарату на 10-денний курс. Це зменшує вартість терапії на 30% і, безперечно, сприяє підвищенню прихильності до лікування. У зазначеній соціальній програмі поряд з іншими препаратами присутній ­Клівас у дозуваннях 10 і 20 мг в 1 таблетці. Це створює можливість для пацієнтів отримувати високоякісний препарат розувастатину за доступною ціною, а для лікарів – повноцінно реалізовувати сучасні принципи гіполіпідемічної терапії.

Список літератури знаходиться в редакції.

UA-CLIV-PUB-032021-049

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4 (497), 2021 р.