Современные подходы к ведению больных с синдромом избыточного бактериального роста

По материалам последнего клинического руководства Американской коллегии гастроэнтерологии 2020 г.

Cиндром избыточного бактериального роста (СИБР) как определенный медицинский феномен известен уже на протяжении многих десятилетий. Хотя его дефиниция до сих пор вызывает дискуссии, принципиальное положение заключается в том, что в норме в тонкой кишке микробная колонизация должна быть значительно меньше, чем в толстой кишке. При СИБР нормальный баланс кишечной микробиоты (КМ) значительно нарушается, количество бактерий в тонкой кишке увеличивается (более 10³ колониеобразующих единиц (КОЕ) в 1 мл), что является причиной появления гастроэнтерологической симптоматики. СИБР в типичных случаях формируется за счет увеличения преимущественно грамнегативных аэробных и анаэробных бактерий, ферментирующих поступающие с пищей углеводы, продуцирующих кишечные газы и вызывающих вздутие живота [1].

После установления важнейшей роли КМ в здоровье человека в конце 1990-х гг. количество исследований клинической роли СИБР значительно увеличилось [2]. Появилось большое число научных статей о связи СИБР с синдромом раздраженной кишки (СРК) [3,4], воспалительными заболеваниями кишечника [5], склеродермией и рассеянным склерозом [6], нарушениями моторики [7,8], циррозом [9], неалкогольной жировой болезнью печени [10], постгастрэктомическим синдромом [11] и многими другими заболеваниями и состояниями.

В настоящее время назрела необходимость в установлении силы и качества доказательных исследований в области СИБР, пересмотре критериев его диагностики и установлении оптимальных методов лечения [12]. Именно этому посвящены новые клинические рекомендации Американской коллегии гастроэнтерологии (АКГ), опубликованные в этом году [13]. В процессе разработки данного руководства АКГ применялись подход GRADE и принципы лучшей клинической практики [12]. Ниже приведены основные рекомендации и ключевые положения нового клинического руководства АКГ в отношении ведения больных с СИБР (табл. 1, 2). 

Определение

СИБР может быть определен как клинический синдром с гастроинтестинальными (ГИ) симптомами, вызванными наличием избыточного количества бактерий в тонкой кишке. Это определение предполагает, что избыточный бактериальный рост (ИБР) в тонкой кишке можно измерить и он сопровождается появлением специфических ГИ признаков и симптомов. Например, патологическая ферментация нутриентов, которые обычно полностью абсорбируются в тонкой кишке, может приводить к избыточной продукции газов и вздутию живота. 

Измерение количества бактерий в тонкой кишке изначально осуществлялось путем посева аспиратов из проксимальных отделов тонкой кишки и получения культуры [14]. Тем не менее, пороговые количественные значения ИБР, получаемые в культуре, долгое время предметом споров среди экспертов в этой области и оставались противоречивыми в научной литературе. В последнем Североамериканском консенсусе сделан вывод, что для диагностики ИБР необходимо наличие 10³ КОЕ/мл в аспирате из двенадцатиперстной или проксимального отдела тонкой кишки [14]. 

Альтернативным методом диагностики СИБР является количественное измерение водорода в выдыхаемом воздухе после приема фиксированного количества углеводных субстратов, таких как глюкоза или лактулоза [15, 16]. Хотя дыхательные тесты (ДТ) широко распространены, они являются непрямыми методами оценки ИБР в тонкой кишке. Относительно пороговых диагностических значений ДТ для выявления ИБР и техники их выполнения в научной литературе также продолжается дискуссия. Принимая во внимание наиболее свежие данные, рекомендуется в качестве диагностического критерия СИБР использовать подъем уровня водорода в выдыхаемом воздухе более 20 ppm выше базовой линии в течение 90 минут после перорального приема 75 г глюкозы или 10 мг лактулозы [13].

Клинические признаки и/или симптомы СИБР возникают вследствие мальабсорбции нутриентов, нарушения кишечной проницаемости, воспаления и/или иммунной активации, которые появляются при патологической бактериальной ферментации в тонкой кишке [17]. Основными симптомами СИБР являются тошнота, вздутие живота, флатуленция, чувство растяжения в животе, абдоминальная боль, диарея и/или запор, которые встречаются примерно у 70% больных. Реже может отмечаться стеаторея, потеря массы тела, дефицит железа и анемия, дефицит жирорастворимых витаминов (D и B₁₂) и/или воспаление слизистой тонкой кишки [17, 18]. Эти симптомы обычно ассоциируются с экстраординарными причинами СИБР, такими как постхирургический синдром слепой петли или склеродермия [19]. У некоторых больных отмечается немотивированная усталость и ухудшение концентрации внимания [20]. Тем не менее, нет ни одного симптома, патогномоничного для СИБР. Симптоматика СИБР часто «маскируется» за такими диагнозами, как СРК, функциональная диарея, функциональная диспепсия или вздутие. Симптомы этих заболеваний могут быть частью СИБР, но существует также достаточно много факторов риска, способствующих развитию СИБР. Например, у пациента с хроническим панкреатитом трудно определить, является ли диарея следствием экзокринной панкреатической недостаточности или сопутствующего СИБР. Так же и при болезни Крона тяжело установить, являются ли абдоминальная боль, вздутие и диарея следствием активного воспаления, мальабсорбции желчных кислот, послеоперационных стриктур или они связаны с СИБР.

Диагностика

Дыхательные тесты

Количественное измерение водорода и/или метана в выдыхаемом воздухе является относительно недорогим неинвазивным, легко выполнимым и широко распространенным методом диагностики СИБР. Принцип теста заключается в том, что человеческие клетки не способны продуцировать водород или метан. Следовательно, если эти газы определяются в выдыхаемом воздухе, должны быть другие источники их продукции, такие как ферментация углеводов кишечными бактериями. Поэтому, когда мы перорально вводим такие углеводные субстраты, как глюкоза и лактулоза, они быстро ферментируются кишечными бактериями, при этом продуцируется водород, который всасывается в кровь и может быть определен в выдыхаемом воздухе. Чем больше бактерий в тонкой кишке, тем больше водорода продуцируется и, соответственно, выше показатели ДТ. Метаногенные археи (прокариоты, лишенные ДНК-содержащего ядра), наоборот, используют водород как субстрат для продукции метана [16, 21]. Если повышение концентрации водорода в дыхательных пробах косвенно свидетельствует о СИБР, то, согласно Североамериканскому консенсусу, повышение уровня метана на 10 ppm дает основания предполагать избыточный рост архей, продуцирующих метан. Поэтому в настоящее время предложен новый термин – «синдром избыточного метаногенного роста» (СИМР) [13]. До проведения ДТ пациент должен избегать приема антибиотиков в течение 1 месяца, прокинетиков или слабительных в течение 1 недели. За день до ДТ исключается ферментируемая пища, а исследование проводится натощак через 8-12 часов после приема еды. Во время проведения ДТ нельзя курить и активно двигаться [16]. 

Независимо от номенклатуры, если изменение концентрации водорода или метана не превышает пороговых значений, это свидетельствует о негативном результате. Когда в качестве субстрата используется лактулоза, обычно фиксируются два пика повышения концентрации водорода (первый связан с ИБР в тонкой кишке, а второй отражает бактериальную ферментацию в толстой кишке). Согласно положениям нового консенсуса, для диагностики ИБР второй пик не учитывается, однако первый должен отмечаться в течение первых 90 минут после приема 10 г лактулозы. Согласно систематическому обзору Khoshini и соавт. [14], чувствительность лактулозного водородного теста в диагностике СИБР колеблется от 31 до 68%, а специфичность – от 44 до 100%, в то время как чувствительность глюкозного теста колеблется от 20 до 93%, а специфичность – от 30 до 86%, когда сравниваются аналогичные показатели культурального теста. 

Аспирация тонкой кишки и получение культуры

Аспират тонкой кишки и культуральное исследование рассматриваются как золотой стандарт диагностики СИБР. К сожалению, стандартизация техники забора содержимого тонкой кишки разработана недостаточно, результаты посевов могут отличаться в зависимости от расположения катетера для забора аспирата и его количества. Также довольно сложно соблюдать асептические условия при заборе материала. В настоящее время практикуется методика получения аспирата из нисходящего отдела двенадцатиперстной кишки (3-5 мл) во время проведения верхней эндоскопии, что позволяет свести к минимуму перекрестную контаминацию материала бактериальным содержимым желудка и полости рта. Ранее пороговым положительным результатом для диагностики СИБР считали показатель 10⁵ КОЕ/мл и выше. Однако последние результаты показали, что этот показатель завышен и для диагностики СИБР достаточно получить показатель выше 10³ КОЕ/мл [13, 15].

В настоящее время растет число исследований, использующих для диагностики СИБР секвенирование 16S-рибосомальной РНК в дуоденальном содержимом. При этом у больных с СРК и сопутствующим СИБР выявляли увеличение соотношения Escherichia/Shigella (р=0,005), количества Aeromonas (р=0,051) и Pseudomonas, а также уменьшение количества Acinetobacter (р=0,024), Citrobacter (р=0,031) и Microvirgula (р=0,036) [22, 23].

Новые техники

Поскольку доступные ДТ имеют сравнительно невысокую чувствительность и специфичность, продолжается поиск новых стандартных методов диагностики СИБР, в частности, создание уникальной капсульной технологии, способной in vivo измерять концентрацию водорода и СО₂ [24, 25]. 

Практические рекомендации

Диагностика СИБР

Рекомендация 1. Для диагностики СИБР у больных СРК рекомендуется проведение водородных ДТ (глюкозного или лактулозного)

Условная рекомендация, очень низкий уровень доказательств.

СРК является довольно распространенным заболеванием, при котором наличие СИБР определяют чаще всего. Хотя частота СИБР при СРК является предметом дискуссии, считается, что она может достигать 78% [26]. Эти данные основаны как на результатах молекулярно-генетического тестирования больных СРК [23, 27, 28], так и на результатах исследований TARGET 1, 2 и 3, подтверждающих эффективность неабсорбируемого селективного кишечного антибиотика рифаксимина при СРК [29]. Высокая эффективность рифаксимина позволила Управлению по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA) официально рекомендовать его для лечения больных с СРК с диареей. Сравнительно недавнее исследование показало, что положительные результаты лактулозного ДТ позволяют предсказать ответ пациентов с СРК на рифаксимин. По факту, 76% пациентов с положительным лактулозным ДТ были определены как респондеры, продемонстрировавшие эрадикацию СИБР и клиническое улучшение после курсового применения рифаксимина (1200 мг/сутки в течение 14 дней) [30].

Рекомендация 2. Водородные ДТ (глюкозный, лактулозный) рекомендуются для диагностики СИБР у больных с предполагаемыми нарушениями моторики.

Условная рекомендация, очень низкий уровень доказательств.

Рекомендация 3. Водородные ДТ (глюкозный, лактулозный) для диагностики СИБР рекомендуется проводить пациентам с наличием симптомов (абдоминальная боль, метеоризм, вздутие и/или диарея) после абдоминального оперативного вмешательства.

Условная рекомендация, очень низкий уровень доказательств.

Другие состояния, ассоциированные с СИБР

Имеется довольно много механизмов, обеспечивающих относительно низкую бактериальную контаминацию тонкой кишки (табл. 3). Недостаточность или прорыв одного или более из этих механизмов могут приводить к ИБР в тонкой кишке. В таблице 4 представлены основные состояния, традиционно ассоциирующиеся с СИБР. 

СИБР может не только ассоциироваться с этими состояниями, но и быть непосредственной причиной мальабсорбции, дефицита витаминов и других проблем. Следует сказать, что многие из состояний, ассоциирующихся с СИБР, определены эмпирическим путем. Доказательных исследований высокого уровня, касающихся диагностики и лечения СИБР, явно недостаточно, и их следует продолжать.

Желудочная кислотность и ингибиторы протонной помпы

Рекомендация 4. Не рекомендуется проведение ДТ у бессимптомных пациентов, принимающих ингибиторы протонной помпы (ИПП).

Условная рекомендация, очень низкий уровень доказательств.

Желудочная кислотность играет важнейшую роль как сдерживающий фактор, препятствующий развитию СИБР. Пациенты с гипохлоргидрией или ахлоргидрией вследствие аутоиммунного гастрита или после резекции/гастрэктомии имеют повышенный риск развития СИБР [11, 31]. ИПП, являющиеся основными препаратами для лечения кислотозависимой патологии, могут давать непонятные ГИ-симптомы. Spiegel и соавт. описали ассоциацию между приемом ИПП и развитием СИБР, как и многие другие исследования, показавшие высокий риск развития СИБР у ИПП-пользователей [32-34]. По данным недавнего метаанализа 19 исследований, охвативших более 7 000 больных, предполагается, что риск развития СИБР у ИПП-пользователей повышен в 3 раза [35]. Тем не менее, в том же метаанализе указывается, что невозможно точно определить, способствуют ли доза, продолжительность лечения и тип ИПП развитию СИБР, поскольку не хватает доказательных исследований высокого качества [35]. 

Продукция метана и избыточный метаногенный рост

Рекомендация 5. У симптоматических пациентов с запором рекомендуется выявление метанопродуцирующих микроорганизмов при помощи метанового ДТ.

Условная рекомендация, очень низкий уровень доказательств.

Один из аспектов клинического применения ДТ является интригующим и касается роли метана. Несколько исследований и 1 метаанализ показали, что позитивный метановый ДТ ассоциируется с запорами (отношение шансов (ОШ) 3,51, доверительный интервал (ДИ) 2,00-6,16) и что уровень метана в выдыхаемом воздухе коррелирует с выраженностью запора [36-39]. Метан продуцируется не бактериями, а археями – безъядерными прокариотическими организмами, представляющими форму жизни, отличную от бактерий и эукариот. У людей избыточная продукция метана осуществляется в основном Methanobrevibacter smithii [40]. Избыточная продукция метана вызвана не ИБР, а чрезмерным ростом архей. Поэтому в этих случаях целесообразно употреблять не термин СИБР, а «метановый СИБР» или «синдром избыточного метаногенного роста» (СИМР).

Лечение

Антибиотики

Рекомендация 6. Пациентам с СИБР и наличием симптомов с целью его эрадикациии и разрешения симптоматики рекомендуется лечение антибиотиками.

Условная рекомендация, очень низкий уровень доказательств.

Применение антибиотиков является краеугольным камнем в лечении СИБР. Более того, давно сложилась практика эмпирического применения антибиотиков при наличии факторов риска и клинических признаков, подозрительных в отношении СИБР. К сожалению, негативные последствия антибиотикотерапии усиливаются, включая развитие резистентности к антибиотикам, побочных эффектов и рост оппортунистических инфекций, таких как Clostridioides difficile. Поэтому перед назначением антибиотиков желательно установить наличие СИБР.

Одним из наиболее эффективных антибактериальных препаратов при СИБР является селективный невсасывающийся кишечный антибиотик рифаксимин-α. Метаанализ 32 клинических исследований показал его эффективность и безопасность при СИБР [41]. Анализ включил 7 рандомизированных клинических исследований, 24 когортных исследования и 1 перекрестное исследование, охватившие в общей сложности 1 221 пациента с СИБР. Несмотря на высокую гетерогенность исследований (дозы и продолжительность лечения существенно варьировали), средняя общая эффективность рифаксимина-α в эрадикации ИБР составила 70,8% (ДИ 61,4-78,2), a незначительные побочные эффекты наблюдались только в 4,6% случаев. Еще в 2 исследованиях эффективность применения рифаксимина-α в эрадикации ИБР в дозе от 600 до 1200 мг в сутки в течение 7 дней составила 76-78% [42, 43]. Рифаксимин-α в настоящее время является одним из основных препаратов для лечения СРК без запора, особенно в сочетании с СИБР. Согласно нескольким РКИ и метаанализам, рифаксимин-α достоверно уменьшал симптоматику СРК, в связи с чем в 2015 году был утвержден FDA для лечения СРК с диареей. Такое решение основано на данных 3 клинических исследований III фазы – TARGET 1, TARGET 2 и TARGET 3 – с участием более 3 000 пациентов. Пациенты, получавшие рифаксимин-α в дозе 1200 мг/сутки в течение 2 недель, отмечали значительное облегчение всех симптомов СРК по сравнению с плацебо (52 против 44%; р=0,03) и уменьшение вздутия (46 против 40%; р=0,04). В течение 12 недель наблюдения количество пациентов с облегчением симптомов и вздутия после приема рифаксимина-α увеличивалось до 62 и 59% соответственно (р<0,05 по сравнению с плацебо). В каждом исследовании рифаксимин-α хорошо переносился с общей частотой побочных эффектов не более, чем при применении плацебо. Повторные курсы лечения рифаксимином-α у пациентов с СРК с диареей были так же безопасны и эффективны, как и первоначальный, поскольку его действие на нормальную кишечную микрофлору ограничивается периодом применения и он не вызывает развития резистентности. Кроме того, в последние годы установлено, что рифаксимин обладает собственными пробиотическими свойствами, в частности, увеличивает количество полезных Lactobacillus. Поэтому в последнее время рифаксимин-α рассматривается даже не как селективный кишечный антибиотик, а как кишечный эубиотик. 

В других исследованиях разного качества при СИБР изучалась эффективность амоксициллина-клавуланата, хлортетрациклина, ципрофлоксацина, доксициклина, метронидазола, неомицина, норфлоксацина, рифаксимина и триметоприм-сульфаметаксазола (табл. 5) [44-46].

Известны также единичные исследования эффективности антибиотиков для лечения СИМР. Монотерапия неомицином или рифаксимином в течение 10 дней при СИМР была эффективной в среднем в 30% случаев, в то время как совместное применение обоих препаратов повышало эффективность лечения до 87% [47].

Диета

Существуют несколько вероятных механизмов, благодаря которым определенная диета может быть полезной при СИБР. В первую очередь рекомендуется уменьшать потребление ферментируемых продуктов, алкоголя, сахара и подсластителей, а также такого пребиотика, как инулин. В целом диета при СИБР должна быть схожей с диетой при СРК. Наиболее эффективна диета с ограничением FODMAPs (ферментируемых олиго-, ди- и моносахаридов и полиолов) [48].

Пробиотики

Исследования по изучению эффективности при СИБР пробиотиков немногочисленны и характеризуются низким качеством. По данным метаанализа, зафиксирована способность некоторых пробиотиков приводить к снижению продукции водорода при СИБР (ОШ 1,61; ДИ 1,19-2,17) [49].

Трансплантация фекальной микробиоты

Исследования по изучению эффективности трансплантации фекальной микробиоты при СИБР единичны и пока не позволяют сделать каких-либо выводов относительно целесообразности ее проведения при описываемой патологии [50].

Таким образом, приведенные выше данные позволят оптимизировать подходы к диагностике и лечению больных с СИБР. Основные положения нового клинического руководства АКГ, основанного на данных доказательной медицины, в целом помогут практическим врачам повысить уровень своих знаний относительно ведения больных с СИБР и улучшить результаты лечения этой патологии.

Список литературы находится в редакции.

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 1 (59) 2021 р.