Проблема тромбоцитопении в онкологической практике

24.01.2017

Статья в формате PDF.

Тромбоцитопения – распространенное явление у онкологических больных, связанное с повышенным риском развития массивных кровотечений и кровоизлияний в жизненно важные органы и затрудняющее проведение лучевой и полихимиотерапии. Ранняя диагностика и коррекция этого состояния являются важными аспектами лечения онкологических пациентов прежде всего потому, что позволяют продолжать основную терапию в полном объеме. В настоящее время в Украине для лечения тромбоцитопении, помимо трансфузий донорских тромбоцитов, может применяться  рекомбинантный человеческий тромбопоэтин (рч-ТПО).

Основные функции тромбоцита – обеспечение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (формирование тромбоцитарного агрегата при повреждении сосуда), питание эндотелия кровеносных сосудов, заживление и регенерация поврежденных тканей. Тромбоцитопоэз (процесс образования и появления в периферической крови тромбоцитов) контролируется прежде всего тромбопоэтином (ТПО) – ​цитокином, который синтезируется в основном клетками печени. ТПО связывается со своим рецептором на мембране клеток – ​предшественников мегакариоцитов, активирует рост этих клеток, созревание и дифференцировку. Затем образовываются тромбоцитарные гранулы и происходит демаркация цитоплазмы на области, которые фрагментируются в зрелые тромбоциты, отделяясь от родительской клетки-мегакариоцита. Начальные этапы дифференцирования тромбоцитов поддерживают интерлейкины IL‑3 и IL‑5, а отделение тромбоцитов от мегакариоцитов ускоряют IL‑6 и IL‑11, кроме того, IL‑6 приводит к увеличению продукции ТПО. Стареющие тромбоциты связываются с рецептором, это стимулирует экспрессию матричной РНК ТПО и образование новых тромбоцитов.

Период пребывания тромбоцитов в кровотоке составляет 5-11 дней. Утилизация тромбоцитов происходит в печени и селезенке.
Под тромбоцитопенией подразумевается группа заболеваний, характеризующихся снижением уровня тромбоцитов ниже нормальных показателей (150×109/л).

В зависимости от причин возникновения тромбоцитопении подразделяются на связанные с:
•    недостаточным образованием тромбоцитов в костном мозге вследствие наследственных заболеваний (апластическая анемия Фанкони) или приобретенной патологии (апластическая анемия, метастазы, лейкоз, химио- и лучевая терапия, вирусные инфекции);
•    уменьшением количества тромбоцитов (лучевая и химиотерапия, заболевания почек, прием тиазидных диуретиков);
•    повышенным разрушением кровяных пластинок – иммунные (образование аутоантител, лекарственный генез, идио­патическая тромбоцитопеническая пурпура) и неиммунные (инфекции, гемолитико-уремический синдром, ДВС-синдром);
•    нарушением распределения пулов тромбоцитов с избыточным их накоплением в селезенке (выраженная спленомегалия при инфекционных, миело- и лимфопролиферативных заболеваниях, амилоидозе);
•    потреблением (гиперкоагуляция, применение гепарина, кровопотеря, посттрансфузионные осложнения).

Тромбоцитопения у онкологических больных встречается довольно часто и может быть вызвана целым рядом причин, связанных как с самим заболеванием, так и с получаемой терапией. Лучевая (ЛТ) и химиотерапия (ХТ) индуцируют апоптоз мегакариоцитов, а также их предшественников. Если говорить о воздействии на мегакариопоэз, химиотерапевтические препараты более цитотоксичны в отношении ранних клеток-предшественников, чем для клеток CD34 и полиплоидных мегакариоцитов (Cancer Res, 2007). Кроме того, у пациентов с лейкозом или метастатическим поражением костного мозга вытесняется нормальный росток кроветворения.

Ретроспективный анализ различных режимов ХТ у пациентов с солидными опухолями (n=614) показал, что тромбоцитопения наблюдалась в 21,8% случаев (изолированно – ​6,2%). Клинически значимая тромбоцитопения (ІІ-ІV степени) диагностировалась в 54% случаев, III степени – 3,6%, а IV степени – 3,3%. Тромбоцитопения диагностировалась у 82% пациентов при монотерапии карбоплатином, при комбинированой ХТ на фоне прима карбоплатина, гемцитабина или паклитаксела – ​у 58, 64 и 59% соответственно (M.J. Ten Berg et al., 2011).
Тромбоцитопения также может иметь иммунный механизм развития. Иммунная тромбоцитопения (ИТП) – ​иммуно­опосредованное заболевание, характеризующееся повышенным разрушением и нарушением продукции тромбоцитов. У 50-60% пациентов с ИТП тромбоциты связаны с антителами – ​иммуноглобулинами класса G.

Основная опасность, связанная с тромбоцитопенией, заключается в повышенном риске развития массивных кровотечений и кровоизлияний в жизненно важные органы. На фоне кровотечения усугубляется интоксикация и панцитопения, прогноз резко ухудшается. Кроме того, тромбоцитопения требует редукции доз ЛТ и ХТ, а в некоторых случаях приводит к их отмене, что влияет на общую и безрецидивную выживаемость (Mojibade N. Hassan et al., 2015).

Коррекция тромбоцитопении в первую очередь направлена на устранение ее причин с возможной модификацией доз ЛТ и ХТ. Доступными методами лечения являются: трансфузия тромбоцитов и применение рч-ТПО. Антифибринолитические препараты применяют для купирования тяжелых последствий критической тромбоцитопении. Их следует назначать с большой осторожностью, учитывая возможные риски возникновения тромбоза.

У пациентов с уровнем тромбоцитов <100×109/л проведение ХТ и ЛТ может усугубить тромбоцитопению и, как следствие, увеличить риск кровотечений. Уровень тромбоцитов >50×109/л обычно достаточен для гемостаза даже при выполнении полостных хирургических вмешательств и не требует проведения трансфузий.

При уровне тромбоцитов <50×109/л хирургические вмешательства у онкологических больных часто осложняются кровотечением, поэтому при достижении этого уровня рекомендована терапия рч-ТПО, который стимулирует пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов и увеличивает количество тромбоцитов до более безопасных уровней. Экстренной мерой при снижении уровня тромбоцитов до критической отметки <10×109/л является переливание тромбоконцентрата, что позволяет поддержать функции гемостаза и тем самым сохранить жизнь пациента.
При уровне тромбоцитов 20-50×109/л решение принимается в зависимости от ситуации (риск профузного кровотечения и т.д.).

Переливание донорских тромбоцитов необходимо при уровне тромбоцитов ≤20×109/л с проявлениями геморрагического синдрома (петехии, геморрагии на коже и слизистых, носовые кровотечения). Снижение уровня тромбоцитов <10×109/л требует обязательного переливания тромбоконцентрата независимо от клинической картины (D.J. Kuter, 2015).

Экстренное переливание тромбоцитов необходимо при мелкоточечных геморрагиях на верхней половине туловища, кровоизлияниях в конъюнктиву и глазное дно (предвестники ­кровоизлияния в головной мозг) или при клинически значимом локальном кровотечении (маточное, желудочно-кишечное, почечное). Переливание тромбоконцентрата при тромбоцитопении иммунного генеза неэффективно, так как циркулирующие антитела быстро разрушают донорские тромбоциты.

Эффективным переливание считается, если после его проведения кровотечение прекратилось, а также не появляются свежие геморрагии на коже и слизистых. К лабораторным признакам эффективности относятся: увеличение количества циркулирующих тромбоцитов через сутки (выше критического уровня – ​20×109/л – ​или выше исходного количества).

Трансфузия необходима при критическом уровне тромбоцитов, она поддерживает гемостаз и дает время для восстановления компенсаторных способностей мегакариоцитов, однако сопровождается повышенным риском побочных эффектов, среди которых индивидуальные аллергические реакции, аллоиммунизация, инфицирование (ВИЧ, гепатит С).

Поскольку ЛТ и ХТ индуцируют апоптоз мегакариоцитов и их предшественников, назначение рч-ТПО патогенетически обосновано при лечении тромбоцитопении у онкологических пациентов, но возможности реализовать такой подход в Украине до недавнего времени не было по причине отсутствия зарегистрированных тромбопоэтинов.

Рч-ТПО – ​гликопротеин, который специфически стимулирует пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов, способствует образованию и высвобождению тромбоцитов, а также восстановлению тромбоцитов периферической крови и общего содержания лейкоцитов. Рч-ТПО показан в случае тромбоцитопении, индуцированной ХТ, у пациентов с солидной опухолью и хронической ИТП.

С изобретением рч-ТПО расширился диапазон терапевтических возможностей, ряд исследований продемонстрировал эффективность рч-ТПО в отношении тромбоцитопений, вызванных онкологическими заболеваниями, а также получаемой терапией. Согласно результатам исследований, на фоне приема рч‑ТПО потребность в переливании тромбоцитов после ХТ снижается на 60%, соответственно, снижается риск развития осложнений, связанных с трансфузией. Рч-ТПО повышает критично сниженный уровень тромбоцитов после ХТ на 34%, не индуцирует тромбообразование при соблюдении инструкций.

При возникновении анемии или лейкопении, связанных с ХТ, рч-ТПО применяют в сочетании с рекомбинантным эритропоэтином или рекомбинантным человеческим гранулоцитарным колониестимулирующим фактором соответственно. В исследовании по определению значения рч‑ТПО в лечении тромбоцитопении, индуцированной химиотерапией у пациентов с солидными опухолями, среднее минимальное количество тромбоцитов после лечения рч-ТПО составило 46,2±20,3×109/л, в контрольной группе (IL‑11a) – ​37,2±16,7×109/л, в то время как среднее максимальное количество тромбоцитов – 250,2±159×109/л и 160,5±96,4×109/л соответственно. На фоне приема рч-ТПО возникало практически в семь раз меньше осложнений, чем при приеме IL‑11 (10,2 и 72% соответственно), а частота тяжелой тромбоцитопении ІІІ степени составляла 28,6 и 51,4% соответственно (D. Xiao-fang еt al., 2008).

Тромбопоэтин характеризуется антиапоптозным воздействием на мегакариоцит: при введении рч-ТПО уровень мегакариоцитов прогрессивно увеличивается уже на 3-й день, в то время как количество апоптозных клеток в течение всей продолжительности ХТ остается практически неизменным (Stem Cells, 1996). Показано, что тромбопоэтин эффективно снижает потребность в трансфузии тромбоконцентрата при критическом падении уровня тромбоцитов на поздних этапах терапии карбо­платином (Seminars in Hematology, 2009).

Эмаплаг – ​первый в Украине рекомбинантный тромбопоэтин человека. Этот препарат специфически стимулирует пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов, способствует образованию и высвобождению тромбоцитов, а также восстановлению тромбоцитов периферической крови и общего содержания лейкоцитов.

Эмаплаг показан в случае тромбоцитопении, индуцированной ХТ, у пациентов с солидной опухолью; его применение ре­ко­мендовано пациентам с уровнем тромбоцитов ниже 50×109/л или выше, если есть необходимость в увеличении количества тромбоцитов. Данный препарат обладает хорошим профилем безопасности, побочные реакции обычно носят легкий характер.

Эмаплаг (Emaplug) вводится взрослым пациентам подкожно через 6-24 ч после ХТ (300 ЕД/кг массы тела 1 р/день), длительность терапии составляет 14 дней. Возможна более ранняя отмена препарата, если количество тромбоцитов восстанавливается до ≥100×109/л в процессе лечения или если абсолютный прирост тромбоцитов ≥50×109/л.

При возникновении анемии или лейкопении, связанных с ХТ, возможно применение рч-ТПО препарата Эмаплаг в сочетании с рекомбинантным эритропоэтином или рекомбинантным человеческим гранулоцитарным колониестимулирующим фактором.

Таким образом, доступными в настоящее время методами коррекции тромбоцитопении являются рч-ТПО, переливание тромбоконцентрата. Внедрение в клиническую практику рч-ТПО обладает рядом преимуществ, среди которых сокращение количества трансфузий и связанных с ними осложнений, снижение риска массивных кровотечений, а также уменьшение потребности в модификации режима основной терапии онкологических больных.

Подготовила Екатерина Марушко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

19.03.2024 Акушерство/гінекологія Онкологія та гематологія Терапія та сімейна медицина Рак шийки матки. Сучасні рекомендації щодо скринінгу

Традиційно січень є місяцем обізнаності про рак шийки матки (РШМ) – однієї з найпоширеніших патологій у структурі онкогінекологічних захворювань. Протягом цього місяця світ забарвлюється в палітру бірюзового та білого з метою привернення уваги громадськості до проблеми РШМ. ...

15.03.2024 Онкологія та гематологія Рекомендації MASAC щодо скринінгу гепатоцелюлярного раку в осіб з гепатитами В та С

У пацієнтів з гепатитами, спричиненими інфікуванням вірусом гепатиту В (ВГВ) та вірусом гепатиту С (ВГС), значно підвищується ризик розвитку термінальної стадії захворювання печінки, гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) та смерті. Захворюваність на ГЦК зростає в багатьох країнах, включаючи США. Цироз, зумовлений інфікуванням ВГВ та ВГС, є основною причиною підвищення захворюваності у США. Також виявлено збільшення кількості випадків неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) та неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), причому останній стає найпоширенішою причиною цирозу печінки у США. ...

15.03.2024 Онкологія та гематологія Нутритивна підтримка при онкологічних захворюваннях у дорослих

Харчування має вирішальне значення у комбінованій протипухлинній терапії. Переконливі докази вказують на те, що проблеми харчування слід враховувати в межах алгоритму лікування та діагностики ще з моменту виявлення раку та контролювати паралельно з провадженням протипухлинної терапії. Цей стандарт медичної допомоги не стосується певної специфічної нозологічної форми, а охоплює сучасні рекомендації щодо лікувального харчування пацієнтів дорослого віку з онкологічними захворюваннями. ...

15.03.2024 Онкологія та гематологія Володимир Зеленський відвідав дитяче відділення Національного інституту раку

Напередодні Всесвітнього дня боротьби проти раку Президент України Володимир Зеленський відвідав дитяче відділення Національного інституту раку (НІР) у Києві. ...