Запальні захворювання головного мозку в пацієнтів із коронавірусною інфекцією

У медицині головними ліками є сам лікар

Антон Кемпінський

Кожне захворювання має свою історію розвитку, клінічні симптоми, перебіг, наслідки. Атипова пневмонія, що викликана новим зоонозним бетакоронавірусом SARS-CoV‑2, стала реальністю і катастрофою для населення в усьому світі. Вона характеризується високим ступенем несприятливих ускладнень і летальності, що причинно пов’язані не лише з порушенням газообміну в легеневих альвеолах, прогресувальною дихальною недостатністю, гіпоксією, але й із декомпенсацією функціонування, структурним ураженням багатьох органів і систем, які забезпечують життєдіяльність організму, зокрема головного і спинного мозку. Аналіз численних публікацій, присвячених коронавірусній інфекції (COVID‑19), свідчить про те, що у патологічний процес можуть залучатися оболонки, судини, паренхіма головного мозку тощо.

Аналіз результатів міжнародних досліджень

L. Wang et al. внаслідок аналізу понад 40 досліджень, що включали близько 4700 пацієнтів із COVID‑19, виявили три категорії неврологічних уражень [4, 27, 38]:

• перша категорія – ​неврологічні захворювання, при яких неврологічну симптоматику (як-от нейрональна травма, цереброваскулярні розлади) було виявлено до інфікування COVID‑19, що робить таких пацієнтів більш схильними до ураження вірусом SARS-CoV‑2.
• до другої категорії відносяться випадки неспецифічної неврологічної симптоматики, яка може проявлятися як системна відповідь на інфекцію або ж як відповідь на нейроінвазію (головний біль, швидка стомлюваність, міалгії).
• третя категорія – ​специфічна неврологічна симптоматика, яка виникає при інфікуванні нервової системи вірусом SARS-CoV‑2 (енцефаліти, менінгіти, різні судоми, мієліти).

Клітинні реакції, що виникають під впливом вірусного агента, який проник через гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) у центральну нервову систему (ЦНС) залежно від стану Т- і В-клітинного імунітету хворого, можуть мати безсимптомний, моносимптомний перебіг або викликати клінічні прояви менінгіту, енцефаліту, енцефалопатії [9, 16, 18, 22, 31‑34, 36, 37]. Вважається, що віруси потрапляють у ЦНС гематогенним шляхом або за допомогою ретроградного нейронального транспорту [10]. Після досягнення ЦНС віруси викликають зміни у нейронах. Про це свідчать дані J. Gu et al., які виявили гістопатологічні зміни у корі й гіпоталамусі восьми пацієнтів із COVID‑19 [15].

На моделі гризунів доведено, що деякі коронавіруси потрапляють по нюховому тракту при інокуляції у носову порожнину. Так, до четвертої доби від дня зараження вірус було виявлено у нюховій корі, стовбурі головного і спинному мозку [12]. Залучення стовбура головного мозку може бути клінічно значущим, оскільки там містяться ядра, що становлять дихальний центр [8].

Гострий менінгоенцефаліт вперше описаний у 24-річного жителя м. Ухань (Китай), який перебував на амбулаторному лікуванні з приводу грипу [25]. Початок захворювання був гострий. На тлі лихоманки, яку не вдалося корегувати антипіретиками, розвинувся головний біль, що на 9-й день змінився енцефалітичною реакцією у вигляді транзиторних білатеральних тоніко-клонічних судом та втрати свідомості (1,6 бала за шкалою ком Глазго). При неврологічному огляді виявлялася ригідність потиличних м’язів, вогнищеві симптоми відсутні.

Лікворний тиск становив 320 мм вод. ст., цитоз ліквору – ​12/мкл (10 – ​мононуклеари); тест на SARS-CoV‑2 позитивний, у крові, мазку з носоглотки – ​негативний. Антитіла до простого герпесу 1-го типу і Varicella zoster у зразках сироватки крові не встановлені. За результатами комп’ютерної томографії (КТ) головного мозку: ознаки набряку не візуалізувалися. КТ легень: у правій верхній та обох нижніх частках локальні тіні, фокуси ущільнення за типом «матового скла», характерні для пневмонії СOVID‑19. За даними магнітно-резонансної томографії (МРТ) у режимах Т2, DWI і FLAIR: гіперденсивність стінки правого бічного шлуночка, медіального відділу скроневої частки, гіпокампа.

Проведене лікування, як-от штучна вентиляція легень, внутрішньовенне введення ацикловіру, цефтріаксону, ванкоміцину, кортикостероїдів, а також леветирацетаму для усунення судом і фавіпіравіру через назогастральний зонд протягом 10 діб, дало позитивний результат [1].

Аналогічний випадок представлений M. Ye et al., коли у пацієнта віком 28 років за подібності симптомів, даних оцінки ліквору, КТ легень і головного мозку, позитивного результату тесту на SARS-CoV‑2 довести наявність коронавірусу в цереброспінальній рідині не вдалося [41]. Було висловлене припущення, що це пов’язано з його швидкою елімінацією з цереброспінальної рідини і, відповідно, низьким титром, про що свідчить відсутність антитіл до SARS-CoV‑2 IgM та IgG.

Після закінчення курсу лікування, що включало інгаляцію кисню, інфузію маніту, введення арбідолу через зонд, було досягнуто повного одужання хворого – ​вірус при дворазовій оцінці мазків із носоглотки не виявлений. Діагноз встановлений клінічно, МРТ головного мозку не проводили.

На підставі оцінки наявних даних можна дійти висновку, що результати неврологічного обстеження, лабораторної та променевої діагностики дорослих хворих є зіставними [1, 7, 11, 13]. Винятком є випадки, коли причиною гіпертермії та менінгоенцефаліту стає інший збудник. C. Lovati et al. опублікували дані спостереження за розвитком запального ураження головного мозку в період спалаху СOVID‑19 в Італії, ассоційованого з вірусом простого герпесу першого типу (Herpes simplex virus Type 1) [20]. Його наявність у лікворі, характерні зміни при нейровізуалізації та негативні результати тестування на SARS-CoV‑2 (кров, ліквор) не викликають сумніву в правильності діагнозу.

У дослідженні Y. Wu et al. докладно описані клінічні аспекти менінгоенцефаліту на прикладі ще одного клінічного випадку [39]. Пацієнтка віком 42 роки з надмірною масою тіла поступила до клініки з головним болем, високою температурою і судомним синдромом. У соматичному статусі: частота дихання – ​20/хв, температура тіла – ​38,6 °C, сатурація кисню – ​99% при подачі через назальну канюлю зі швидкістю 2 л/хв, артеріальний тиск – ​126/68 мм рт. ст., ознак респіраторного дистрес-синдрому не виявлено. Пацієнтка була у свідомості, дещо сонлива, орієнтована у місці, часі та власній особистості. Відзначалися ригідність потиличних м’язів, виразна світлобоязнь. М’язову силу в кінцівках збережено.

При КТ головного мозку із внутрішньовенним контрастуванням – ​без вогнищевої патології. У лікворі визначено лімфоцитарний плейоцитоз. Рентгенографія органів грудної клітки не виявила ознак ураження легень.

У межах лікування призначено антибіотики (цефтріаксон, ванкоміцин), на тлі приймання яких температура тіла не знижувалася, у зв’язку з чим до терапії додали ацикловір. Протягом наступних 48 годин температура залишалася у межах 39 °C, було додатково призначено протисудомні препарати; за даними електроенцефалограми (ЕЕГ) епілептиформної активності не виявлено.

За час госпіталізації тричі проводили рентгенографічне дослідження легень, за результатами якого ознак пневмонії не виявлено. На третю добу перебування у стаціонарі в неврологічному статусі відзначено негативну динаміку з розвитком енцефалопатії з галюцинаторним синдромом, втратою просторової та часової орієнтації, епізодами психомоторного збудження. Після призначення леветирацетаму повторних судомних нападів не спостерігалося, психомоторне збудження регресувало. З огляду на продовжувану лихоманку, виконаний аналіз (мазок із носоглотки) на SARS-CoV‑2. Після отримання позитивного результату проведено терапію гідроксихлорохіном зі сприятливим ефектом.

На дев’яту добу госпіталізації стан помітно покращився. Тестування ліквору на наявність SARS-CoV‑2 не проводили (не було технічної можливості). Незважаючи на це встановлено діагноз: вірусний менінгоенцефаліт на тлі COVID‑19 за відсутності респіраторних проявів коронавірусної інфекції [2].

L. Zhou et al. описали випадок вірусного енцефаліту в пацієнта віком 56 років із підтвердженим діагнозом COVID‑19, причому SARS-CoV‑2 було виділено у лікворі [43]. N. Poyiadji et al. представили перший випадок ймовірної COVID‑19-асоційованої гострої некротизувальної геморагічної енцефалопатії – ​рідкісного захворювання, яке зазвичай пов’язане з іншими вірусними інфекціями [30]. У його патогенезі велике значення приписують так званому цитокіновому шторму, який значно підвищує проникність ГЕБ.

І.К. Тернових і співавт. (2020) проаналізували вісім публікацій, в яких описано клінічні випадки енцефалітів і менінгоенцефалітів у пацієнтів із COVID‑19 [3]; сім із них містять описи поодиноких випадків [13, 14, 25, 29, 30, 41, 43], в одній статті наведено дані аналізу парного випадку [7]. Із 9 описаних пацієнтів було 5 жінок і 3 чоловіків, в 1 випадку стать не вказано (середній вік – ​55,5 років). Клінічні прояви переважно обмежувалися лихоманкою. У 3 випадках відзначені менінгеальні симптоми, у 4 – ​головний біль, ще у 3 – ​епізоди епілептичних нападів. У 7 випадках було виконано аналіз ліквору методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) на SARS-CoV‑2 – 2 результати виявилися позитивними [25, 43], 5 – ​негативними [7, 14, 29, 41]; автори двох клінічних описів відзначили, що виконання оцінки ліквору не було доступним [30]. Більшість хворих отримували лікування антибіотиками широкого спектра і противірусними препаратами. При цьому пацієнти з описаного парного випадку одужали спонтанно протягом чотирьох днів [7].

У дітей віком до 16 років, інфікованих SARS-CoV‑2, неврологічні ускладнення не виникали [21]. Лише деякі з них скаржилися на головний біль. Проте єдиний опис розвитку менінгоенцефаліту у дитини 11 років змушує по-іншому оцінити висновок, якого дійшли автори [23]. Йтиметься про незвичайний випадок. Згідно з анамнестичними даними, у хворого за відсутності підвищення температури і катаральних ознак та за наявності виразної стомлюваності раптово розвинувся епілептичний статус, який був усунутий антиконвульсантами. Вогнищевої симптоматики також не спостерігалося. Характерних для запального процесу і набряку головного мозку ознак при проведенні КТ не виявлено. На ЕЕГ зареєстровано повільну активність дельта-діапазону в лобних частках. У лікворі: домішки крові (еритроцити – ​921, лейкоцити – ​16, рівень білка і глюкози – ​в нормі). Результат тесту з носоглотки SARS-CoV‑2 позитивний. Через шість днів без етіотропної терапії настало одужання. Таким чином, це поставило під сумнів формулювання діагнозу.

Такі минущі клінічні прояви і зміни у лікворі можливі при атиповому субарахноїдальному крововиливі внаслідок часткового розриву інтракраніальної артеріальної аневризми. Проведення спіральної КТ і МРТ-ангіографії з метою уточнення діагнозу дозволяє розвіяти сумніви. Це так само стосується дослідження ліквору на наявність коронавірусу [25, 28]. 

Як приклад можна навести клінічний випадок M. Al-Olama et al. [5]. За представленими даними, причиною повторного звернення хворого до лікаря на четвертий день захворювання стали головний біль, загальномозкові прояви у вигляді загальмованості, порушення орієнтування в часі й місці, сомноленції, блювання, що виникли на тлі підвищення температури, міалгії, сухого кашлю, діареї.

ПЛР-тест на SARS-CoV‑2 був негативний, КТ легень при поступленні до стаціонара без особливостей. Неврологічний огляд не виявив відхилень. Аналіз крові: лейкоцитоз, високий вміст глюкози, прокальцитоніну, D-димеру. Мазок із носоглотки: результат на SARS-CoV‑2 позитивний. КТ головного мозку: інтралобарна, субдуральна гематома, субарахноїдальний крововилив, набряк мозку, мас-ефект, накопичення контрасту оболонками мозку. КТ-ангіографія виключила наявність тромбозу синусів, вен, аномалій розвитку церебральних судин. Діагностовано геморагічний менінгоенцефаліт. При аналізі ліквору під час операції тест на коронавірус позитивний [1].

Здатність проникати до ліквору та головного мозку виявляють не тільки SARS-CoV‑2, але й інші коронавіруси людини і тварин (OC43, 229E, MERS і SARS) [15, 17, 39, 42]. Проте реально ушкодження оболонок і паренхіми мозку виникає вкрай рідко [6, 19, 29, 35]. Оцінити частоту даного ускладнення, орієнтуючись тільки на публікації, неможливо. Глибокого аналізу зазвичай піддаються клінічні, лабораторні та інструментальні дані, результати автопсії, що відображають стан і розвиток запального процесу у верхніх і нижніх дихальних шляхах, легенях. Цілеспрямоване патоморфологічне дослідження стану головного мозку ще попереду. Усі зусилля медичного персоналу повсюдно спрямовані на збереження здоров’я і життя хворих. Тому через обмежені можливості використання спеціальних методів дослідження (як-от люмбальна пункція, ЕЕГ, КТ, МРТ) ставити діагноз у цих умовах лікар може, лише спираючись на власне клінічне мислення, досвід і професіоналізм.

Разом із тим, проведення повноцінного обстеження при домінуванні у клінічній картині психопатологічних порушень та за відсутності менінгеальних і вогнищевих симптомів дозволяє ідентифікувати не запальну, а автоіммунну природу їх виникнення. Збільшення у лікворі вмісту інтерлейкіну 6 (ІЛ‑6), антитіл до N-метил-D-аспартатних (NMDA) глутаматних рецепторів виразно свідчить про ймовірність розвитку у хворих на COVID‑19 параінфекціоного анти-NMDA-рецепторного енцефаліту [26]. Внутрішньовенне введення імуноглобуліну та застосування високих доз дексаметазону навіть у разі відміни антипсихотичної терапії дає позитивний результат.

Участь автоімунних механізмів у демієлінізації білої речовини мозку передбачається і при впливі коронавірусу на нейроглію [40]. Це переважно стосується випадків відсутності плейоцитозу в лікворі. Апоптоз, загибель олігодендроцитів, активація прозапальних цитокінів (гамма-інтерферону, IЛ‑1, IЛ‑6, IЛ‑12, трансформувального фактора росту β) спричиняють імуноопосередковане ураження певних, найбільш схильних до ексайтотоксичності церебральних структур, що морфологічно проявляється у вигляді лейкоенцефаліту [24, 31]. Імунокорекція на початку курсового лікування у вигляді плазмаферезу за відсутності ознак активної інфекції забезпечує регрес загальномозкової та вогнищевої неврологічної симптоматики [11].

Клінічний випадок менінгоенцефаліту на тлі COVID‑19 із власного практичного досвіду

Пацієнт, 21 рік, військовослужбовець, звернувся по допомогу зі скаргами на головний біль, нежить, підвищення температури тіла до 37 оС. Оглянутий ЛОР-лікарем, виконано рентгенографію додаткових пазух носа. Встановлено діагноз: гострий набряковий риносинусит. Призначене лікування при медпункті військової частини. Через два дні різко посилилися головний біль, лихоманка до 39,2 оС, приєдналися світлобоязнь і багаторазове блювання. У зв’язку із погіршенням стану доставлений у Військово-медичний клінічний центр Західного регіону, госпіталізований у неврологічне відділення.

Стан при госпіталізації тяжкий. Глибоке оглушення. Ізокорії, ністагму, диплопії не виявлено. Згладжена права носо-губна складка, парез погляду вправо, парез у правій руці, ригідність потиличних м’язів (на п’ять пальців не дістає підборіддям грудини), позитивний синдром Керніга з обох сторін. Патологічні стопні знаки з обох сторін.

Дані аналізу крові: лейкоцитоз – ​20,5х10⁹/л, креатинфосфокіназа (КФК) – ​1139 Од./л, міокардіальна фракція КФК – ​32,3 Од./л, прокальцитонін – ​2,8 нг/мл. ПЛР-тест на COVID‑19 ​позитивний. Люмбальна пункція: ліквор безбарвний, мутний, цитоз – ​82,0 в 1 мл, білок – ​10 г/л, цукор – ​2,0 ммоль/л, реакція Панді (+).

КТ легень: в S10 субплеврально правої легені та в S3,6,10 лівої легені субплеврально ділянки зниження пневматизації легеневої тканини за типом «матового скла» з елементами ущільнення. Клінічний висновок: КТ-ознаки двобічної інтерстиціальної COVID-пневмонії (рис. 1).

КТ головного мозку: в обох півкулях поодинокі ділянки локальної пониженої щільності. Серединні структури не зміщені, бокові шлуночки симетричні. Конвекситальні простори, борозни і щілини виражені достатньо. Клінічний висновок: КТ-зміни відповідають розвитку енцефаліту (рис. 2).

Встановлений клінічний діагноз: коронавірусна хвороба; негоспітальна (COVID‑19) двобічна полісегментарна пневмонія середньої тяжкості. ЛН І. Вторинний менінгоенцефаліт. Розпочато антибактеріальну (лінесса 300,0×2 р/добу в/в, мепенам 1,0×3 р/добу в/в), нейротропну (гліятон), протинабрякову (L-лізину есцинат, дексаметазон), антикоагулянтну (фраксипарін), гастропротекторну (діапразол) терапію, призначено пробіотики, вітаміни групи В, С.

На четвертий день захворювання загальний стан хворого тяжкий. Ступінь пригнічення свідомості – ​глибоке оглушення-сопор. При зверненні розплющує очі, намагається слідкувати, але швидко виснажується, засинає. На запитання не відповідає. Періодично виникає психомоторне збудження, що потребує седації. В неврологічному статусі без наростання неврологічного дефіциту. Зіниці рівномірні, фотореакції жваві, парез погляду вправо. Асиметрія обличчя справа. Парез правої руки. Нечіткі симптоми Бабінського, Штрюмпеля з обох сторін. Утримується ригідність потиличних м’язів на попередньому рівні. Позитивні симптоми Керніга, Брудзинського. Не лихоманить.

Рис. 2. КТ головного мозку пацієнта: зміни відповідають розвитку енцефаліту

Дані аналізу крові: зменшення лейкоцитозу до 10,7×10⁹/л, наростання швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) до 40 мм/год, КФК – ​477 Од./л, підвищення рівня С-реактивного білка (СРБ) до 150,6 мг/л, D-димеру – ​1528,3 нг/мл.

До лікування додано біовен-моно 5% – ​50,0 в/в крапельно 10 р/добу протягом трьох днів.

На шостий день захворювання загальний стан пацієнта тяжкий. Ступінь пригнічення свідомості – ​оглушення. Лежить із відкритими очима, слідкує за молоточком, проте не розмовляє. Команди намагається виконувати, але не диференціює. У неврологічному статусі: зіниці рівномірні, фотореакції жваві, конвергенція з акомодацією незначно ослаблені. Ністагму, парезу погляду немає. Незначно згладжена права носо-губна складка. Ковтання не порушене. Сухожилкові та періостальні рефлекси переважають справа. Незначний парез у правій руці, сила – ​4 бали. Патологічних стопних знаків немає. Ригідність потиличних м’язів значно зменшилася (до двох пальців не дістає підборіддям грудини). Незначний позитивний симптом Керніга з обох сторін. Психомоторного збудження не було. Став активнішим у ліжку, хоче сідати.

Дані аналізу крові: рівень лейкоцитів – ​7,4×10⁹/л, ШОЕ – ​36 мм/год, СРБ – ​17,2 мг/л.

На восьмий день захворювання загальний стан залишається тяжким. За попередню добу відзначене незначне поліпшення: став активнішим, відповідає окремими словами, проте швидко виснажується. У свідомості. Дезорієнтований у часі, просторі, власній особистості. Зіниці рівномірні, фотореакції жваві, конвергенція з акомодацією ослаблені. Парезу погляду, ністагму немає. Мова порушена, але за добу значне покращення: говорить окремі слова. Патологічних стопних знаків немає. Ригідність потиличних м’язів (до трьох пальців не дістає підборіддям грудини). Незначно позитивний симптом Керніга з обох сторін.

На десяту добу захворювання загальний стан тяжкий. У свідомості, сонливий, адинамічний, астенізований. На запитання відповідає односкладно, правильно, проте швидко виснажується. Дезорієнтований у часі, просторі й частково у власній особистості. В неврологічному статусі: зіниці рівномірні, фотореакції жваві, конвергенція з акомодацією знижені. Згладжена права носогубна складка. Язик по серединній лінії. Мова, ковтання не порушені. Ригідність потиличних м’язів незначна. Симптом Керніга негативний. Сухожилкові та періостальні рефлекси з рук та ніг вищі справа. Незначно знижена сила у правій руці до 4,5 балів.

Дані аналізу крові: рівень лейкоцитів – ​6,5×10⁹/л, КФК – ​631 Од./л, СРБ – ​7,2 мг/л, D-димеру – ​1259,5 пг/мл. Люмбальна пункція: ліквор безбарвний, прозорий, цитоз – ​9,6 в 1 мл, рівень цукру – ​3,14 ммоль/л, білка – ​0,3 г/л, реакція Панді (+).

На 12-ту добу загальний стан хворого середньої тяжкості. У свідомості. Став активнішим у ліжку, охоче спілкується, пригадав події перед госпіталізацією. Астенізований, швидко виснажується. Не лихоманить. Зіниці рівномірні, фотореакції жваві, конвергенція з акомодацією незначно ослаблені. Згладжена права носо-губна складка. Мова, ковтання не порушені. Незначна ригідність потиличних м’язів. Сухожилкові та періостальні рефлекси з рук та ніг дещо вищі справа. Сила у правій кисті знижена до 4,5 балів. Симптом Керніга негативний. Патологічних стопних знаків немає.

На 18-ту добу загальний стан хворого задовільний. Свідомість ясна. Орієнтований правильно в часі, просторі, власній особистості. Зіниці рівномірні, фотореакції жваві, конвергенція з акомодацією незначно ослаблені. Мова, ковтання не порушені. Сила у правій кисті знижена до 4,5 балів. Менінгеальних ознак, патологічних стопних знаків немає.

Дані аналізу крові: рівень лейкоцитів – ​6,3×10⁹/л, ШОЕ – ​22 мм/год, рівень аспартатамінотрансферази – ​40 Од./л, аланінамінотрансферази – ​32 Од./л, СРБ – ​6,6 мг/л, D-димеру – ​411,2 нг/мл. ПЛР-тест на COVID‑19 негативний.

Надалі скарг не було, стан розцінювався як задовільний, розширення рухового режиму переносив добре. На 24-ту добу хворий виписаний у задовільному стані.

Таким чином, представлений клінічний випадок яскраво демонструє різноманітність клінічних масок COVID‑19, де разом з ураженням легень на перший план виступає патологія того чи іншого органа. Поява неврологічних симптомів є індикатором поганого прогнозу щодо перебігу захворювання, тому попереджання такої симптоматики є вкрай важливим для лікування пацієнтів із COVID‑19.

Висновки

За останні кілька місяців уявлення про поширеність, патогенез і клінічну гетерогенність коронавірусної пневмонії SARS-CoV‑2 суттєво доповнилися та модифікувалися. Тож на сьогодні можна із впевненістю стверджувати, що клінічна картина неврологічних захворювань і синдромів, викликаних коронавірусною інфекцією, відповідає звичним уявленням на відміну від результатів нейровізуалізаційних і лабораторних методів дообстеження. Публікації, що присвячені розвитку неврологічних станів, асоційованих із COVID‑19, не дають вичерпної відповіді: чи є вони наслідком прямої нейротропної дії вірусу, чи опосередковані імунною відповіддю та іншими реакціями, зокрема прозапальними ефектами.

Безумовно, необхідні додаткові дослідження за участю великих груп пацієнтів для остаточного розуміння механізмів розвитку запальних захворювань головного і спинного мозку, ступеня їх зв’язку з COVID‑19, розробки схем терапії та подальшої реабілітації. Все перераховане вище визначає необхідність мультидисциплінарного підходу до лікування COVID‑19 та його ускладнень з обов’язковою участю невролога.

Список літератури знаходиться в редакції

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 1 (56) 2021 р.