Корекція зовнішньосекреторної недостатності у хворих на цукровий діабет: особливості вибору ферментативного препарату

17.04.2021

Стаття у форматі PDF

Завершився лютий, який порадував фахівців різних спеціальностей численними конгресами та конференціями. Серед онлайн-заходів одну з найбільших Інтернет-аудиторій зібрала науково-практична конференція з міжнародною участю «Дні гастроентерології в Чернігові», що відбулася 25-26 лютого.

Широка наукова програма заходу охоплювала нюанси діагностики та лікування запальних і функціональних захворювань кишечнику, кислотозалежної патології, захворювань печінки й підшлункової залози (ПЗ). Особливу увагу спікери приділили необхідності корекції зовнішньосекреторної недостатності ПЗ (ЗНПЗ) за наявності такої супутньої патології, як цукровий діабет (ЦД).

Доповідь доцента кафедри ендокринології з дитячими інфекційними хворобами ВДНЗ «Українська медична стоматологічна академія» МОЗ України (м. Полтава), кандидата медичних наук ­Віталія ­Івановича ­Катеренчука «Клінічні ефекти корекції ЗНПЗ у хворих на ЦД» була присвячена впливу ЦД на екзокринну активність ПЗ. Спікер підкреслив, що кожний тип ЦД (1, 2, панкреатогенний тощо) супроводжується формуванням фіброзу в тканині ПЗ; його вираженість коливається від середнього до значного (іноді навіть за відсутності гістопатологічних доказів хронічного панкреатиту, але з розвитком клінічних проявів – щонайменше помірної ЗНПЗ). Це явище дістало назву діабетичної екзокринної панкреатопатії.

Причинами ушкодження екзокринних клітин за ЦД 1 типу є відсутність трофічної дії інсуліну (можливо, глюкагону та соматостатину) на ацинарні клітини ПЗ, руйнівний вплив автоімунного процесу на острівцеві клітини, вегетативна діабетична нейропатія, що спричиняє порушення ентеропанкреатичного рефлексу та гіпоксичного ураження екзокринної тканини ПЗ унаслідок ушкодження мікро­судин. Результати клінічних досліджень підтверджують ураження острівців у разі ЦД 1 типу: за даними шотландських учених, лімфатична інфільтрація екзокринної частини ПЗ спостерігається в 9% пацієнтів, тоді як, на думку японських дослідників, вона становить 46,8%. Згідно з результатами автопсичного дослідження, проведеного в Данії, поширеність запалення екзокринної частини ПЗ у хворих на ЦД дорівнює 19%, тоді як у пацієнтів без цього метаболічного порушення вона становить 7%.

Перебіг ЦД 2 типу по-іншому впливає на стан ПЗ: залоза може мати нормальні, дещо зменшені чи збільшені розміри, але в усіх випадках визначаються явища фіброзу. Із часом ураження прогресує: з’являються зміни в секреції інкретинів / інкретиновій відповіді, розвиваються дисліпідемія, стеатоз печінки та ПЗ, змінюється моторика травного тракту, що позначається на всмоктуванні гіпоглікемічних препаратів (метформін, акарбоза, агоністи GLP‑1, інгібітори DPP‑4). Спікер підкреслив роль інкретинів за ЦД 2 типу: зменшення рівня інкретину зумовлює зниження секреції гормонів шлунково-кишкового тракту, що сприяють посиленню секреції інсуліну. Пере­біг ЦД 2 типу супроводжується недостатньою секрецією глюкозо­залежного інсулінотропного поліпептиду та стійкістю до глюкагоноподібного пептиду. Саме тому в значної кількості пацієнтів із хронічним панкреатитом розвивається ЗНПЗ, а порушення всмоктування поживних речовин спричиняє, своєю чергою, зменшення інкретинової реакції на їжу, зниження секреції інсуліну в постпрандіальний період.

Вторинний панкреатогенний ЦД інколи пропонують розглядати як ЦД 3 типу; його поширеність у Західному світі становить 5-10%; близько 80% пацієнтів із вторинним панкреатогенним ЦД страждають на хронічний панкреатит. На жаль, наразі відсутні чіткі алгоритми діагностики вторинного панкреатогенного ЦД, але вже підкреслюється необхідність комплексного лікування таких хворих. ЗНПЗ за ЦД 3 типу розвивається внаслідок деструкції острівців через запалення тканини залози. Додаткова харчова мальдигестія зумовлює порушення інкретинової секреції, а отже, зниження секреції інсуліну. На відміну від ЦД 1 типу за вторинного діабету відбувається руйнація також і α-клітин, що призводить до комплексних змін метаболічної регуляції. Виокремлюють декілька діагностичних критеріїв панкреатогенного ЦД: до основних належать наявність ЗНПЗ (яку підтверджують моноклональний фекальний тест на еластазу‑1 або прямі функціональні тести), результати візуалізаційних досліджень ПЗ (ендоскопічне ультра­звукове дослідження, МРТ, КТ), відсутність авто­імунних маркерів ЦД 1 типу. Малими критеріями є низький рівень поліпептиду, порушення секреції інкретину, відсутність надмірної резистентності до інсуліну (HOMA-IR), зміни ­функції β-клітин (співвідношення HOMA-B, С-пептид/глюкоза). Ліку­вання вторинного ЦД передбачає призначення препаратів першої лінії (метформін, інсулін), допускається застосування похідних сульфонілсечовини, тіазолідиндіонів, але призначення агоністів GLP‑1, інгібіторів DPP‑4 вважається недоречним.

Отже, ЗНПЗ супроводжує будь-який тип ЦД; факторами ризику її розвитку вважають перенесений панкреатит, зло­вживання алкоголем, куріння, операції на шлунку та тонкій кишці, ожиріння, ЦД 2 типу. Виникнення ЗНПЗ на тлі ЦД пояснюють декількома механізмами. По-перше, інсулін чинить трофічний ефект на тканину ПЗ, а його нестача зумовлює атрофію залози. По-друге, гормони острівців ПЗ мають регуляторний вплив на екзокринну тканину, котра може погіршуватися на тлі ЦД. Діабетична автономна нейро­патія ускладнює проведення нервових імпульсів, а діабетична ангіо­патія створює умови для погіршення кровопостачання ПЗ і спричиняє розвиток фіброзу/атрофії. Зростання концентрації гормонів і пептидів, зокрема глюкагону та соматостатину, може пригнічувати екзокринну функцію ПЗ. Слід пам’ятати про можливість одночасного вірусного, автоімунного чи генетично-опосередкованого ураження екзокринної й ендокринної тканин ПЗ.

Клінічні прояви ЗНПЗ добре відомі: стеаторея, метеоризм і здуття живота, біль, діарея, втрата маси тіла чи її недостатність, зниження м’язової маси та сили, затримка росту, гіпопротеїнемія й набряки, остеопороз, гіповітаміноз. Наявність ЗНПЗ негативно впливає на перебіг ЦД через нерівномірність усмоктування нутрієнтів і недостатню здатність перетравлювати жири. Панкреатогенна діарея може помилково розцінюватись як прояв вісцеральної нейропатії, тоді як втрата поживних речовин спричиняє лабілізацію перебігу ЦД і може провокувати розвиток гіпоглікемії.

Компенсація ЗНПЗ у хворих на ЦД здійснюється за допомогою замісної ферментної терапії (ЗФТ) шляхом призначення якісних ферментних препаратів (ФП). Згідно із сучасними вимогами до ФП, вони мають бути тваринного (переважно свинячого) походження та містити достатню кількість ферментів (кількість ліпази на один прийом їжі становить 20 000-40 000 МО) для забезпечення повного гідролізу нутрієнтів у порожнині дванадцятипалої кишки (ДПК). Ознаками сучасних ФП є наявність спеціальної оболонки для захисту ферментів від перетравлювання шлунковим соком і невеликий розмір (діаметр мінітаблеток не має перевищувати 2 мм), що сприятиме їх рівномірному та швидкому змішуванню, одночасному пасажу з їжею через воротар у ДПК. Хороші ФП не містять жовчних кислот; вони здатні швидко звільняти ферменти у верхніх відділах і мають довести свою безпечність і нетоксичність.

Згідно з чинними європейськими рекомендаціями, при проведенні ЗФТ слід дотримуватися таких правил: на один прийом їжі доза ліпази має становити 40 000-50 000 ОД, для перекусів – 20 000-25 000 ОД. Приймати ФП необхідно разом з їжею, а не до чи після неї. Слід ураховувати тривалість дії ферментів (близько 1 год), співвідношення ферментів та їхню кількість, кишковорозчинність, стійкість до дії шлункового соку, а також призначати ФП у правильний формі випуску.

На думку спікера, сучасним ФП, який відповідає всім вище­зазначеним вимогам, є Мезим капсули 10 000/25 000 МО. Капсули препарату забезпечують своєчасне вивільнення панкреатичних ферментів саме в тому місці, де це потрібно (ДПК). Під впливом шлункового вмісту капсула ­Мезиму розчиняється, з неї швидко вивільняються ­кислотостійкі ­монорозмірні мінітаблетки; невеликий розмір забезпечує рівномірне перемішування з їжею й одночасну евакуацію мінітаблеток і хімусу з нього. У порожнині ДПК відбувається швидке та повне вивільнення панкреатичних ферментів із монорозмірних мінітаблеток. В.І. Катеренчук підкреслив, що мінітаблетки препарату Мезим капсули виготовлені за інноваційною технологією Eurand Minitabs®, завдяки чому мають однаковий розмір і вкриті функціональною мембраною. Ця особ­ливість забезпечує контроль швидкості вивільнення ліпази, рівномірність перемішування з їжею й оптимальну активацію ферментів. Технологія Eurand Minitabs® надає міні­таблеткам Мезиму кращу кислотостійкість, а спеціальна функціональна мембрана сприяє активації ферментів тільки в кишечнику. Крім того, у складі капсул відсутні такі небезпечні речовини, як фталати, лаурил сульфат; капсули можна відкривати.

Призначення ЗФТ потребує періодичної оцінки її ефективності. В ідеалі моніторинг результативності ЗФТ має базуватися на об’єктивних параметрах, як-от нормалізація травної функції, що вимірюється за допомогою коефіцієнтів абсорбції жиру та фекальної екскреції жиру, результатів 13С-тригліцеридного дихального тесту чи стандартизованого дослідження нутритивного статусу пацієнта. Підтверджують ефективність ЗФТ також припинення втрати маси тіла, а також її збільшення, зменшення/зникнення діареї та нормалізація консистенції калових мас, зменшення вираженості диспепсії, здуття, абдомінального болю, поліпшення результатів копрограми.

Ефективна ЗФТ дає змогу забезпечити належне внут­рішньопросвітне засвоєння жирів і протеїнів, покращити консистенцію випорожнень, а також нормалізувати їхню частоту, запобігти втраті мікронутрієнтів і вітамінів. Окрім того, за наявності супутнього ЦД ЗФТ сприяє нормалізації глікемії (насамперед постпрандіальної), за тривалого застосування – зменшенню рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c), зниженню частоти гіпоглікемій, збільшенню маси тіла за ЦД 1 типу, поліпшенню секреції інкретинів та інкретинової відповіді за ЦД 2 типу. У рамках проспективного дослідження, в якому брали участь хворі з інсулінозалежним ЦД і тяжкою ЗНПЗ, доведено, що ЗФТ покращувала симптоми стеатореї та мальабсорбції, не чинила негативного впливу на профіль глюкози, потребу в інсуліні та рівень HbA1c. ЗФТ достовірно зменшувала метеоризм, біль у животі, діарею, сприяла нормалізації самопочуття та зростанню індексу маси тіла порівняно з пацієнтами, котрі отримували плацебо, тобто призначення ЗФТ хворим на ЦД дає змогу поліпшити глікемічний контроль, знизити частоту гіпоглікемій, нормалізувати секрецію інкретинів.

Причинами невдачі при ЗФТ можуть бути неправильно встановлений діагноз, неправильний вибір ФП, призначення недостатньої дози ферментів, поганий комплаєнс (надмірне вживання жирів, нерегулярний прийом, споживання не з їжею), інактивація ферментів соляною кислотою, супутня патологія тонкої кишки, що спричиняє стеаторею (лямбліоз, надмірний бактеріальний ріст), десинхронізація транзиту ФП із хімусом (за гастропарезу, великого розміру частинок ФП), втрата активності ФП на тлі застосування прострочених ліків. На думку спікера, основною причиною неефективності ЗФТ є недотримання пацієнтом режиму лікування. В. І. Катеренчук підкреслив важливість правильного вибору ФП, який може забезпечити надходження достатньої дози ліпази з основним прийомом їжі (25 000-50 000 МО) та перекусами.

ЗНПЗ розвивається не лише при панкреатогенному ЦД, а й спостерігається за ЦД 1 та 2 типів. Незважаючи на різноманітний патогенез, ЗНПЗ має однакові клінічні прояви та наслідки, але симптоматика екзокринної недостатності часто залишається поза увагою пацієнтів і лікарів. Недостатня компенсація ЦД зумовлює посилення ЗНПЗ, а ЗНПЗ, своєю чергою, спричиняє погіршення компенсації ЦД, негативно впливає на перебіг діабетичних ускладнень. Застосування ЗФТ за різних типів ЦД сприяє поліпшенню якості глікемічного контролю, зменшенню частоти епізодів гіпоглікемій; призначення ФП у складі ЗФТ не лише дає змогу скорегувати ЗНПЗ, а також створює умови для покращення контролю над перебігом ЦД. Запорукою ефективності ЗФТ є правильний вибір ФП (­Мезим ­капсули) та вчасне призначення ефективних доз.

Підготувала Тетяна Можина

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5 (498), 2021 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

15.05.2021 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Глюкозо- та кардіоцентричний підходи до лікування ЦД 2 типу: поєднуйте, а не обирайте

Декілька десятиліть терапія цукрового діабету (ЦД) 2 типу була зосереджена переважно на контролі показників глікемії. У рандомізованих клінічних дослідженнях такий глюкозоцентричний підхід демонстрував хороші результати щодо профілактики віддалених мікро- та макросудинних діабетичних ускладнень. Водночас в умовах реальної клінічної практики все виявилося не таким безхмарним. Клініцисти дійсно побачили суттєве зниження частоти мікросудинних ускладнень, але серцево-судинна захворюваність і смертність у хворих на ЦД 2 типу все ще залишалися вкрай високими. Дослідження останніх років, які довели кардіоваскулярні переваги низки нових цукрознижувальних препаратів, лягли в основу так званого кардіоцентричного підходу до лікування ЦД 2 типу. Який із підходів є оптимальним? Спробуємо розібратися....

29.04.2021 Ендокринологія Стеатоз печінки і підшлункової залози: зв’язок і практичні аспекти замісної терапії

18-19 лютого 2021 року, у рамках післядипломної тренінг-програми для професійного вдосконалення лікарів «Мистецтво лікування», спеціалісти зі сфери охорони здоров’я мали можливість поліпшити свої знання стосовно практичних моментів контролю симптомів захворювань внутрішніх органів. На цьому заході було заслухано багато цікавих доповідей, одну з них – ​про взаємозв’язок між стеатозом печінки та підшлункової залози (ПЗ) – ​представила професор кафедри внутрішньої медицини № 2 та фтизіатрії Дніпровського державного медичного університету, доктор медичних наук, професор Олександра Юріївна Філіппова. ...

29.04.2021 Ендокринологія Стратегії запобігання кардіометаболічним ускладненням при предіабеті і цукровому діабеті 2 типу

19-20 лютого 2021 року у Львові, за участю кафедри променевої діагностики Львівського національного медичного університету (ЛНМУ) ім. Данила Галицького та ГО «Асоціація фахівців серцево-судинної патології України», відбулася міжнародна медична конференція «Від діагностики до клінічних стратегій». Ключовою темою заходу було значення інструментальних методів обстеження для діагностики та формування стратегії ведення пацієнтів. У робочу програму увійшли, крім виступів, інтерактивний розгляд клінічних випадків, вебінари з іноземними спікерами, секція «Питання-Відповіді». ...

29.04.2021 Ендокринологія Хвороба Грейвса та її наслідки: сучасний стан проблеми

Напередодні весни відбулась онлайн-конференція в рамках науково-освітнього проєкту «Школа ендокринолога». У заході взяли участь провідні вітчизняні фахівці, які у своїх доповідях розповіли про актуальні проблеми й основні сучасні тенденції лікування і діагностики в клінічній ендокринології. За традицією зі вступною промовою звернувся до учасників конференції науковий керівник науково-освітнього проєкту «Школа ендокринолога» – ​президент Української асоціації клінічних ендокринологів, директор ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України» (м. Київ), академік НАМН України, член-кореспондент НАН України, завідувач кафедри ендокринології Національного університету охорони здоров’я (НУОЗ) України ім. П.Л. Шупика МОЗ України (м. Київ), доктор медичних наук, професор Микола Дмитрович Тронько. Незмінним модератором заходу була керівник відділу клінічної діабетології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», доктор медичних наук Любов Костянтинівна Соколова. ...