Інтенсифікація терапії цукрового діабету 2 типу в розрізі сучасних рекомендацій

4-5 березня 2021 року відбулася (у форматі онлайн) науково-практична конференція «Досягнення і перспективи експериментальної і клінічної ендокринології» (Двадцяті Данилевські читання), організована ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України» (м. Харків). Робоча програма заходу складалася з доповідей, в яких було розглянуто актуальні питання клінічної ендокринології, наприклад проблема вдосконалення контролю цукрового діабету (ЦД), а також представлені результати наукових досліджень.

Особливу увагу було приділено новітнім аспектам у лікуванні пацієнтів із ЦД 2 типу, зокрема інтенсифікації цукро­знижувальної терапії (ЦЗТ) за допомогою агоніста рецептора глюкагоноподібного пептиду‑1 (аГПП‑1) і базального інсуліну.

Ключові слова: клінічна ендокринологія, цукровий діабет, цукрознижувальна терапія, глюкагоноподібний пептид, базальний інсулін, ліраглутид, Віктоза®

Саме проблемі ЦЗТ було присвячено доповідь «Інтенсифікація ­терапії цукрового діабету 2 типу: кому, коли і як» заступника директора з наукової роботи ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України», доктора медичних наук, професора Мирослави Ростиславівни ­Микитюк.

– У січні 2021 року Американська діабетологічна асоціація (ADA) представила переглянуті цільові значення рівнів глікемії для дорослих пацієнтів із ЦД. Відтепер вони такі:

• Рівень глюкози в плазмі крові натще (ГПН) – ​4,4-7,2 ммоль/л.
• Рівень глюкози через 2 год після їди – ​<10 ммоль/л.
• Рівень глікованого гемоглобіну (HbA1с) – ​≤7%.
• Час у цільовому діапазоні (time in range – ​TIR) – ​> 70%.
• Час нижче цільового діапазону (time below range – ​TBR) – ​<4%.

Відсутність належного контролю глікемії у хворих на ЦД 2 типу асоційована з високою смертністю і численними ускладненнями. Так, у разі підвищення рівня HbA_1c ≥7% частота всіх ускладнень діабету зростає більш ніж удвічі, а мікроангіопатій – ​більш як у 9 разів! При цьому лише 22% пацієнтів, які використовують базальний інсулін для інтенсифікації ЦЗТ, досягають цільових значень HbA_1c (<7%) і 15% – ​за умови використання базально-­болюсного (ББ) режиму. 

В Україні 87% хворих на ЦД 2 типу перебувають у стані декомпенсації. Третина з них не контролює свій рівень глікемії, а в 35% уміст HbA_1c становить >8%.

Однак, як показують результати клінічних досліджень, незважаючи на невисоку ефективність комбінованої пероральної ЦЗТ та інсуліну, старт інсулінотерапії у хворих на ЦД 2 типу на 27% знижує ризик розвитку всіх ускладнень. А недосягнення глікемічних цілей і контролю ЦД на тлі інтенсифікації терапії, імовірно, пов’язано з певними особливостями як перебігу захворювання, так і самого пацієнта.
Патогенез ЦД 2 типу багатофакторний, і в його основі лежать:

• Інсулінорезистентність.
• Порушення секреції інсуліну.
• Підвищення продукції глюкози печінкою, що зумовлено гіперглюкагонемією і дефіцитом інкретинів.

Сьогодні найпопулярнішими методами інтенсифікації ЦЗТ в пацієнтів із ЦД 2 типу є додавання базального інсуліну для конт­ролю ГПН та аГПП‑1 для конт­ролю постпрандіальної глікемії. Популярність такої комбінації пояснюється кращим комплаєнсом завдяки мінімізації кількості ін’єкцій, а також нівелюванням ризиків гіпоглікемії і збільшення маси тіла на відміну від інсулінотерапії – ​доволі значущих чинників, які часто змушують пацієнта відмовитися від лікування.

Шляхи інтенсифікації ін’єкційної терапії ЦД 2 типу

1. Варто розглянути можливість застосування аГПП‑1 перед призначенням інсуліну в разі, якщо рівень HbA_1c вище цільових значень, незважаючи на дво- або трикомпонентну терапію.
2. Якщо рівень HbA_1c вище цільових значень, додають базальний інсулін.
3. Якщо не вдалося досягти цільових значень HbA_1c, або додають болюсний інсулін чи аГПП‑1, або призначають комбінований інсулін.

Водночас і введення болюсного інсуліну, і додавання різних комбінацій у схеми інтенсифікації ЦЗТ асоційовано з низкою проблем і питань з боку як лікаря, так і пацієнта. Це й патофізіологічність терапії, і необхідність підрахунку хлібних одиниць, і зручність застосування, і загальна вартість лікування, і ризик розвитку гіпоглікемії, і страх перед загрозою набору ваги тощо. Усі ці питання, побоювання, обмеження обов’язково мають враховуватися, тому що вони можуть завадити досягненню глікемічних цілей.

Сумарний вплив комбінації аГПП‑1 і інсуліну забезпечує цільову дію на всі ланки патогенезу ЦД 2 типу.

Дія аГПП‑1:

• Головний мозок: зменшення споживання калорій, підвищення відчуття насичення.
• Підшлункова залоза (ПЗ): глюкозозалежна секреція інсуліну й глюкагону, синтез інсуліну.
• Шлунково-кишковий тракт: уповільнення евакуації вмісту шлунка до дванадцятипалої кишки.
• Печінка: пригнічення глюкогенолізу і глюконеогенезу.

Дія базального інсуліну

• Печінка: пригнічення глюкогенолізу і глюконеогенезу.
• Жирова тканина: активація рецепторів інсуліну.
• Скелетні м’язи: підвищення утилізації глюкози.

Комбінація аГПП‑1 і базального інсуліну забезпечує більшу ефективність лікування і меншу частоту побічних ефектів – ​це дає можливість досягти кращого контролю глікемії не лише впродовж доби, а і в довгостроковому аспекті; до того ж зменшується ризик гіпоглікемії та ймовірність набору маси тіла.

Ліраглутид – ​аГПП‑1 людини, який використовують 1 раз на добу

Амінокислотний склад ліраглутиду на 97% гомологічний ГПП‑1 людини. Дія ліраглутиду заснована на специфічному зв’язуванні з рецепторами ГПП‑1. Тривалість дії ліраглутиду в разі підшкірного введення зумовлена трьома механізмами:

• самоасоціація, яка уповільнює всмоктування;
• зв’язування з альбуміном;
• стійкість до дії дипептидилпептидази‑4 (ДПП‑4).

Ці механізми забезпечують тривалий період напіврозпаду препарату в плазмі (13 год). Крім специфічної взаємодії з рецепторами ГПП‑1 ліра­глутид стимулює секрецію глюкагону й інсуліну, а також знижує надмірну ­секрецію глюкагону глюкозозалежним шляхом. Тобто в пацієнта з гіпер­глікемією відбувається стимуляція секреції інсуліну з пригніченням вироблення глюкагону, а за наявності гіпоглікемії пригнічується секреція інсуліну без впливу на вироблення глюкагону.

Згідно з програмою клінічних досліджень LEAD, LEADER (фази ІІІа і ІІІb) ліраглутид забезпечує:

• зниження рівня HbA_1c (1,1-1,6%);
• зниження рівня ГПН і після їди впродовж доби;
• низьку частоту випадків гіпоглікемії;
• значуще зниження маси тіла;
• безпечність тривалого застосування.

Базальний інсулін деглюдек

Якщо порівняти з ефективністю інсуліну гларгін у пацієнтів із ЦД 2 типу, деглюдек показав удвічі триваліший період напіввиведення – ​25,4 год проти 12,5 год у гларгіну. При цьому варіативність дії впродовж доби в інсуліну деглюдек була в 4 рази нижча проти такої в гларгіну. Треба зазначити, що в групі пацієнтів, які отримували гларгін, варіативність дії різко зростала через 8 год після ін’єкції.

Таким чином, базальний інсулін деглюдек після підшкірного введення безперервно і повільно всмоктується в кровотік, демонструє рівний і ­стабільний цукрознижувальний ефект із низькою добовою варіабельністю дії.

Комбінація ліраглутиду і деглюдеку забезпечує синергізм цукрознижувальної дії обох препаратів, має стабільний фармакодинамічний профіль із тривалою дією, що дає можливість застосовувати її 1 раз на добу в будь-який час незалежно від прийому їжі.

Клінічні аспекти: фіксована комбінація – ​альтернатива ББ терапії. Результати дослідження DUAL VII

У рамках цього багатоцентрового відкритого дослідження (n=506) порівнювали ефективність і безпечність двох ін’єкційних режимів терапії в пацієнтів із ЦД 2 типу: ББ інсулінотерапії і фіксованої комбінації базального інсуліну деглюдек з аГПП‑1 ліраглутид, яку вводять 1 р./добу.

Учасників дослідження, яким не вдавалося досягти повного конт­ролю над захворюванням за допомогою метформіну і базального інсуліну (HbA_1c 7-10%), було рандомізовано у дві групи: пацієнтам першої групи до інсуліну гларгін додавали до 4 ін’єкцій інсуліну аспарт перед їдою, учасникам другої – ​замінювали інсулін гларгін на фіксовану комбінацію інсулін деглюдек плюс ліраглутид.

Як показали результати дослідження, комбінація інсулін деглюдек плюс ліраглутид забезпечила таке саме зниження рівня HbA1с, як і ББ інсулінотерапія (1,48 проти 1,46% відповідно; р<0,0001). Водночас у групі фіксованої комбінації частота гіпоглікемії була у 8 разів нижча проти групи порівняння (р<0,0001). І нарешті, у пацієнтів, які отримували комбінацію інсулін деглюдек плюс ліраглутид, відбулося зниження маси тіла в середньому на 0,93 кг за 26 тиж, тоді як учасники групи порівняння набрали зайвих 2,64 кг (р<0,0001).

Додатковою перевагою комбінації базального інсуліну і агоніста ГПП‑1 стала більша зручність застосування, оскільки є можливість відмовитися від багаторазових ін’єкцій упродовж дня, частого самоконтролю рівня глюкози в крові, підрахунку хлібних одиниць і розрахунку дози болюсного інсуліну.

Підсумовуючи свою доповідь, професор М.Р. Микитюк зазначила переваги інтенсифікації ЦЗТ ЦД 2 типу шляхом призначення фіксованої комбінації інсулін деглюдек плюс аГПП‑1 ліраглутид:

• Комплексно впливає на всі ланки патогенезу ЦД 2 типу.
• Простий режим терапії з меншим ризиком розвитку гіпоглікемії підвищує комплаєнс.
• Забезпечує, якщо порівнювати з ББ терапією, порівнянне або навіть більше зниження рівня HbA_1c з низьким ризиком розвитку гіпоглікемії і негативну динаміку зростання маси тіла.
• Застосування 1 раз на добу незалежно від прийому їжі спрощує лікування пацієнта, а значить – ​покращує якість його життя.
• Передбачає індивідуальний підхід залежно від потреб пацієнта завдяки інноваційним препаратам, які дають можливість досягти бажаних терапевтичних цілей.

Свого роду продовженням обговорення унікальних властивостей аГПП‑1 у складі фіксованих комбінацій у терапії пацієнтів із ЦД 2 типу став виступ професора кафедри ендокринології та дитячої ендокринології Харківської медичної академії післядипломної освіти, доктора медичних наук Ольги ­Аркадіївни Гончарової з доповіддю «Неглікемічні ефекти ліраглутиду як підстава для його використання при коморбідних станах на тлі цукрового діабету 2 типу».

– Незважаючи на широкий вибір цукрознижувальних засобів, остаточна компенсація ЦД залишається нелегким завданням. При цьому ефективність терапії зі збільшенням тривалості ЦД знижується. Наприклад, упродовж 3 років цільового рівня HbA_1c ≤7% вдається досягти приблизно 50% хворих; якщо ж ЦД триває 9 років – ​лише 25%.

Крім цього, інтенсивна терапія ЦД 2 типу із застосуванням великої кількості препаратів пов’язана з ризиком розвитку гіпоглікемії, збільшенням маси тіла та ін. Ось чому безумовний інтерес науковців привернув до себе синтетичний аГПП‑1 людини ліра­глутид, який є аналогом ендогенного ГПП‑1 і на 97% гомологічний йому за амінокислотною послідовністю, проявляючи ідентичний глікемічний та інсуліноподібний ефекти.

Поряд із цим у нативного ГПП‑1 дуже короткий період напіввиведення – ​у межах менше ніж 2 хв, що зумовлено його швидким руйнуванням ферментом ДПП‑4, тому терапевтичний потенціал аГПП‑1 може бути використаний тільки в разі розробки аналога з властивостями ГПП‑1, але резистентного до дії ДПП‑4. Саме цим вимогам відповідає ліраглутид.

Його було отримано шляхом заміни амінокислотного залишку Lys (лізину) в положенні 34 на Arg (аргінін) і прикріплення бічного ланцюжка С16 жирної кислоти за допомогою глютамінової кислоти. Така модифікація дала можливість отримати сполуку, стійку до дії ДПП‑4 зі збереженням високого потенціалу зв’язування з рецептором ГПП‑1. Період напіввиведення ліраглутиду – ​13 год, що дає можливість призначати його 1 раз на добу.

Глюкозозалежна дія ліраглутиду щодо стимуляції інсуліну

Підвищення секреції інсуліну після введення ліраглутиду зазначається при рівні глюкози >4,3 ммоль/л і повністю зникає при показниках глікемії 3,0 ммоль/л. У процесі великих довгострокових досліджень було доведено клінічну ефективність ліраглутиду щодо значного поліпшення глікемічного контролю, про що свідчить зниження глікемії натщесерце і після їди, а також рівня HbA_1c.

Дослідження впливу ліраглутиду на рівень HbA_1c в реальній клінічній практиці були ініційовані в багатьох країнах, і всі випробування показали достовірне зниження рівня HbA_1c у хворих на ЦД. Позитивні зміни відбувалися як у пацієнтів із нещодавно встановленим діагнозом, так і в пацієнтів із тривалим анамнезом захворювання, в яких не вдавалося досягти контролю глікемії двома пероральними цукрознижувальними препаратами.

Позитивна динаміка вуглеводного профілю супроводжувалася зниженням маси тіла і меншою частотою епізодів гіпоглікемії. Проте під час випробувань були виявлені деякі не­глікемічні – ​плейотропні ефекти ліра­глутиду.

Неглікемічні ефекти ліраглутиду

• Зниження маси тіла, зокрема жирової маси в підшкірному і вісцеральному депо, що супроводжувалося зниженням частки загального жиру й окружності талії. Це зумовлено зниженням швидкості евакуації вмісту шлунка та ще недостатньо вивченими центральними механізмами дії ліра­глутиду на апетит.
• Зниження систолічного артеріального тиску вже на першому тижні лікування. Припускають наявність самостійного механізму гіпотензивної дії. Також ефект може бути пов’язаний із судинорозширювальною дією внаслідок збільшення експресії ендотеліальної синтази NO. Крім того є гіпотеза натрійуретичної або діуретичної дії.
• Покращення показників ліпідного обміну. Механізм поки невідомий, проте є припущення, що ліраглутид може сприяти зниженню кількості хіломікронів, які містять апоВ48, і таким чином зменшує абсорбцію тригліцеридів.
• Зниження гіпертригліцеридемії на 22% при введенні ліраглутиду в дозі 1,8 мг/добу.
• Зниження кількості маркерів кардіоваскулярного ризику завдяки зниженню вмісту інгібітора активатора плазміногену‑1 і мозкового натрійуретичного пептиду. Крім цього – ​дозозалежне зниження рівня високочутливого С-реактивного білка (СРБ), що знижує ризик розвитку атеросклерозу.
• Покращення кардіальної функції після гострого інфаркту міокарда (ІМ) і коронарної ангіопластики. Механізм не уточнений. Експериментально ліраглутид зменшує зону некрозу, якщо порівняти з групою контролю. Вважається, що він пригнічує каспазний шлях, який спричинює апоптоз.
• Експериментально ліраглутид виявляє захисну дію на сітківку ока, цей механізм пов’язаний з активацією антиоксидантних білків hErk1/2 і Trx і пригніченням білка ASKI, асоційованого з апоптозом.

Останнім часом зазначено впевнений поступ у зниженні серцево-­судинного й ниркового ризику у хворих на ЦД, зокрема й за допомогою аГПП‑1, який сприяє зниженню рівня глюкози крові і маси тіла, оптимізує стан серцево-­судинної системи та уповільнює зниження функції нирок. Це було показано і в дослідженні LEADER:

• Композитний показник серцево-­судинної захворюваності (серцево-­судинна смерть, нефатальний ІМ і нефатальний інсульт) знизився на 13% проти групи плацебо.
• Ризик серцево-судинної смерті знизився на 22%.
• Ризик смерті від усіх причин знизився на 15%.

З огляду на отримані результати багатьох досліджень, 2018 року консенсус ADA/EASD додав ліраглутид до переліку препаратів, призначених для контролю гіперглікемії в пацієнтів із ЦД 2 типу. 2019 року ліраглутид було внесено в рекомендації Європейського товариства кардіологів, 2020-го – ​у рекомендації ADA. Також ADA рекомендувала включити ліраглутид у схеми лікування пацієнтів із підвищеним серцево-судинним ризиком навіть за відсутності необхідності в додатковому зниженні рівня глюкози.

Ефективність ліраглутиду в терапії ЦД 2 типу, доведена в процесі численних досліджень і підтверджена досвідом його застосування в клінічній практиці, високо оцінена на міжнародному рівні. 

Виявлено плейотропні властивості препарату в пацієнтів старшого віку із супутньою патологією. Усе це дає підстави внести ліраглутид в перелік засобів, які рекомендуються пацієнтам із коморбідними захворюваннями.

Результати власного дослідження застосування ліраглутиду в складі препарату Віктоза® (Novo Nordisk, Данія)

• Проаналізовано частоту і спектр коморбідної патології у 85 пацієнтів із ЦД.
• Усіх пацієнтів було обстежено мультидисциплінарною командою фахівців.
• В усіх пацієнтів була виявлена супутня патологія, при цьому кількість коморбідних станів коливалася від 4 до 14. Міокардіопатія та енцефалопатія виявлені практично в 90% пацієнтів; понад 70% страждали на артеріальну гіпертензію, дисліпідемію, серцеву недостатність; тиреопатологію діагностовано майже в 78%; ожиріння й невропатія зазначені в 55%, неалкогольна жирова хвороба печінки і хронічна ниркова недостатність – ​у 35%. Усі учасники дослідження потребували додаткової терапії супутньої патології. Для компенсації основного захворювання, а також згаданих станів пацієнтам може бути призначений ліраглутид.

До того ж були виявлені порушення репродуктивної системи, хронічна ЛОР-патологія і злоякісні утворення. Дані щодо користі ліраглутиду в терапії цих патологій поки відсутні, але вже є заявки на публікації, і в недалекому майбутньому буде можливість ознайомитися з ними.

Отже, зазначила О.А. Гончарова, зважаючи на всі відомі на сьогодні доведені ефекти ліраглутиду, можна зробити деякі висновки:

• Антидіабетичний засіб ліраглутид, безумовно, вартий уваги не лише як препарат, який значуще збільшив можливості ЦЗТ.
• Дуже важливою є особливість ліраглутиду позитивно впливати на коморбідні стани, знижуючи ризик смерті та підвищуючи якість життя.
• На ЦД 2 типу частіше страждають пацієнти старшої вікової групи, в яких зазвичай є ціла низка супутніх захворювань. Отже, наявність неглікемічних ефектів ліраглутиду становить чималий інтерес саме для цієї популяції хворих.

Прогрес у виявленні нових засобів і методів ЦЗТ пацієнтів із ЦД 2 типу надає сьогодні можливість застосовувати лікування, яке характеризується високим комплаєнсом, низьким ризиком небажаних явищ і додатковими плейотропними ефектами.

Підготувала Ірина Чумак

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 1 (53) 2021 р.