Консенсус експертів щодо лікування пацієнтів із ТГВ згідно з сучасними світовими рекомендаціями

Л.М. Чернуха¹ та члени робочої групи: І.М. Гудз², І.І. Кобза³, М.В. Костилєв¹, Л.Ф. Матюха⁴, А.О. Никоненко⁵, О.С. Никоненко⁶, П.І. Нікульников¹, Ю.Г. Орел³, О.М. Пархоменко⁷, О.О. Сергєєв⁸, О.М. Скупий⁹, Б.М. Тодуров¹⁰, Я.В. Хребтій⁹

¹ ДУ «Національний інститут хірургії та трансплантології ім. О.О. Шалімова НАМН України», м. Київ
² Івано-Франківський національний медичний університет
³ Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького
⁴ Національний університет охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика, м. Київ
⁵ ДЗ «Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України»
⁶ Запорізький державний медичний університет
⁷ ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України», м. Київ
⁸ КП «Дніпропетровська обласна клінічна лікарня ім. І.І. Мечникова»
⁹ КНП «Вінницька обласна клінічна лікарня ім. М.І. Пирогова»
¹⁰ ДУ «Інститут серця МОЗ України», м. Київ 

Венозний тромбоемболізм (ВТЕ) є одним із найпоширеніших серцево-судинних захворювань. За світовими даними, ВТЕ трапляється в 1-2 осіб на 1000 населення щороку [1-6]. ВТЕ – ​поняття, що об’єднує тромбоз глибоких вен (ТГВ), тромбоз поверхневих вен нижніх кінцівок і тромбоемболію легеневої артерії (ТЕЛА). У більшості випадків ці дві нозологічні форми є патогенетично пов’язаними, й загалом ВТЕ має розглядатись як хронічне, часто рецидивне захворювання [7]. Останніми роками завдяки напрацюванню нової доказової бази застосування прямих вітамін-К‑незалежних пероральних антикоагулянтів було переглянуто підходи до лікування хворих на ВТЕ [8-14]. Ці зміни знайшли відображення в клінічних настановах Європейського товариства кардіологів (ESC), Національного інституту здоров’я та вдосконалення медичної допомоги Великої Британії (NICE), Європейського товариства судинної хірургії (ESVS) та ін., що діють у розвинених країнах [15-19].

У цьому документі експерти робочої групи сфокусувалися на загальних питаннях діагностики й антикоагулянтної терапії ТГВ й адаптували сучасні світові підходи, викладені в наведених вище настановах, до вітчизняних умов [15-28].

Зазвичай в Україні пацієнт із маніфестним ТГВ звертається зі скаргами до сімейного лікаря, хірурга чи іншого спеціаліста, а судинний хірург установлює остаточний діагноз і призначає лікування. Потім пацієнт може повертатися під нагляд сімейного лікаря чи хірурга для контролю продовженого лікування, проте щоразу рішення про зміну чи припинення терапії ТГВ приймає судинний хірург з урахуванням кожної конкретної клінічної ситуації (рис. 1). Отже, ВТЕ – ​мультидисциплінарна проблема, що потребує активної участі сімейних лікарів, загальних хірургів та інших спеціалістів, а уніфікований підхід і послідовність лікування забезпечить найкращі результати лікування. Тому в розроб­ленні цього консенсусу брали участь експерти в зазначених напрямах медицини.

На засіданні робочої групи визначено необхідність внесення розроблених у консенсусі алгоритмів (рис. 2) до оновленого Національного мультидисциплінарного керівництва  з діагностики та лікування ТГВ під егідою Асоціації судинних хірургів, флебологів та ангіологів України в співпраці з експертами різних спеціальностей [20].

Складність діагностики ТГВ полягає в тому, що половина випадків розвиваються без клінічних симптомів, а якщо симптоми наявні, то вони можуть бути неспецифічні.

При виникненні підозри на ТГВ нижньої кінцівки, зумовленої, зокрема, скаргами на набряк і неприємні відчуття в нижній кінцівці чи біль, необхідно:

1. Ретельно зібрати анамнез.

1.1. Слід звертати увагу на наявність таких факторів ризику:

• тромбоз вен або ТЕЛА в анамнезі;
• інфекційне (в т. ч. вірусне) захворювання;
• серцева недостатність;
• ожиріння;
• застосування пероральних контрацептивів або замісної гормональної терапії з використанням естрогену;
• вагітність;
• іммобілізація (ліжковий режим, переліт, переломи);
• хірургічні втручання;
• онкологічні захворювання;
• спадкова тромбофілія або епізоди тромбозу в близьких родичів.

N. B. Усі фактори ризику чи їх відсутність мають бути задокументовані. Вони визначають тривалість антикоагулянтної терапії (не менш ніж 3 міс і до необмеженого часу).

2. Провести фізикальне обстеження.

2.1. Найпоширенішими ознаками ТГВ є набряк, біль, неприємні відчуття в кінцівці (симптоми можуть бути відсутні чи виражені незначно).

N. B. Лише цих симптомів недостатньо для встановлення остаточного діагнозу, він має бути підтверджений одним з об’єктивних методів.

3. Оцінити клінічну ймовірність ТГВ за дворівневою шкалою Wells (табл.) разом із результатами ультразвукового дослідження (УЗД) вен нижніх кінцівок і тесту на рівень D‑димеру та розглянути відповідне лікування.

3.1. Оцінка 2 та більше балів за шкалою Wells свідчить про ймовірний діагноз ТГВ.

3.2. Оцінка 0-1 балів за шкалою Wells свідчить про мало­ймовірний діагноз ТГВ (ризик ТГВ ≤5%).

N. B. Оскільки існує суттєва ймовірність хибнонегативного результату при оцінюванні за шкалою Wells, сама лише шкала не має використовуватись як єдиний метод підтвердження чи виключення діагнозу ТГВ.

4. Виконати УЗД вен обох нижніх кінцівок.

N. B. УЗД вен усієї нижньої кінцівки є технічно складнішою процедурою порівняно з компресійним УЗД у декількох точках, але має переваги у виявленні дистального ТГВ (литки).

5. Для підтвердження за необхідності (наприклад, результати УЗД непереконливі) – ​виконати тест на визначення D‑димеру.

N. B. Тест на D‑димер оцінюється як позитивний у разі значень >0,5 мкг/мл (500 нг/мл, або 500 мкг/л) FEU (одиниць еквівалентності фібриногену). В осіб віком >50 років верхня межа норми розраховується як вік×10 нг/мл або мкг/л.

N. B. D‑димер є продуктом розщеплення фібрину внаслідок природного тромболізису, що активується одночасно із ­запуском тромбоутворення. Тест на визначення D‑димеру є високочутливим, але його специфічність є низькою. Підвищені рівні D‑димеру спостерігаються не лише в разі тромбозу, а й у деяких інших випадках (наприклад, інфекційне захворювання, в т. ч. COVID‑19, запалення тяжкого ступеня, онкологічне захворювання, травми, хірургічне втручання, вагітність).

6. Слід розпочати початкову антикоагулянтну терапію (див. п. 9) ще до отримання результатів тесту на D‑димер і до проведення подальших досліджень, якщо є переконливі клінічні ознаки венозного тромбозу.

7. Оцінити результати УЗД та тесту на D‑димер.

7.1. Якщо УЗД виявило ТГВ:

7.1.1. Розпочати антикоагулянтну терапію (чи продовжити, якщо застосування антикоагулянтів було розпочато раніше) (див. п. 9).

7.2. Якщо УЗД не виявило ТГВ й отримано позитивний результат тесту на D‑димер:

7.2.1. Слід припинити застосування антикоагулянту, якщо антикоагулянтна терапія була розпочата у зв’язку з підозрою на ВТЕ раніше.

N. B. В окремих категорій пацієнтів високого ризику тромбозу можна розглянути призначення (чи продовження застосування) антикоагулянтної терапії до уточнення діагнозу (наприклад, підтвердження тромбофілії).

7.2.2. Запропонувати повторне УЗД через 5-8 днів:

7.2.2.1. Якщо повторне УЗД виявило ТГВ, слід розпочати антикоагулянтну терапію (див. п. 9).

7.2.2.2. Якщо повторне УЗД не виявило ТГВ:

• поясніть пацієнту, що діагноз ТГВ є малоймовірним;
• розгляньте альтернативні діагнози;
• розробіть сумісно з пацієнтом план подальшого обстеження.

7.3. Якщо УЗД не виявило ТГВ та результати тесту на ­D‑димер у межах норми:

• варто припинити застосування антикоагулянту, якщо антикоагулянтна терапія була розпочата у зв’язку з підозрою на ВТЕ раніше;
• поясніть пацієнту, що діагноз ТГВ є малоймовірним;
• розгляньте альтернативні діагнози;
• розробіть сумісно з пацієнтом план подальшого обстеження.

N. B. Якщо виконання УЗД та/або проведення тесту на D‑димер неможливе, за наявності клінічних ознак венозного тромбозу слід розпочати початкову антикоагулянтну терапію (див. п. 9) та виконати обстеження в найближчий можливий час (за отримання результатів обстежень необхідно діяти згідно з п. 7).

8. Якщо пацієнт має ознаки ТЕЛА (наприклад, біль у грудях, задишку, кровохаркання, характерні зміни на електро­кардіограмі, підвищені серцеві біомаркери) необхідно про­вести додаткові обстеження для підтвердження чи виключення діагнозу ТЕЛА.

N. B. Економічно недоцільно проводити рутинний пошук ТЕЛА в пацієнтів без відповідних симптомів. Хоча виключення прихованої безсимптомної ТЕЛА має користь для пацієнтів із ТГВ, оскільки поява симптомів ТЕЛА після початку лікування може бути розцінена як неефективність антикоагулянтної терапії та призвести до невиправданої інтенсифікації лікування чи необґрунтованого встановлення кава-фільтра. Пацієнти з прихованою ТЕЛА мають більшу ймовірність розвитку рецидиву ТЕЛА, ніж пацієнти з ТГВ без ТЕЛА. Крім того, навіть прихована ТЕЛА може призводити до розвитку легеневої гіпертензії.

9. Початок антикоагулянтної терапії ТГВ.

9.1. При виборі антикоагулянтної терапії варто враховувати ризики кровотечі, протипоказання, супутню терапію, вподобання пацієнта, супутні захворювання та стани.

9.2. Починати антикоагулянтну терапію за підозри на ТГВ доцільно тим препаратом, який пацієнт отримуватиме після підтвердження ймовірного діагнозу ТГВ/ТЕЛА (див. п. 9.4).

9.3. Якщо відсутні протипоказання до початкової антикоагулянтної терапії, слід розпочинати її негайно, але перед початком застосування антикоагулянтної терапії доцільно виконати загальний аналіз крові й визначити такі показники згортання, як протромбіновий час (ПЧ) і активований частковий тромбо­пластиновий час – ​АЧТЧ (за неможливості виконання перелічених тестів розглянути визначення часу згортання крові за Лі-Уайтом), оцінити функцію нирок і печінки.

9.3.1. Не слід очікувати результатів лабораторних обстежень перед застосуванням антикоагулянту.

9.3.2. Перегляньте терапію пацієнта після отримання результатів лабораторних обстежень.

9.4. Пацієнтам із підтвердженим ТГВ або ТЕЛА пропонуйте ривароксабан або апіксабан.

9.4.1. За неможливості використання ривароксабану й апіксабану рекомендується застосовувати:

9.4.1.1. Низькомолекулярні гепарини – ​НМГ (доцільно через 5 днів розглянути перехід із НМГ на ривароксабан, або апіксабан, або дабігатран) або

9.4.1.2. НМГ щонайменше 5 днів одночасно з антагоністом вітаміну К (АВК) із переходом на монотерапію АВК після досягнення цільового міжнародного нормалізованого відношення (щонайменше два послідовні результати визначення в діапазоні 2,0-3,0).

9.4.2. Не застосовуйте нефракціонований гепарин з АВК для лікування ТГВ або ТЕЛА, крім окремих випадків пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок, або дуже високого ризику кровотечі, або ТЕЛА, що потребує оперативного втручання чи тромболітичної терапії.

10. Вибір тривалості призначення антикоагулянтної терапії.

10.1. У разі призначення терапії необхідно обговорювати з пацієнтом важливість дотримання режиму терапії та її тривалості для зниження ризику розвитку ускладнень і загального прогнозу.

10.2. Тривалість антикоагулянтної терапії слід визначати вже під час старту лікування, спираючись на виявлені та задокументовані причини тромбозу або їх відсутність та оцінку співвідношення користі від застосування антикоагулянту з геморагічними ризиками проти ризику рецидиву після припинення терапії:

10.2.1. Пацієнтам із ТГВ будь-якої локалізації чи ТЕЛА, спровокованим тимчасовим фактором високого ризику (оперативне втручання під загальною анестезією тривалістю понад 30 хв, тривала іммобілізація (≥3 діб, лише з «привілеями ванної кімнати») тощо), розглядайте призначення антикоагулянтної терапії тривалістю від 3 до 6 міс.

10.2.2. Розглядайте продовження антикоагулянтної терапії в пацієнтів із ТГВ або ТЕЛА, спровокованим персистентним фактором високого ризику (наприклад, онкологічне захворювання, неспецифічний виразковий коліт, антифосфоліпідний синдром тощо), допоки присутній провокуючий фактор, але не менш ніж 3-6 міс.

10.2.3. У пацієнтів із неспровокованим ТГВ або ТЕЛА (що не був спровокований тимчасовим або персистентним фактором високого ризику) розглядайте призначення постійної (тривалої, без запланованої дати закінчення) антикоагулянтної терапії. 

N.B. Одночасно  проводиться ретельне обстеження й моніторинг пацієнта щодо раніше не виявлених факторів ризику, котрі перевели би його в групу з персистентним фактором високого ризику з відповідною тривалістю терапії.

N. B. Пояснюйте пацієнтам із неспровокованим ТГВ або ТЕЛА та низьким ризиком виникненя кровотечі, що переваги продовженої антикоагулянтної терапії переважають над ризиками.

10.3. Активно впливайте на фактори ризику кровотечі, що піддаються модифікації.

10.4. Розгляньте оцінку ризику кровотечі за шкалою HAS-BLED та обговоріть припинення антикоагулянтної терапії після щонайменше 3-6 міс при оцінці ≥4 балів, якщо фактори ризику кровотечі неможливо модифікувати.

N. B. Не покладайтеся суто на шкали оцінки ризиків при визначенні необхідності продовження антикоагулянтної терапії.

10.5. Проводьте переоцінку загального стану здоров’я пацієнта, ризиків рецидиву та кровотечі, супутніх станів і терапії з визначеною періодичністю (принаймні 1 раз на рік) у пацієнтів, які приймають постійну антикоагулянтну терапію.

11. Розглядайте амбулаторне лікування ТГВ для всіх пацієнтів, окрім:

• осіб із супутньою гемодинамічно нестабільною ТЕЛА та осіб із ТЕЛА, які потребують дообстеження;
• осіб із розповсюдженим тромбозом проксимальної локалізації із загрозою розвитку флегмазії;
• вагітних;
• осіб із протипоказаннями до антикоагулянтної ­терапії;
• пацієнтів із коморбідностями, котрі потребують госпіталізації;
• пацієнтів, які проживають у місцевостях, віддалених від закладів охорони здоров’я, чи з обмеженими можливостями звернення до закладів охорони здоров’я;
• пацієнтів, які перебувають у соціальних умовах, що не сприяють дотриманню режиму терапії вдома;
• хворих без сімейної підтримки.

Для окремих груп пацієнтів, які мають особливості терапії ВТЕ (вагітні, пацієнти з онкологічним захворюванням, із хронічною хворобою нирок, із «тричі позитивним» антифосфоліпідним синдромом, із рецидивом ВТЕ попри адекватну антикоагулянтну терапію та деяких інших), доцільно розробити спеціальні алгоритми лікування та докладно викласти їх у Національному мультидисциплінарному керівництві з лікування та діагностики ВТЕ за найближчого перегляду.

Література

1.    ISTH Steering Committee for World Thrombosis Day. Thrombosis: a major contributor to the global disease burden. J. Thromb. Haemost. 2014; 12: 1580-90. doi: 10.1111/jth.12698 pmid:25302663.
2.    Tagalakis V., Patenaude V., Kahn S., Suissa S. Incidence of and mortality from venous thromboembolism in a real-world population: the Q-VTE Study Cohort. Am. J. Med. 2013; 126: 832. e13-21.
3.    Silverstein M.D., Heit J.A., Mohr D.N., et al. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study. Arch. Intern. Med. 1998; 158: 585-93. doi: 10.1001/archinte.158.6.585. pmid: 952122.
4.    Heit J.A., Spencer F.A., White R.H. The epidemiology of venous thromboembolism. J. Thromb. Thrombolysis. 2016; 41: 3e14.
5.    Heit J.A. Venous thromboembolism: disease burden, outcomes and risk factors. J. Thromb. Haemost. 2005; 3: 1611-7.
6.    Huang W., Goldberg R., Anderson F. et al. Secular trends in occurrence of acute venous thromboembolism: the Worcester VTE study (1985-2009). Am. J. Med. 2014; 127 (829-839): e825.
7.    Tran H., Gibbs H., Merriman E. et al. New guidelines from the Thrombosis and Haemostasis Society of Australia and New Zealand for the diagnosis and management of venous thromboembolism. Med. J. 2019; 210 (5). doi: 10.5694/mja2.50004.
8.    Kakkos S.K., Kirkilesis G.I., Tsolakis I.A. Editor’s Choice – efficacy and safety of the new oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban, apixaban, and edoxaban in the treatment and secondary prevention of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis of phase III trials. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2014; 48: 565-75.
9.    The Einstein Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 2010; 363: 2499-510.
10. Weitz J.I., Bauersachs R., Beyer-Westendorf J. et al. Two doses of rivaroxaban versus aspirin for prevention of recurrent venous thromboembolism. Rationale for and design of the EINSTEIN CHOICE study. Thromb. Haemost. 2015; 114: 645–50.
11. Agnelli G., Buller H., Cohen A. et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 2013; 369: 799-808.
12. The Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 2013; 369: 1406-15.
13. Schulman S., Kearon C., Kakkar A. et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 2009; 361: 2342-52.
14. Schulman S., Kakkar A., Goldhaber S., Schellong S., Eriksson H., Mismetti P. et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation. 2014; 129: 764-72.
15. Mazzolai L., Aboyans V., Ageno W. et al. Diagnosis and management of acute deep vein thrombosis: a joint consensus document from the European Society of Cardio­logy working groups of aorta and peripheral vascular diseases and pulmonary circulation and right ventricular function. Eur. Heart J. 2018 Dec 14; 39 (47): 4208-4218. doi: 10.1093/eurheartj/ehx003.
16. Konstantinides S., Meyer G., Becattini C. et al., The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardio­logy (ESC). 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS): The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Respir. J. 2019; 54: 1901647. doi: 10.1183/13993003.01647-2019 pmid:31473594.
17. National Institute for Health and Care Excellence. Venous thromboembolic disease: diagnosis, management and thrombophilia testing. NICE Guideline 158. 2020. Available at: https://www.nice.org.uk/guidance/ng158.
18. Kakkos S.K. et al. European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2021 Clinical Practice Guidelines on the Management of Venous Thrombosis. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2020. https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2020.09.023.
19. Ortel T., Neumann I., Ageno W. et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood Adv. 2020 Oct 13; 4 (19): 4693-4738. doi: 10.1182/bloodadvances.2020001830.
20. Українські міждисциплінарні клінічні рекомендації з профілактики, діагностики та лікування венозних тромбоемболічних ускладнень (до оновленого Національного мультидисциплінарного керівництва з діагностики та лікування ТГВ. Клінічна флебологія. 2017; 10 (1): 42-79.
21. Настанова 00108. Тромбоз глибоких вен (moz.gov.ua). Настанови на засадах доказової медицини. Створені Duodecim Medical Publications Ltd. https://guidelines.moz.gov.ua/documents/3011 (дата звернення: 07.04.2021).
22. Jameson L.J., Fauci A., Kasper D. et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine, Twentieth Edition. 2018. McGraw-Hill Education. eBook. 3530 p.
23. Wells P., Anderson D., Bormanis J. et al. Value of assessment of pretest probability of deep-vein thrombosis in clinical management. Lancet. 1997; 350: 1795-8.
24. Righini M., Van Es J., Den Exter P. et al. Age-adjusted D-dimer cutoff levels to rule out pulmonary embolism: the ADJUST-PE study. JAMA. 2014; 311: 1117-24. doi: 10.1001/jama.2014.2135 pmid:24643601.
25. Schouten H.J., Geersing G.J., Koek H.L. et al. Diagnostic accuracy of conventional or age adjusted D-dimer cut-off values in older patients with suspected venous thromboembolism: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2013 May 3; 346: f2492. doi: 10.1136/bmj.f2492.
26. Monreal M., Ruiz J., Fraile M. et al. Prospective study on the usefulness of lung scan in patients with deep vein thrombosis of the lower limbs. Thromb. Haemost. 2001; 85: 771-4.
27. Stein P., Matta F., Musani M., Diaczok B. Silent pulmonary embolism in patients with deep venous thrombosis: a systematic review. Am. J. Med. 2010; 123: 426-31.
28. Garcia-Fuster M., Fabia M., Furio E. et al. Should we look for silent pulmonary embolism in patients with deep venous thrombosis? BMC Cardiovasc. Disord. 2014; 14: 178.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (501), 2021 р.