Профілактика та лікування грибкових інфекцій у дітей з онкогематологічними та гематологічними захворюваннями

Клінічне керівництво

Розділ I. Обґрунтування та доказовість

Перші рекомендації з лікування інфекцій, викликаних Candida та Aspergillus у пацієнтів з гематологічними захворюваннями, було розроблено на I Європейській конференції з лікування інфекцій при лейкемії (ECIL‑1) (Herbrecht et al., Eur. J. Cancer Supplement, 2007). Потім вони були оновлені на подальших конференціях ECIL‑2 і ECIL‑3 (Maertens et al., Bone Marrow Transplant., 2011). На конференції ECIL‑3 було складено перші рекомендації з лікування мукорових інфекцій (Skiada et al., Haematologica, 2013).
Наступні оновлення у 2013 р. передбачали доповнення попередніх рекомендацій результатами аналізу нових даних, отриманих при лікуванні інфекцій, що викликані Candida, Aspergillus і Mucorales, у пацієнтів з гематологічними захворюваннями.
Окрім того, при оцінці ступеня обґрунтованості рекомендацій для інфекцій, викликаних Candida і Aspergillus, 5-бальна шкала (від А до Е) була замінена на 3-бальну (від А до С), яка вже використовувалася раніше для інфекцій, викликаних Mucorales (без зміни шкали для оцінки ступеня якості доказів – ​див. нижче).
Ця настанова базується на доказовій базі ECIL‑1 – ​ECIL‑5, а також на останніх рекомендаціях ESCMID (Європейське товариство клінічної мікробіології та інфекційних хвороб), що були розроблені у 2012 та 2014 роках для лікування мікотичних інфекцій у хворих з гематологічною патологією.
У рекомендаціях наведено принципи профілактики й лікування мікотичних інфекцій у дітей під час проведення поліхіміотерапії та/або імуносупресивної терапії, а також у курсі аутологічної та алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин (ТСГК) залежно від ступеня ризику розвитку небезпечних для життя пацієнта мікозів (табл.).

При адаптації вищевказаних джерел для застосування в Україні врахована також доступність проведення тих чи інших досліджень для діагностики мікозів та можливість використання зареєстрованих в Україні протигрибкових препаратів у дитячому віці. Алгоритм профілактики й лікування грибкових інфекцій у кожному окремому центрі (відділенні) має базуватися на цих рекомендаціях та обов’язково враховувати локальні додаткові фактори, а саме:
– можливість розвитку резистентних штамів грибів (особливо різновидів дріжджів) при довготривалому використанні у відділенні одного виду азолів;
– підвищення ризику розвитку системної грибкової інфекції у конкретного пацієнта за наявності додаткових умов контамінації їх спорами, як-то: участь у сільськогосподарських роботах, контакт з домашніми тваринами, проведення ремонтних робіт у місці проживання пацієнта, у відділенні або поряд тощо;
– підвищення ризику інвазії грибів в організмі: наявність центрального венозного катетера (ЦВК), довготривала (понад 2 тижні) терапія кортикостероїдами та/або комбінована терапія антибіотиками широкого спектру дії, інвазивний мікоз в анамнезі тощо.
Особливо слід пам’ятати, що одним з найважливіших факторів ризику розвитку системного мікозу є сама собою тривалість нейтропенії понад 2(!) тижні.

Ступені обґрунтованості рекомендацій  та рівні доказовості

Ступінь обґрунтованості рекомендацій
А – ​безумовно рекомендовано до використання.
В – ​використання підтримується помірно.
С – ​використання підтримується мінімально.

Рівні доказовості
І – ​підтверджено результатами хоча б одного добре спланованого рандомізованого дослідження.
ІІ – ​підтверджено результатами хоча б одного добре спланованого нерандомізованого клінічного до­слі­дження, результатами когортних досліджень або аналітичних досліджень типу «випадок – ​контроль» (бажано за участю багатьох центрів), багатьма серіями випадків, наявними результатами неконтрольованих експериментів.
ІІІ – ​підтверджується точкою зору визнаних спеціалістів, базується на клінічному досвіді, описах окремих випадків, звітах експертних комісій.

Розділ ІI. Профілактика мікотичних інфекцій у дітей при хіміотерапії та/або імуносупресивній терапії і під час проведення ТСГК

Залежно від ризику розвитку системного мікозу (див. табл.) ECIL‑4 як первинну профілактику при лікуванні лейкозів у дітей рекомендує застосовувати такі протигрибкові препарати:
– ітраконазол (ВІ);
– посаконазол (ВІ);
– ліпосомальний амфотерицин В (ВІІ);
– флуконазол (СІ).
При цьому використання інших препаратів – ​мікафунгіну, вориконазолу – ​ще не мало рівня доказовості. Водночас при лікуванні пацієнтів з конкретним захворюванням дотримуються рекомендацій, наведених у відповідних клінічних протоколах. Так, при лікуванні хворих на гострий лімфобластний лейкоз протоколом ALL IC-BFM‑2009 передбачено (при розвитку нейтропенії в дитини) профілактичне використання конвенційного амфотерицину В в альтернуючому режимі.
Обов’язково слід враховувати, що застосування препаратів азолів має обмеження при використанні у схемах поліхіміотерапії / імуносупресивної терапії алкалоїдів барвінку (вінкристину, вінбластину). За неможливості використання азолів для профілактики препаратом вибору може бути мікафунгін.
Рекомендації ESCMID’2014 щодо первинної профілактики інвазивного аспергільозу в дитячій гематології при лікуванні пацієнтів з високим ризиком передбачають використання:
– посаконазолу (АІІ);
– вориконазолу (АІІ);
– ітраконазолу (АІІ);
– мікафунгіну (ВІІ);
– ліпосомального амфотерицину В (ВІІ);
– каспофунгіну (СІІ) (в «Інструкції» відсутні показання до профілактичного використання).
Застосування оральних форм антимікотичних препаратів може бути обмежено у зв’язку з розвитком мукозиту та порушенням їх ентеральної абсорбції.
Рекомендації ESCMID’2012 як первинну профілактику інвазивного кандидозу в дитячій гематології при лікуванні пацієнтів з високим ризиком передбачають використання:
– мікафунгіну (АІ/АІІ);
– посаконазолу (ВІІ);
– вориконазолу (АІ/ВІ);
– ітраконазолу (ВІІ);
– ліпосомального амфотерицину В (ВІІ).
Використання флуконазолу при інвазивних мікозах обмежено у зв’язку з його низькою ефективністю щодо пліснявих грибів і в умовах обмежених діагностичних можливостей.
Поняття вторинної профілактики передбачає обов’язкове призначення антимікотиків пацієнту, що вже мав інвазивний мікоз в анамнезі. Вибір препарату в такому випадку має бути обумовлений спектром протигрибкових препаратів, що використовувалися для лікування попереднього епізоду мікозу. (Наприклад, раніше проведене лікування вориконазолом виключає застосування флуконазолу та/або ітраконазолу як вторинну профілактику.)

Розділ ІІI. Емпірична протигрибкова терапія при фебрильній нейтропенії

За рекомендаціями ECIL‑4, при персистенції фебрильної нейтропенії (рівень гранулоцитів <500/мкл та збереження фебрилітету протягом понад 96 год, незважаючи на призначення антибіотиків широкого спектру дії) передбачається проведення емпіричної протигрибкової терапії з використанням каспофунгіну (АІ) й ліпосомального амфотерицину В (АІ) та продовження антифунгальної терапії до виходу пацієнта з нейтропенії.
З огляду на можливі організаційні проблеми (відсутність цілодобової доступності лікарів – ​дитячих гематологів у кожному з лікувальних центрів/відділень, відсутність доступу до спеціальних методів досліджень у цілодобовому режимі, обмежений спектр медикаментів тощо), високий ризик розвитку фатальних для життя пацієнтів ускладнень, а також базуючись на довготривалому досвіді багатьох центрів в Україні та за її межами, емпіричне призначення протигрибкових препаратів при глибокій та довготривалій нейтропенії слід проводити не пізніше 72 год від початку епізоду фебрилітету.
Рекомендації ESCMID’2014 як емпіричну протигрибкову терапію передбачають використання:
– каспофунгіну (АІ);
– ліпосомального амфотерицину В (ВІ);
– вориконазолу (ВІІ);
– мікафунгіну (ВІІ);
– ітраконазолу (СІІ) (препарат може бути корисним у випадку нетривалої нейтропенії, однак його ефективна внутрішньовенна форма на сьогодні в Україні відсутня).

Розділ ІV. Діагностика мікотичної інфекції

У діагностуванні грибкової інфекції важливими є як методи лабораторної діагностики, так і зображувальні техніки.
За рекомендаціями ECIL‑3, використання звичайної рентгенографії не є показаним, оскільки негативний результат не виключає наявності легеневого мікозу. ECIL‑3,4 передбачають проведення хворим з факторами ризику мультислайсової комп’ютерної томографії (КТ) легенів (товщина зрізу 1 мм) у разі збереження фебрилітету понад 96 год та/або появи клінічних ознак пневмонії (АІ). При цьому зазначається, що довенне контрастування не підвищує ефективності дослідження, проте обов’язковою є оцінка результатів у цифровому форматі.
Для виявлення пізніх легеневих вогнищевих утворень більш інформативним є дослідження за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ).
Для інших локалізацій грибкової інфекції переваги мають:
– КТ-дослідження:
• при грибкових синуситах;
• при ураженні черевної порожнини (за винятком ситуації з підозрою на гепатолієнальний кандидоз, де переваги має МРТ);

– МРТ-дослідження – ​при ураженні центральної нервової системи та орбіти.
За наявності неспецифічних змін у легенях за даними КТ ECIL‑4 дає рекомендації щодо подальшого проведення бронхоскопії та/або біопсії і призначення препаратів антипліснявої дії (ВІІ).
За даними ESCMID’2014, серед лабораторних методів досліджень для діагностики легеневого аспергільозу застосовуються пряма флуоресцентна мікроскопія (АІІ), гістологічне дослідження (АІІІ), культура на стерильних та нестерильних середовищах (АІІІ), дослідження галактоманану на матералі бронхоальвеолярного лаважу та у крові (АІІ/ВІІ). Проведення полімеразної ланцюгової реакції не є рекомендованим.

Розділ V. Кандидоз

При лікуванні кандидемії до визначення збудника в гематологічних пацієнтів ефективними є:
– каспофунгін (АІІ);
– мікафунгін (АІІ);
– ліпосомальний амфотерицин В (АІІ);
– вориконазол (ВІІ);
– конвенційний амфотерицин В (СІІ);
– флуконазол (СІІІ) (необхідно враховувати можливу резистентність).
Після визначення збудника терапія здійснюється:
1) щодо C. аlbicans:
– ехінокандинами (АІІ);
– ліпосомальним амфотерицином В (ВІІ);
– вориконазолом (СІІІ);
– флуконазолом (СІІІ) (необхідно враховувати можливу резистентність);
2) щодо C. glabrata:
– ехінокандинами (АІІ);
– ліпосомальним амфотерицином В (ВІІ);
3) щодо C. krusei:
– ехінокандинами (АІІІ);
– ліпосомальним амфотерицином В (ВІІ);
– вориконазолом (СІІІ).
За наявності ЦВК вважається необхідним його видалення (рівень доказовості в гематологічних пацієнтів – ​ВІІ). Якщо ж це неможливо, рекомендується лікування ехінокандинами та (за наявності) ліпосомальною формою амфотерицину В (ВІІІ).
У разі розвитку інвазивного кандидозу внутрішніх органів лікування здійснюється з використанням зазначених вище препаратів до повної ліквідації клінічних проявів ураження (гепатоспленомегалії, вогнищ уражень тощо).

Розділ VI. Аспергільоз

Лікування інвазивного аспергільозу проводиться за допомогою:
1-ша лінія терапії:
– вориконазолу (АІ);
– ліпосомального амфотерицину В (ВІ);
– комбінації вориконазолу з ехінокандином (СІІІ).
Не показане використання конвенційного амфотерицину В (АІ).
2-га лінія терапії:
– вориконазолу (за умови моніторингу те­ра­пев­тичної концентрації та якщо пацієнт раніше не отримував препарат) (АІ);
– каспофунгіну (АІІ);
– ліпосомального амфотерицину В (ВІ) або ліпідного комплексу амфотерицину В (ВІІ) за умови, якщо пацієнт не отримував амфотерицин В раніше;
– комбінованої терапії (СІІ).
Інші варіанти включають використання ітраконазолу (за умови моніторингу терапевтичної концентрації), посаконазолу (за умови моніторингу терапевтичної концентрації), а також мікафунгіну (рівень доказовості не визначено).
Принципи ведення пацієнтів з інвазивним аспергільозом також передбачають можливість використання хірургічного лікування (видалення вогнищ), гранулоцитарних ростових факторів та гранулоцитарного концентрату (рівні доказовості не визначено).

Розділ VII. Рідкісні мікози

1. Мукормікоз
Лікування мукормікозу передбачає використання у 1-й лінії терапії:
– ліпосомального амфотерицину В або ліпідного комплексу амфотерицину В (ВІІ);
– посаконазолу (СІІІ);
– комбінованої терапії (СІІІ).
При цьому посаконазол рекомендується використовувати як альтернативний препарат, коли амфотерицин В є абсолютно протипоказаним.
У 2-й лінії терапії використовується:
– посаконазол (ВІІ);
– комбінація ліпідного амфотерицину В та каспофунгіну (СІІІ) або
– комбінація ліпідного амфотерицину В та посаконазолу (СІІІ).
Ведення пацієнтів з мукормікозом також передбачає моніторинг поточного стану хворого й можливе хірургічне втручання (АІІ), використання гіпербаричної оксигенації, гранулоцитарних ростових факторів та гранулоцитарного концентрату (рівень доказовості не визначено).

2. Фузаріоз та сцедоспоріоз
Перевага при лікуванні надається вориконазолу (ВІІ).
Ліпідні форми амфотерицину В та посаконазол є альтернативними препаратами (рівень доказовості не визначено).

Розділ VIII. Дозування протигрибкових препаратів у педіатричній практиці

Розділ IX. Кліничні ситуації та антимікотики

Розділ X. Антимікотики та клінічні ситуації

Література

1. Cordonnier C., Calandra T. The first European conference on infections in leukaemia: why and how? Eur J Cancer 2007; 5 (suppl 2): 2-4.
2. Maertens J., Marchetti O., Herbrecht R. et al. and the Third European Conference on Infections in Leukemia. European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL-3 – 2009 update. Bone Marrow Transplant 2011; 46: 709-18.
3. Hope W.W., Castagnola E., Groll A.H. et al., ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp. Clin Microbiol infect 2012; 18 (suppl. 7): 38-52.
4. 2013 – Update of the ECIL Guidelines for Antifungal Therapy in Leukemia and HSCT Patients (ECIL-5). September 19-21, 2013.
5. Skiada A., Lanternier F., Groll A.H. et al. and the European Conference on Infections in Leukemia. Diagnosis and treatment of mucormycosis in patients with hematological malignancies: guidelines from the 3rd European conference on Infections in Leukemia (ECIL-3). Haematologica 2013; 98: 492-504.
6. Andreas H. Groll et al. Fourth European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL-4): guidelines for diagnosis, prevention, and treatmentof invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation. Lancet Оncol 2014; 15; 327-40.
7. 2014 ESCMID Aspergillus Guidelines, May 10-13, 2014.

AINF-1182778-0000

Надана інформація представлена як підтримка лікарям.
Думки, викладені в матеріалі, відображають точку зору авторів і не обов’язково співпадають з точкою зору компанії MSD.