Гемтузумаб озогаміцин у лікуванні гострого мієлоїдного лейкозу

29.05.2021

Стаття у форматі PDF

Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) – ​гетерогенне захворювання, яке класифікують на основі морфологічних, цитогенетичних, молекулярних, імунофенотипових ознак, що разом з індивідуальними характеристиками пацієнта (вік, статус за ECOG) впливають на тактику лікування та її результати. CD33 – ​це антиген, який синтезується бластними клітинами у більшості (85-90%) випадків ГМЛ і є ціллю для антигенної терапії (M.-S. De Propris et al., 2011). Гемтузумаб озогаміцин є кон’югатом антитіла з лікарським засобом (antibody-drug conjugate, ADC). Він складається з моноклонального антитіла до антигену CD33 (hP67.6; рекомбінантний гуманізований імуноглобулін G4, каппа-антитіло, що виробляється культурою клітин ссавців у NS0), ковалентно зв’язаного із цитотоксичним засобом N-ацетил-гамма-каліхеаміцином. Результати досліджень демонструють істотне подовження безрецидивної виживаності та виживаності без подій у хворих на ГМЛ, у схему лікування яких включали гемтузумаб озогаміцин.

Механізм дії гемтузумабу озогаміцину

Протипухлинна активність гемтузумабу озогаміцину (МАЙЛОТАРГ™) зумовлена зв’язуванням ADC із пухлинними клітинами, що експресують антиген CD33, із подальшою інтерналізацією комплексу ADC‑CD33, а також внутрішньоклітинним вивільненням N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідразиду через гідролітичне розщеплення лінкера, за допомогою якого цитотоксичний засіб ковалентно зв’язаний з антитілом. Активація N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідразиду індукує дволанцюгові розриви ДНК з подальшою індукцією зупинки клітинного циклу та апоптотичної загибелі клітин. Показаннями до застосування гемтузумабу озогаміцину є вперше виявлений CD33-позитивний ГМЛ у дорослих і дітей віком від 1 місяця та рецидивуючий або рефрактерний CD33-позитивний ГМЛ у дорослих та дітей віком від 2 років.

Дозування

Підготовка до введення гемтузумабу озогаміцину. Дорослі пацієнти потребують премедикації ацетамінофеном у дозі 650 мг перорально та дифенгідраміном у дозі 50 мг внутрішньовенно за 1 год до застосування препарату МАЙЛОТАРГ™, а також метилпреднізолоном у дозі 1 мг/кг маси тіла чи аналогічним кортикостероїдом в еквівалентній дозі за 30 хв до інфузії препарату МАЙЛОТАРГ™. Крім того, з метою запобігання лізису пухлини необхідно застосовувати відповідні заходи. Пацієнтам із гіперлейкоцитозом (кількість лейкоцитів ≥30×109/л) перед введенням препарату МАЙЛОТАРГ™ рекомендується виконати циторедукцію.

Комбінована терапія. Для дорослих з уперше діагностованим CD33-позитивним de novo ГМЛ у складі комбінованої терапії з хіміотерапією (даунорубіцин + цитарабін) гемтузумаб озогаміцин застосовують за правилом «3+3+3». Рекомендована доза препарату – ​3 мг/м2 площі поверхні тіла (не більше 1 флакона 4,5 мг), курс лікування включає 1 цикл індукційної терапії (3-разове введення у 1-й, 4 та 7-й день циклу) та 2 цикли консолідації (1-й день кожного циклу).

Монотерапія. Курс лікування препаратом МАЙЛОТАРГ™ у монотерапії для дорослих із вперше діагностованим CD33-позитивним ГМЛ включає 1 цикл індукційної терапії та до 8 циклів подальшої терапії. У рамках циклу індукційної терапії рекомендована доза препарату МАЙЛОТАРГ™ становить 6 мг/м2 (без обмеження 1 флаконом 4,5 мг) у монотерапії у 1-й день циклу та 3 мг/м2 (без обмеження 1 флаконом 4,5 мг) у 8-й день. У рамках циклів подальшої терапії рекомендована доза препарату становить 2 мг/м2 (без обмеження 1 флаконом 4,5 мг) у режимі монотерапії у 1-й день через кожні 4 тижні. Лікування рецидивуючого або рефрактерного CD33-позитивного ГМЛ включає один курс терапії препаратом МАЙЛОТАРГ™ у дозі 3 мг/м2 (не більш ніж 1 флакон 4,5 мг) у 1-й, 4 та 7-й день.

Дослідження ІІІ фази ALFA‑0701

З метою вивчення ефективності та безпеки включення фракційованих доз гемтузумабу озогаміцину до стандартної схеми лікування пацієнтів з ГМЛ за допомогою хіміотерапії (ХТ) було проведено рандомізоване відкрите дослідження ІІІ фази ALFA‑0701. Воно охопило 26 гематологічних центрів Франції. Учасниками дослідження стали 280 пацієнтів (згодом 9 пацієнтів були виключені) віком 50-70 років із раніше не лікованим ГМЛ de novo. Учасники були рандомізовані у співвідношенні 1:1 на дві групи: контрольну (отримували стандартну схему ХТ: у фазу індукції «3+7» даунорубіцин + цитарабін, у фазу консолідації – ​даунорубіцин + цитарабін) та основну (отримували стандартну схему ХТ + гемтузумаб озогаміцин у дозі 3 мг/м2 у 1-й, 4, 7-й день терапії індукції та 1-й день наступних двох фаз консолідації). Первинною кінцевою точкою дослідження була виживаність без подій (event-free survival), вторинними кінцевими точками – ​виживаність без рецидивів (relapse-free survival), загальна виживаність (ЗВ) та безпека. Дослідження зареєстроване EudraCT, номер 2007-002933-36 (S. Castaigne et al., 2012).

У 2019 р. були опубліковані остаточні результати дослідження.

Ефективність. Медіана ЗВ у групі гемтузумабу озогаміцину була вищою, ніж у контрольній, і становила 27,5 міс (95% довірчий інтервал – ​ДІ – ​21,4-45,6) та 21,8 міс (95% ДІ 15,5-27,4) відповідно (відношення ризиків – ​ВР – ​0,81; 95% ДІ 0,60-1,09; рис. 1).

Рис. 1. ЗВ у дослідженні ІІІ фази ALFA‑0701

Істотно відрізнялася первинна кінцева точка: медіана виживаності без подій склала 17,3 міс (95% ДІ 13,4-30,0) та 9,5 міс (95% ДІ 8,1-12,0) для основної та контрольної груп відповідно (ВР 0,56; 95% ДІ 0,42-0,76; рис. 2). Таким чином, застосування гемтузумабу озогаміцину знижувало відносний ризик виникнення подій на 44%. Підгруповий аналіз показав, що найбільшу перевагу від застосування гемтузумабу озогаміцину, яке супроводжувалося значно довшою виживаністю без подій, мали пацієнти із сприятливим і проміжним цитогенетичним ризиком перед початком лікування (ВР 0,46; 95% ДІ 0,31-0,68; P<0,0001).

Рис. 2. Виживаність без подій у дослідженні ІІІ фази ALFA‑0701

У групі ХТ + гемтузумаб озогаміцин виживаність без рецидивів також була довшою порівняно з такою у контрольній: медіана виживаності без рецидивів дорівнювала 28,0 міс (95% ДІ 16,3 – ​не оцінюється) та 11,4 міс (95% ДІ 10,0-14,4) відповідно. Таким чином, доповнення ХТ гемтузумабом озогаміцином сприяло зниженню ризику рецидиву на 47% порівняно з лише ХТ.

Безпека. В основній і контрольній групах найчастішими побічними явищами, пов’язаними з лікуванням, були тяжкі інфекції (≥3 ступеня): у 102 (77,9%) та 106 (77,4%) хворих відповідно. Найчастішими гематологічними побічними явищами були кровотечі різного ступеня тяжкості: 118 (90,1%) випадків в основній та 107 (78,1%) – у контрольній групі. Венооклюзивне захворювання було зафіксовано у 6 (4,6%) пацієнтів основної та у 2 (1,5%) хворих контрольної групи (J. Lambert et al., 2019).

Гемтузумаб озогаміцин у клінічних настановах

У березні 2021 р. вийшла нова редакція клінічних настанов Національної онкологічної мережі США (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) – NCCN Guidelines® «Гострий мієлоїдний лейкоз», версія 3.2021. У розділі, який стосується лікування de novo ГМЛ у пацієнтів ≥18 років, хворим зі сприятливим цитогенетичним ризиком як терапія індукції рекомендуються такі опції:

  1. застосування стандартної ХТ (цитарабін 200 мг/м2 протягом 7 днів + даунорубіцин 60 мг/м2) + гемтузумаб озогаміцин 3 мг/м2 (у разі CD33-позитивного статусу слід віддати перевагу 3-разовому введенню препарату у 1-й, 4, 7-й день терапії індукції);
  2. стандартна доза цитарабіну 100-200 мг/м2 протягом 7 днів + ідарубіцин 12 мг/м2 або даунорубіцин 60-90 мг/м2 протягом 3 днів (категорія 1) та ін.

Що стосується пацієнтів із проміжним і несприятливим цитогенетичним ризиком, відповідно до настанов NСCN, в індукційній терапії застосовують:

  1. цитарабін 100-200 мг/м2 протягом 7 днів + ідарубіцин 12 мг/м2 або даунорубіцин 60-90 мг/м2 протягом 3 днів;
  2. при ГМЛ із проміжним ризиком – ​цитарабін 200 мг/м2 протягом 7 днів + даунорубіцин 60 мг/м2; у разі CD33-позитивного статусу застосовують 3 дози гемтузумабу озогаміцину у 1-й, 4, 7-й день терапії індукції;
  3. високі дози цитарабіну 2 г/м2 через кожні 12 год протягом 6 днів або 3 г/м2 через кожні 12 год протягом 4 днів + ідарубіцин 12 мг/м2 6 днів чи даунорубіцин 50 мг/м2 3 дні + етопозид 50 мг/м2 у 1-й та 5-й день (1 цикл; категорія 1 для пацієнтів ≤45 років, категорія 2B – ​для інших вікових груп);
  4. флударабін 30 мг/м2 у 2-6-й день, високі дози цитарабіну 2 г/м2 протягом 4 год, починаючи через 4 год після інфузії флударабіну у 4-6-й день, + ідарубіцин 8 мг/м2 у 4-6-й день, G-CSF підшкірно щодня у 1‑7‑й дні (категорія 2B).

У пацієнтів із CD33-позитивним статусом підтримуюча терапія крім ХТ включає гемтузумаб озогаміцин 3 мг/м2 у 1-й день двох циклів консолідаційної терапії.

Гемтузумаб озогаміцин разом зі стандартною схемою ХТ також рекомендовано у клінічних настановах Європейського товариства медичної онкології (ESMO) пацієнтам з de novo CD33-позитивним CBF-ГМЛ (RUNX1/RUNX1T1 або CBFB/MYH11-позитивний ГМЛ) та є однією з терапевтичних опцій у молодих пацієнтів з CD33-позитивним не-CBF-ГМЛ зі сприятливим або проміжним ризиком (ELN1, ELN2).

У клінічних настановах британського Національного інституту охорони здоров’я і удосконалення медичної допомоги (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) гемтузумаб озогаміцин у комбінації з даунорубіцином і цитарабіном рекомендується у пацієнтів з раніше не лікованим de novo CD33-позитивним ГМЛ.

Висновки

Гемтузумаб озогаміцин – ​новий ефективний інструмент у лікуванні хворих на CD33-позитивний ГМЛ, що істотно подовжує виживаність без подій і виживаність без рецидивів та має сприятливий профіль користь/ризик. Лікарський засіб рекомендований провідними міжнародними медичними спільнотами (NCCN, ESMO, NICE), що є вагомим аргументом для активного впровадження гемтузумабу озогаміцину в українську клінічну практику.

Підготувала Ілона Цюпа

Стаття підготовлена за підтримки компанії «Пфайзер Експорт Бі.Ві.» в Україні.

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 2 (69) 2021 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

28.07.2021 Онкологія та гематологія Урологія та андрологія Предиктивні маркери застосування пазопанібу як терапії першої лінії при раку нирок

Для визначення ефективності та переносимості медичних препаратів найбільш важливими є дані реальної клінічної практики. Автори цього дослідження вивчали показники осіб із нирково-клітинною карциномою, щоб отримати результати, не проаналізовані у попередніх клінічних випробуваннях, у яких брали участь ретельно відібрані пацієнти. Метою дослідження було визначення ефективності лікування, частоти побічних ефектів та предиктивних маркерів терапії на основі аналізу ретроспективних даних пацієнтів із прогресуючими пухлинами нирок, які отримували пазопаніб. ...

25.07.2021 Онкологія та гематологія Якість життя онкологічного хворого як важливий критерій прийняття клінічних рішень

Нирковоклітинний рак (НКР) є найпоширенішою формою злоякісних новоутворень цього органа у всьому світі, він становить майже 4% усіх солідних пухлин. Щороку у світі виявляють близько 300 тис. нових випадків НКР, а 160 тис. осіб помирають від нього (R.L. Siegel et al., 2020; U. Capitanio et al., 2016). ...

25.07.2021 Онкологія та гематологія Патофізіологія системи гемостазу

За підтримки компанії NovoNordisk цієї весни стартував освітній проєкт для лікарів-гематологів «Сучасні алгоритми діагностики та лікування кровотеч в лікарський практиці». ...

25.07.2021 Дерматологія Онкологія та гематологія Таргетна терапія меланоми шкіри: можливості, перспективи та практичний досвід

28-29 травня відбулася ІІ науково-практична конференція з міжнародною участю «Актуальні питання дерматоонкології». У рамках сателітного симпозіуму компанії Novartis було розглянуто сучасні можливості, перспективи та практичний досвід застосування таргетної терапії при меланомі шкіри....