Т-клітинні лімфоми шкіри: труднощі первинної диференційної діагностики і таргетна терапія

Стаття у форматі PDF

T-клітинні лімфоми шкіри (ТКЛШ) – ​рідкісна група неходжкінських лімфом, первинна діагностика яких сьогодні викликає труднощі у дерматологів та онкологів. Причиною цього є відсутність позашкірних уражень на ранній стадії захворювання, схожість морфологічних елементів висипу з такими при інших дерматологічних нозологіях і потреба у виконанні декількох біопсій для остаточного підтвердження діагнозу.

З метою підвищення якості діагностики та лікування пухлин шкіри за ініціативи освітньої платформи Medical Knowledge Hub та Українського товариства дерматоонкології для дерматологів, онкологів, онкохірургів і патоморфологів 12-14 березня відбулася Друга школа дерматоонкології, в рамках якої досвідом і найактуальнішими рекомендаціями ділилися кращі фахівці України та зарубіжжя.

Онколог-гематолог Департаменту клінічної та експериментальної медицини Університету Модени та Реджо-Емілії (Модена, Італія) Тетяна Валеріївна Скрипець поділилася з учасниками заходу власним досвідом і сучасними рекомендаціями щодо мультидисциплінарного ведення пацієнтів з TКЛШ.

– Первинні лімфоми шкіри (ПЛШ) – ​гетерогенна група неходжкінських лімфом, які характеризуються ураженням шкіри та відсутністю позашкірних проявів на момент встановлення діагнозу. Більшу частину пухлин цієї групи (близько 65-75%) складають ТКЛШ. Найпоширенішими формами ТКЛШ є грибоподібний мікоз (ГМ), синдром Сезарі (СС) і CD30+ лімфопроліферативні захворювання. Сьогодні кількість хворих на ТКЛШ продовжує зростати – захворюваність становить 6,4 на 1 млн осіб (R. Willemze et al., 2019; R.A. Wilcox et al., 2017). Згідно з метааналізом даних близько 17 тис. осіб, найбільша поширеність ПЛШ відзначається в Азії, Південній Америці порівняно з країнами Європи (G. Dobos et al., 2020). Патогенез ТКЛШ до кінця не з’ясований, проте окремі дані свідчать про вплив на розвиток захворювання генетичних факторів, вірусів, інфекцій, лікарських засобів і професійних чинників.

Окремої уваги заслуговує питання актуальності та цінності реєстрів ТКЛШ, створення яких допоможе визначити роль різних методів дослідження в стадіюванні й оцінюванні відповіді на терапію, прогноз при різних підтипах ТКЛШ, а також оптимальні терапевтичні підходи.

Встановлення діагнозу ТКЛШ займає багато часу (в середньому – ​3 роки) з моменту появи первинних шкірних симптомів. Однією з причин труднощів діагностики є те, що ТКЛШ – ​рідкісна група захворювань, які можуть мати безсимптомний перебіг ранній стадії або схожі з іншими хворобами шкіри морфологічні елементи висипу. Крім того, остаточне підтвердження ТКЛШ часто потребує проведення декількох біопсій протягом певного часу. Під час первинного встановлення діагнозу важлива роль належить дерматологу, який оглядає хворого, збирає анамнез і проводить біопсію з подальшим стадіюванням та призначенням початкового лікування. На пізній стадії захворювання важливе значення має мультидисциплінарне ведення хворого за участю дерматолога, онколога/гематолога, радіолога та сімейного лікаря.

Найчастішим підтипом ТКЛШ є ГМ, який уражає людей у середньому віці 55 років і частіше діагностується у чоловіків, ніж у жінок. У дітей чи осіб молодого віку ГМ розвивається рідко. ГМ характеризується млявим перебігом, прогресуючою моноклональною хронічною проліферацією CD4+ церебриформних епідермотропних ефекторних T-клітин пам’яті (M. Pulitzer et al., 2017).

СС – ​лейкемічна форма ТКЛШ, яку діагностують при наявності еритродермії, лімфаденопатії та змін у периферичній крові. Виживаність пацієнтів із СС гірша, ніж при інших захворюваннях, що пов’язано з дисемінованим характером патології, імунними порушеннями, інтеркурентними інфекціями та складним лікуванням (M. Pulitzer et al., 2017).

Терапія ГМ і СС залежить від клінічної стадії захворювання та спрямована на стимуляцію протипухлинної відповіді. Лікування на ранніх стадіях передбачає місцеве використання кортикостероїдів, на пізніх – ​їх поєднання із системною терапією. Застосування азотистого іприту у цієї групи пацієнтів обмежене через можливий розвиток місцевих запальних реакцій. Іміквімод можна використовувати тільки на обмежених ділянках шкіри. При призначенні фототерапії слід враховувати кумулятивну дозу опромінення через можливий ризик розвитку раку шкіри. Ультрафіолетове опромінення (UVB) з довжиною хвилі 311-313 нм використовують на стадії плями, фотохіміотерапію (PUVA) – ​на стадії плями, папул і бляшок. PUVA-терапію можна комбінувати з пероральним прийомом ретиноїдів (S. Whittaker et al., 2016). Локальну променеву терапію використовують при локальних бляшках чи пухлинах. Тотальний вплив на шкіру пучком електронів (Total skin electron beam, TSEB) застосовують при поширенні процесу чи при немієлоаблятивних режимах кондиціонування алогенної трансплантації стовбурових клітин (алоТСК). TSEB також може бути корисним в усуненні свербежу при еритродермії (S. Whittaker et al., 2016).

Імуномодулятори на ранній стадії використовують у 2-й лінії терапії, а при дифузному ураженні шкіри чи пізніх стадіях – ​у 1-й лінії. Важливе значення у лікуванні ГМ і СС належить моноклональним антитілам. Зокрема, Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США для лікування CD30+ лімфом та CD30+ трансформації ГМ схвалений брентуксимабу  ведотин (Адцетрис^®). Цей лікарський засіб ефективний також при низькій експресії CD30. При застосуванні брентуксимабу ведотину в пацієнтів може відмічатися розвиток периферичної нейропатії, проте вона є контрольованою. Хіміотерапія має обмежені можливості та використовується у 2-й лінії терапії на пізніх стадіях. АлоТСК проводять тільки окремим хворим. Інгібітори гістондеацетилази, мікроРНК, білка програмованої клітинної смерті‑1 використовують на пізніх стадіях ГМ і СС.

Лімфоматоїдний папульоз – ​хронічне рецидивуюче папулонекротичне чи папулонодулярне ураження шкіри зі сприятливим прогнозом (5-річна загальна виживаність складає 100%; Swerdlow et al., 2008). За наявності декількох зон ураження можна застосовувати тактику спостереження чи використовувати топічні кортикостероїди. При поширених, рефрактерних чи некротичних формах лімфоматоїдного папульозу призначають фототерапію, метотрексат у низьких дозах чи брентуксимабу ведотин (препарат Адцетрис^®).

Первинна шкірна анапластична лімфома переважно характеризується наявністю одиничних/згрупованих/багатовогнищевих лілових вузликів (переважно зі звиразкуванням), інколи спостерігається утворення бляшок. При зверненні пацієнта до дерматолога слід провести обов’язкове стадіювання, що визначить подальшу тактику лікування. При поодиноких ураженнях шкіри призначають локальну променеву терапію чи хірургічне висічення, а у разі множинних уражень застосовують брентуксимабу ведотин чи його поєднання з циклофосфамідом, доксорубіцином і преднізолоном (режим CHP), а також системну хіміотерапію, бексаротен, інтерферон альфа, інгібітори гістондеацетилази.

Таким чином, забезпечення кращого прогнозу для пацієнтів із ТКЛШ залежить від раннього встановлення діагнозу та подальшої злагодженої роботи мультидисциплінарної команди за участю дерматолога, онколога/гематолога, радіолога та сімейного лікаря.

Про диференційну діагностику клінічних проявів ТКЛШ з акцентом на ГМ і СС розповів професор кафедри дерматовенерології, алергології, клінічної та лабораторної імунології Національного університету охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук Ігор Ваніфатійович Свистунов.

– ГМ – ​первинна епідермотропна ТКЛШ, яка характеризується проліферацією малих і середніх T-лімфоцитів з церебриформними ядрами, сприятливим перебігом протягом кількох років та можливим залученням лімфатичних вузлів і внутрішніх органів на пізніх стадіях. При класичному варіанті ГМ перебіг захворювання стадійний і включає три клінічних фази: еритематозну, бляшкову та пухлинну. Згідно з рекомендаціями Міжнародного товариства лімфом шкіри та Європейської організації з вивчення і лікування онкологічних захворювань, стадіювання ГМ необхідно проводити з урахуванням типу шкірного висипу, наявності/відсутності великоклітинної трансформації та позашкірних уражень.

Для полегшення діагностування ГМ на ранній стадії Міжнародне товариство лімфом шкіри розробило відповідний алгоритм діагностики, в основі якого лежить бальна система оцінки клінічних, гістопатологічних, молекулярно-біологічних та імунопатологічних ознак. Діагноз ГМ встановлюють при загальній сумі балів ≥4. На ранній стадії основними клінічними критеріями вважаються: зрілий і похилий вік, виражений свербіж, який, як правило, передує висипу (винятком є атопічний дерматит, для якого також характерний свербіж), спонтанні ремісії захворювання, строкатість і мінливість елементів висипу (від екземоподібних до псоріазоформних із подальшою ліхеніфікацією, як при атопічному дерматиті). Диференційну діагностику слід проводити від інших захворювань залежно від клінічної стадії пухлинного процесу.

СС – ​ТКЛШ, яка характеризується наявністю еритродермії, генералізованої лімфаденопатії та злоякісних циркулярних Т-лімфоцитів (клітин Сезарі). Це захворювання маніфестує розвитком еритродермії, яка супроводжується вираженим свербежем, лущенням шкіри, що створює труднощі для диференційної діагностики від еритродермії Вільсона – ​Брока. Згодом у пацієнтів з’являються долонно-підошвовий гіперкератоз, алопеція та оніходистрофія. Збільшення периферичних лімфатичних вузлів може відбуватися внаслідок дерматопатичної лімфаденопатії чи залучення лімфатичних вузлів у пухлинний процес. При лабораторному дослідженні виявляють зміни у периферичній крові.

За даними Міжнародного товариства лімфом шкіри та Європейської організації з вивчення і лікування онкологічних захворювань, виділяють такі діагностичні критерії СС: відсутність попередньо діагностованого ГМ, наявність генералізованої еритродермії (дифузної еритеми, яка охоплює не менше 80% поверхні тіла з лущенням чи без нього), виявлення в крові (методом полімеразної ланцюгової реакції чи вестерн-блоту) домінантного клону T-лімфоцитів. Крім того, необхідна також наявність однієї або більше з таких ознак: абсолютна кількість клітин Сезарі ≥1000/мм³, підвищена концентрація CD3+ чи СВ4+ клітин периферичної крові зі співвідношенням CD4/CD8 ≥10 (виявляють за допомогою проточної цитометрії), підвищений вміст CD4+ клітин периферичної крові з аберантним імунофенотипом, який включає відсутність експресії CD7 (≥40 CD4+CD7- клітин) чи CD26 (≥30% CD4+CD26- клітин). Можливе проведення гістологічного, імуногістохімічного та молекулярно-біологічного дослідження біоптату шкіри та лімфатичних вузлів, якщо їх розмір більше ніж 1,5 см.

Диференційну діагностику СС слід проводити від еритродермічної форми ГМ, інших еритродермічних ТКЛШ і доброякісного запального дерматозу, що характеризуються еритродермією та збільшеною кількістю клітин Сезарі в периферичній крові (наприклад, актинічного ретикулоїду чи синдрому медикаментозно індукованої псевдолімфоми).

Отже, встановлення первинного діагнозу ГМ і СС викликає труднощі та потребує ретельної диференційної діагностики від інших захворювань. Проте в епоху сучасних клінічних настанов, котрі базуються на доказовій медицині, мультидисциплінарного підходу у веденні пацієнтів з ТКЛШ та інноваційних таргетних препаратів відкриваються нові можливості для забезпечення високої якості життя хворих і покращення прогнозу в цілому.

Підготувала Ірина Неміш

C-APROM/UA/ADCE/0043

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 2 (69) 2021 р.