Щодо нових стандартів лікування ЗПА у світлі сучасних рекомендацій та даних клінічних досліджень, з огляду на важливість профілактики несприятливих подій із кінцівкою та серцево-судинних подій

29 квітня 2020 року відбулося онлайн-засідання об’єднаної експертної ради судинних хірургів, присвячене питанням антитромботичної терапії у пацієнтів із захворюванням периферичних артерій нижніх кінцівок. Засідання проводилося за участі ГО «Асоціація судинних хірургів, флебологів та ангіологів України». У групі експертів відбулося обговорення ряду питань, зокрема: актуальність в Україні проблеми захворювань периферичних артерій нижніх кінцівок, поточні клінічні рекомендації щодо їх профілактики та лікування, результати останніх досліджень та нові терапевтичні підходи.

Ключові слова: захворювання периферичних артерій, антитромботична терапія, ривароксабан, ацетилсаліцилова кислота.

Модератори робочої групи: 
Нікульніков П.І. (Київ)
Гудз І.М. (Івано-Франківськ)

Робоча група: 
Ратушнюк А.В. (Київ)
Данилець А.О. (Київ)
Ніконенко А.О. (Запоріжжя)
Орел Ю.Г. (Львів)
Сергеєв О.О. (Дніпро)
Скупий О.М. (Вінниця)
Спірін Ю.С. (Херсон)
Черняк В.А. (Київ)
Чехлов М.В. (Одеса)

Захворювання периферичних артерій (ЗПА) нижніх кінцівок – ​це поширена хвороба, що вражає понад 200 млн людей у всьому світі. Експертами було відзначено, що проблема ЗПА в Україні також є надзвичайно актуальною, але недооціненою: щонайменше у 0,4 млн осіб наявні високі ризики значущих несприятливих подій із кінцівкою та серцево-судинних подій (ССП), зумовлених ЗПА.

Хоч атеросклероз, що лежить в основі виникнення ЗПА, маніфестує в кінцівках, він є системним патологічним процесом, якому притаманні, крім ризику розвитку критичної ішемії кінцівки, також високий ризик серцево-судинних ускладнень, таких як інфаркт міокарда та інсульт, що часто призводять до інвалідизації та смерті пацієн­­та. Саме тому ефективні стратегії профілактики серцево-судинних ускладнень при ЗПА є вкрай важливими.

ЗПА асоціюється із симптомами, що значно впливають на якість життя хворих: починаючись із переміжної кульгавості на ранній стадії, поступово прогресує до хронічної загрозливої ішемії кінцівок, призводить до появи ішемічного болю у спокої й у подальшому – ​до втрати тканин кінцівки. Завдяки високій ефективності ендоваскулярна та хірургічна реваскуляризація стали основою симптоматичного лікування ЗПА, оскільки усувають клінічні прояви ішемії та сприяють збереженню кінцівок. Проте на сьогодні існують докази того, що ризик розвитку ускладнень з боку кінцівок та ризик ССП у пацієнтів, які раніше пройшли процедуру реваскуляризації нижніх кінцівок, залишаються високими, включаючи у 4 рази вищий ризик розвитку гострої ішемії кінцівок та приблизно на 30% підвищений ризик виникнення інфаркту міокарда. Так, за даними дослідження H. Reinecke et al. (2015), на фоні звичайного лікування, що у 65% випадків передбачало реваскуляризацію протягом 12 міс після виникнення хронічної загрозливої ішемії кінцівки, померло 16% пацієнтів категорії 1 та 35% пацієнтів категорії 6 (за Rutherford). Отже, особи, яким було здійснено периферичну реваскуляризацію, є субпопуляцією пацієнтів зі ЗПА та особливо високим ризиком виникнення судинних ішемічних подій.

Існують обмежені докази щодо користі антитромботичної терапії для зменшення судинних ризиків у популяції пацієнтів зі ЗПА після проведеної реваскуляризації. У поточних керівництвах щодо ведення цієї групи пацієнтів є суперечливі рекомендації відносно необхідності посилення постреваскуляризаційної антитромбоцитарної терапії. Відсутність послідовних рекомендацій у керівництвах є наслідком наявності лише загальних слабких первинних доказів, а також одного масштабного дослідження, яке не виявило користі від подвійної антитромбоцитарної терапії (ПАТТ) після інфра­інгвінального шунтування. Для чіткого визначення ризиків, переваг, оптимального дозування та тривалості ПАТТ необхідне проведення рандомізованих клінічних досліджень.

Таким чином, експерти дійшли консенсусу у тому, що, незважаючи на традиційне лікування з використанням антитромбоцитарних препаратів, ризик розвитку ішемічних ускладнень у пацієнтів зі ЗПА на сьогодні залишається неприйнятно високим.

Упродовж дискусії було зазначено, що застосування підходів, які базуються на даних доказової медицини, є вкрай важливим для спільноти українських судинних хірургів. Враховуючи позицію МОЗ України, наші спеціалісти можуть користуватися провідними міжнародними керівництвами, проте наявність сучасних національних рекомендацій та клінічних протоколів значно б покращила впровадження новітніх підходів у повсякденну практику.

У сучасних рекомендаціях Європейського товариства судинної медицини (ESVM, 2019) та Європейського товариства із судинної хірургії (ESVS, 2019) вже зазначено про необхідність призначення ривароксабану 2,5 мг 2 рази на добу в поєднанні з низькою дозою ацетилсаліцилової кислоти (АСК) у пацієнтів із ішемією, яка загрожує кінцівці, для зниження несприятливих ССП та ішемічних подій із боку кінцівки.

Ці рекомендації базуються на даних дослідження COMPASS (2017) – ​першого найбільшого випробування, що включало 27 395 пацієнтів із атеросклерозом. Аналіз дослідження у популяції пацієнтів зі ЗПА показав, що терапія ривароксабаном у вазопротекторній дозі 2,5 мг 2 рази на добу в комбінації з АСК у дозі 100 мг 1 раз на добу дозволяє знизити відносний ризик серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда, інсульту на 28%, а також відносний ризик несприятливих ішемічних подій із кінцівкою – ​на 46% і ризик ампутацій – ​на 70% порівняно з монотерапією АСК при зіставній частоті розвитку смертельних кровотеч, внутрішньочерепних крововиливів або крововиливів у життєво важливі органи.

Експертами зазначено, що на сьогодні ми також маємо нещодавно представлені результати дослідження VOYAGER PAD (2018), у якому оцінювалась ефективність антитромботичної терапії ривароксабаном у дозі 2,5 мг 2 рази на добу в комбінації з АСК у пацієнтів зі ЗПА після реваскуляризації. У дослідження було включено 6564 пацієнти із симптомним ЗПА нижніх кінцівок, яким було проведено реваскуляризацію із приводу переміжної кульгавості (77% учасників) та хронічної загрозливої ішемії кінцівки (23%). Пацієнти включалися в дослідження протягом 10 діб після успішно проведеної процедури, спостереження тривало 30 міс. У 65% хворих проводилася ендоваскулярна реваскуляризація, у 35% – ​хірургічна. Близько 50% пацієнтів на момент рандомізації приймали клопідогрель, причому переважна більшість їх приймала його протягом 1 міс. Пацієнти, які потребували тривалого прийому клопідо­грелю (більше 6 міс) на момент рандомізації, у випробування не включалися.

Аналіз дослідження показав, що терапія ривароксабаном 2,5 мг 2 рази на добу разом із АСК 100 мг 1 раз на добу асоційована з достовірно нижчим на 15% ризиком сукупності подій гострої ішемії кінцівок, великої ампутації за судинними показаннями, інфаркту міокарда, ішемічного інсульту та смерті, спричиненої серцево-судинною патологією, порівняно з монотерапією АСК. У групі пацієнтів, у яких застосовували вазопротекторну дозу ривароксабану 2,5 мг 2 рази на добу разом із АСК 100 мг, ризик гострої ішемії кінцівок був нижчим на 33%, ризик незапланованих повторних реваскуляризацій – ​на 12%, ризик госпіталізацій внаслідок коронарних або периферичних тромботичних подій – ​на 22%. Між групами не спостерігалося статистично значущих відмінностей за частотою розвитку смертельних кровотеч, внутрішньочерепних крововиливів або крововиливів у життєво важливі органи.
Слід зазначити, що показник абсолютної клінічної користі постійно збільшувався із часом. Безпечність та відношення ­«користь/ризик» при застосуванні риваро­ксабану 2,5 мг 2 рази на добу разом із АСК 100 мг залишилися стабільними, незважаючи на супутній прийом клопідогрелю або його відсутність.

Отже, наразі VOYAGER PAD – ​це єдине проспективне рандомізоване дослідження щодо оптимізації антитромботичного лікування у пацієнтів зі ЗПА, котрі пройшли нещодавню реваскуляризацію, у якому доведені значні переваги застосування ривароксабану 2,5 мг 2 рази на добу разом із АСК 100 мг у зниженні як ССП, так і несприятливих ішемічних подій із кінцівками.

Таким чином, у результаті обговорення даних дослідження VOYAGER PAD експерти дійшли згоди у тому, що використання комбінації ривароксабану у вазопротекторній дозі 2,5 мг 2 рази на добу разом із АСК 100 мг на добу суттєво покращує прогноз у пацієнтів зі ЗПА щодо розвитку ішемічних подій із кінцівками та ССП. Саме тому тривале призначення такої схеми доцільно розглянути в усіх пацієнтів зі ЗПА після проведення реваскуляризації з метою зменшення ризиків як ССП, так і рецидиву ішемії кінцівки, яка може потребувати повторної реваскуляризації.

Необхідне створення адаптованого Націо­нального керівництва щодо ведення пацієнтів зі ЗПА для подальшого впровадження сучасних підходів у практику судинного ­хірурга з метою покращення короткострокових та віддалених результатів лікування цієї складної категорії пацієнтів. Експерти узгодили, що при розробці зазначеного документа доцільно брати до уваги текст Консенсусу для доповнення розділу, що стосується консервативної ­терапії.

Література

1. Fowkes F.G., Rudan D., Rudan I. et al. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: a systematic review and analysis. Lancet 2013;382:1329-40.
2. Norgren L., Hiatt W.R., Dormandy J.A. et al. Inter-­Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). J Vasc Surg 2007;45(Suppl S): S5-S67.
3. Tendera M., Aboyans V., Bartelink M.L. et al. ESC guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases: document covering atherosclerotic di­sease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries: the Task Force on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Artery Diseases of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011;32: 2851-906.
4.  Alonso-Coello P., Bellmunt S., McGorrian C. et al. Antithrombotic therapy in peripheral artery disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141: e669S‑90S.
5. Gerhard-Herman M.D., Gornik H.L., Barrett C. et al. 2016 AHA/ACC guideline on the management of patients with lower extremity peripheral artery disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2017;69: e71-e126.
6. Bonaca M.P., Gutierrez J.A., Creager M.A. et al. Acute limb ischemia and outcomes with vorapaxar in patients with peripheral artery disease: results from the trial to assess the effects of vorapaxar in preventing heart attack and stroke in patients with atherosclerosis-thrombolysis in myocardial infarction 50 (TRA2 degrees P-TIMI 50). Circulation 2016;133:997-1005.
7. Sigvant B., Hasvold P., Kragsterman B. et al. Cardiovascular outcomes in patients with peripheral arterial disease as an initial or subsequent manifestation of athe­rosclerotic disease: Results from a Swedish nationwide study. J Vasc Surg 2017;66: 507-514.e1.
8. Jones W.S., Baumgartner I., Hiatt W.R. et al. Ticagrelor compared with clopidogrel in patients with prior lower extremity revascularization for peripheral artery disease. Circulation 2017;135:241-50.
9. Belch J.J., Dormandy J., Biasi G.M. et al. Results of the randomized, placebo-controlled clopidogrel and acetylsalicylic acid in bypass surgery for peripheral arterial disease (CASPAR) trial. J Vasc Surg 2010;52:825-33. 833.
10. Fox K.A.A., Eikelboom J., Anand S.S. et al. Anti-thrombotic options for secondary prevention in patients with chronic atherosclerotic vascular disease: what does COMPASS add? European heart journal. 2018; doi:10.1093/eurheartj/ehy347.
11. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Bosch J. et al. for the COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;377:1319-1330.
12. Anand S.S., Bosch J., Eikelboom J.W. et al. on behalf of the COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017;10:219-229.
13. Capell W.H., Bonaca M.P. et al. Rationale and design for the Vascular Outcomes study of ASA along with rivaroxaban in endovascular or surgical limb revascularization for peripheral artery disease (­VOYAGER PAD). American Heart Journal, https://doi.org/10.1016/j ahj.2018.01.011.
14. Bonaca M.P., M.D., M.P.H., Bauersachs R.M. et al. Rivaroxaban in Peripheral Artery Disease after Revascularization. N Engl J Med 2020; 382:1994-2004.
15. Reinecke H., Unrath M., Freisinger E. et al. Eur Heart J. 2015;36(15):932-8.
16. https://moz.gov.ua/article/news/moz-ukraini-zapuskae-onlajn-platformu-z-protokolami-na-zasadah-dokazovoi-medicini.
17. Frank U., Nikol S., Belch J. ESVM Guideline on Peripheral Arterial Disease, VASA J 2019, https://www.researchgate.net/publication/337679564.
18. Conte M.S., Bradbury A.W. Global vascular guidelines on the management of chronic limb-threatening ischemia, https://doi.org/10.1016/j.jvs.2019.02.016.

Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 2 (45), 2021 р.