Використання регенеративних технологій у лікуванні асептичного некрозу

За матеріалами конференції

Асептичний некроз кістки – ​це тяжке й несприятливе за своїм перебігом дегенеративно-дистрофічне захворювання суглоба, що полягає у змертвінні ділянки субхондральної кісткової тканини із вторинним ураженням суглобового хряща та поступовою дегенерацією всіх елементів суглоба. Інконгруентна деформована головка кістки, локальний остеопороз та реактивний синовіїт зумовлюють швидкий розвиток дистрофічно-дегенеративних змін усіх елементів суглоба за типом вторинного деформуючого артрозу. Патологічний процес завершується лізисом головки та повним руйнуванням нормальної структури суглоба. У своїй доповіді «Використання регенеративних технологій у лікуванні асептичного некрозу» кандидат медичних наук Ігор Володимирович Гайович (ДУ «Інститут травматології та ортопедії НАМН України», м. Київ) на онлайн-вебінарі, що відбувся 8 квітня, висвітлив останні досягнення та підходи в галузі лікування пацієнтів із даною патологією. 

Ключові слова: асептичний некроз, ангіогенез, концентрований аспірат кісткового мозку.

Відповідно до міжнародної класифікації хвороб 10-го перегляду (МКХ‑10), класифікація асептичного некрозу (АН) залежить від причини виникнення патології, включаючи побічну дію медичних препаратів та вплив травматичних факторів. Спікер відзначив, що АН майже у 10% випадків є основною причиною проведення оперативного втручання із приводу ендопротезування великих суглобів, а також значною мірою впливає на якість життя пацієнтів як одне із частих захворювань, що веде до інвалідизації та обмеження соціальної активності. Автор доповіді наголосив, що основною віковою категорією у структурі даної патології є діапазон 30-39 років.

Серед головних етіологічних факторів розвитку АН виділяють наступні (Joo Y.B., 2014):

• спінальні – ​18%;
• фізичні перевантаження – ​15;
• прийом нестероїдних протизапальних засобів – ​17%;
• лікування цитостатиками – ​1%;
• ідіопатичний АН – ​16%;
• спадкова схильність – ​2%;
• дисплазія кульшового суглоба – ​2%;
• вживання алкоголю, прийом токсичних і наркотичних препаратів – ​22%;
• систематичне переохолодження – ​2%;
• вплив радіаційних факторів – ​5%.

Спікер звернув увагу на збільшення випадків розвитку АН на фоні частого призначення глюкокортикоїдів при коронавірусній хворобі. Механізм розвитку АН включає наступні патофізіологічні етапи (Kalpit N.S., 2015):

• оклюзія судин;
• порушення метаболізму ліпідів (гіпертензія та ішемія);
• внутрішньосудинні порушення коагуляції;
• порушення репаративного остеогенезу (балансу між процесами остеорезорбції та проліферації);
• первинна смерть клітин;
• ушкодження судин.

І.В. Гайович звернув увагу на кожен із компонентів патогенезу захворювання: оклюзія судин, які живлять кісткову тканину, веде до наступних позакісткових порушень кровопостачання, може бути наслідком як прямої травми, так і нетравматичного ураження або стресових переломів (Cosino T., 2014). Натомість щодо порушення метаболізму ліпідів, то дослідження на тваринах показали, що ­підвищений рівень ліпідів у сироватці крові призводить до їх відкладення у головці стегнової кістки, спричиняючи гіпертензію та ішемію.

Застосування препаратів, які знижують рівень холестерину, призводить до зменшення інтенсивності розвитку АН (Kawai K., 1985). Внутрішньосудинні розлади коагуляції, як правило, є вторинними і спричинені сімейною тромбофілією, гіперхолестеринемією, відторгненням трансплантата, іншими розладами, такими як інфекційний процес або вагітність. Порушення процесів остеогенезу, а саме дисбаланс резорбції та проліферації кістки, провокує утворення фіброзної тканини навколо некротичної зони й запобігає процесу реваскуляризації. Первинна загибель клітин без інших особливостей остеонекрозу спостерігалася у пацієнтів після трансплантації нирок, а також у групі пацієнтів, які отримували глюкокортикоїди або зловживали алкоголем (Kalpit N.S., 2015).

За ініціації будь-якого фактора, що веде до АН, вже через 3 год впливу ішемії починається процес загибелі остеоцитів, який завершується протягом 24-72 год (Kalpit N.S., 2015). Результати досліджень R.S. Weinstein та співавт. (2000) показали, що до 40% пацієнтів, які отримують кортикостероїди, мають вогнища остеонекрозу. Прийом 25-40 мг преднізолону щоденно підвищує ризик розвитку АН у 20 разів (Sakaguchi M., 2010). У дослідженні щодо впливу кортикостероїдів на процес остеогенезу (Li X., 2005) було доведено на прикладі дексаметазону, що кортикостероїди впливають на диференціацію клітин кісткового мозку в адипоцити, тобто клітини, які за своєю природою належать до жирової тканини, причому цей ефект є дозозалежним і накопичується із часом.

У клінічній практиці найчастіше для встановлення діагнозу «асептичний некроз» використовується шкала стадій захворювання за ARCO (Association of Research Circulation Osseous). Рентгенологічне дослідження суглобів є одним із основних і первинних методів дослідження, за допомогою якого можна запідозрити субхондральний склероз, проте зміни кістки, що відображаються при рентген-­дослідженні, в основному характерні для захворювання на більш пізніх стадіях, коли лікар значно обмежений у виборі лікувальної тактики. Більш точним методом є комп’ютерна томографія (КТ), проте даний метод також потребує прицільного вивчення знімків із метою оцінки стану суглобових поверхонь та міжсуглобової щілини. Натомість магнітно-резонансна томографія (МРТ) дозволяє на ранній стадії (за даними деяких наукових дослідженнях, через 24 год після дії ішемічного фактора) діагнос­тувати АН і вчасно розпочати лікування (Kalpit N.S., 2015).

Тому рекомендовано проводити МРТ у якості первинного методу дослідження в молодих пацієнтів зі скаргами на біль у кульшових суглобах, а також при больовому синдромі колінного суглоба, оскільки АН головки стегнової кістки може маніфестувати через біль у ділянці колінного суглоба, за винятком патології, нестабільності та ураження даного суглоба.

Консервативна терапія АН включає наступне:

• обмеження фізичних навантажень;
• прийом бісфосфонатів;
• застосування статинів;
• стимуляція процесу неоангіогенезу ­(простагландини).

Хоча питання консервативної медикаментозної терапії досі є відкритим, дослідження показують, що призначення бісфосфонатів може позитивно впливати на динаміку захворювання. Зокрема, препарат алендронат продемонстрував короткочасну ефективність у зменшенні рівня больового синдрому, поліпшенні суглобової функції, уповільненні прогресування кісткового колапсу та відстроченні проведення оперативного втручання із приводу ендопротезування кульшового суглоба в дорослих пацієнтів з аваскулярним некрозом головки стегнової кістки (Ru-Bin L., 2014).

Терапія статинами для профілактики остео­некрозу при застосуванні глюкокортикоїдів демонструє значне зниження частоти розвитку захворювання. J.W. Prithett (2001) у своїй роботі показав, що лише у 1% пацієнтів, які приймали статини, розвивався АН протягом усього часу застосування глюкокортикоїдів; натомість за відсутності прийому статинів цей показник досягав 20%.

Терапія, спрямована на стимуляцію ангіогенезу, включає застосування простагландинів та вазоактивних простагландинів, які схвалені для інгаляційного лікування легеневої гіпертензії, показала клінічну й рентгенологічну ефективність на ранній стадії остеонекрозу шляхом внутрішньовенного введення препаратів. Зокрема, ілопрост зумовлює розширення судин і покращує мікроциркуляцію, зменшуючи набряк кісткового мозку та больовий синдром, а також агрегацію тромбоцитів. Проте в дослідженнях було показано, що у 80% випадків остеонекрозу без належного втручання відбувається прогресування захворювання (Iorio R., 2019).

Якщо вплив на етіологічний фактор, який зумовив розвиток остеонекрозу, здійснити неможливо, то сучасні клітинні технології здатні вплинути на процес регенерації кісткової тканини. Зокрема, 1 мл аспірату кісткового мозку містить близько 28 гемопоетичних колонієутворюючих клітин. ­Сучасні засоби для центрифугування біо­логічних препаратів здатні збільшити концентрацію ­необхідних гемопоетичних клітин майже у 30 разів (Dragoo J.L., 2018).

Мезенхімальні клітини кісткового мозку, впливаючи на певні рецептори, регулюють процеси ангіогенезу, проліферації, апоптозу, фіброзу та імуномодуляції (Andrzejewska A., 2018). Доповідач зауважив, що для досягнення тривалого позитивного клінічного ефекту від застосування регенеративних технологій у пацієнтів з АН обов’язковим фактором є сприятливі біомеханічні умови (згинання в колінному суглобі до 90°, відведення в кульшовому суглобі більше 20°, згинальна контрактура в кульшовому суглобі не більше 10°).

За відсутності відповідних умов необхідно віддавати перевагу оперативному лікуванню остеонекрозу та застосуванню регенеративних технологій. У пацієнтів із ІІІ стадією АН оптимальним режимом клітинної терапії є попередня «підготовка» суглоба тромбоконцентратом із подальшим комбінованим внутрішньосуглобовим та внутрішньокістковим уведенням концентрованих стовбурових клітин. У разі якщо внутрішньокісткове введення не може бути відкладене через ризик прогресування АН та руйнування головки стегнової кістки, рекомендовано проведення післяопераційної клітинної терапії тромбоконцентратом. У цьому випадку процедура проводиться у два етапи: тунелізація кістки з наступним поступовим уведенням концентрованого аспірату кісткового мозку. Повторна процедура може проводитися до 5 разів, особливо якщо спостерігається позитивна динаміка. Локальне введення біо­логічного продукту дає більш позитивний та тривалий клінічний ефект порівняно з регіонарним уведенням, але оптимальним є комбіноване введення препарату, особливо на пізніх стадіях захворювання. Введення концентрованого аспірату кісткового мозку призводить до максимального позитивного й більш тривалого клінічного ефекту.

Застосування навігації – ​ультразвукового дослідження та моніторингу за допомогою ­електронно-оптичного перетворювача (ЕОП-моніторинг) створює перед­умови для підвищення ефективності клітинної терапії у пацієнтів з остеоартрозом, АН і є обов’язковим при застосуванні високодиференційованих біотехнологічних продуктів. Регенеративна ін’єкційна терапія при остеоартрозі та АН може бути самостійним методом лікування або використовуватися у поєднанні із класичними оперативними методиками за потреби покращення біомеханічних умов функціонування суглоба. Доповідач наголосив, що у пацієнтів, які приймають високі дози глюкокортикоїдів, клінічно симптоми захворювання можуть мати мінімальні прояви, незважаючи на множинність ураження, що пов’язано зі здатністю гормональних препаратів блокувати запальні процеси в організмі (Голюк Є.Л., 2018).

‌У групі пацієнтів з АН і ураженням декількох кісток оперативне лікування за допомогою концентрованого аспірату кісткового мозку дозволяє одномоментно провести стимуляцію регенерації усіх цих кісток. В операційних умовах здійснюється забір кісткового мозку з наступною концентрацією препарату, яким у подальшому буде проводитися терапія. Перед початком маніпуляції за допомогою КТ-зображення проводиться ЗD-реконструкція ураженої ділянки з подальшим моделюванням зон забору кісткового мозку. Наступним кроком є планування тунелізації кістки: необхідно розташовувати троакар таким чином, щоб на один інструмент припадало 2 см³ ділянки остеонекрозу.

При введенні концентрованого аспірату кісткового мозку на базі ДУ «Інститут травматології та ортопедії НАМН України» (м. Київ) використовується метод доданої реальності із проекцією моделі на тіло пацієнта. Дана методика дозволяє точно визначити місце ін’єкції та глибину проколу. Важливим етапом при каналізації є саме субхондральне введення препарату, оскільки при ушкодженні хряща ефективність втручання є меншою й накопичення препарату буде спостерігатися не в зоні некрозу, а внутрішньо­суглобово.

Одним зі складних випадів для проведення тунелізації є ураження АН таранної кістки. Звичайно, необхідно проводити 3D-моделювання таким чином, щоб троакари перетиналися в зоні некрозу. Як правило, через місяць після виконання тунелізації рекомендовано проведення розвантаження кінцівки. У випадку однобічного ураження заборонено будь-яке навантаження на уражену кінцівку протягом місяця після оперативного втручання. У випадку двобічного ураження колінних та кульшових суглобів розвантаження рекомендовано проводити за допомогою милиць. Проте, як зауважив доповідач, незважаючи на високу ефективність сучасних клітинних технологій, у разі виявлення АН на пізніх стадіях або у випадках невпинного прогресування захворювання лише ендопротезування дозволяє відновити функцію кінцівки.

Таким чином, тактика лікування АН визначається стадією захворювання й вираженістю клінічної симптоматики. Сьогодні активно проводяться клінічні дослідження із приводу вивчення ефективності лікарських засобів, спрямованих на відновлення кровообігу, зниження рівня холестерину та стимулювання ангіогенезу у таких хворих. Використання регенеративних технологій у лікуванні АН може стати надійною альтернативою ендопротезуванню у пацієнтів, у яких захворювання було виявлено на ранніх стадіях.

Підготувала Катерина Пашинська

Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 2 (45), 2021 р.