Стресс и система гемостаза

03.07.2021

Стресс (от англ. stress – давление, нажим, напор) считается проблемой тысячелетия и является широко распространенным явлением на протяжении всей жизни человека, так как сегодняшняя деятельность людей связана со стрессом во всех его аспектах [1, 2]. Несмотря на постоянные дискуссии относительно точного значения этого термина, стресс признан в качестве центральной проблемы в человеческой жизни.

Ученые различных дисциплин по-своему относятся к концепции стресса, однако в каждой из данных областей этот термин имеет свое значение. Например, для социолога – это социальное неравновесие, т. е. нарушение социальной структуры, внутри которой живут люди. Инженеры воспринимают напряжение как некую внешнюю силу, которая вызывает деформацию материалов, подвергшихся воздействию. Физиологи имеют дело с факторами физического стресса, которые включают широкий спектр раздражающих состояний, вредных для организма. В истории исследования психологического стресса не было четкого разделения между факторами физического стресса, которые воздействуют на системы биологических тканей, и психологическими стрессорами. Первое и наиболее четкое определение этого понятия было предложено Гансом Селье: «Стресс – это неспецифический нейрогуморальный ответ организма на действие стрессовых факторов разной природы (физических, химических, биологических, социальных)» [3, 4]. Для психологических изменений при стрессе характерны тревога, страх, напряжение, неуверенность, растерянность, подавленность, беззащитность, паника, а из физиологических отмечаются затрудненное дыхание, дрожь, учащение пульса, бледность или краснота кожных покровов, расширение зрачков, желудочный спазм. При стрессе нарушаются функции сердечно-сосудистой системы, кислородообеспечения, иммунитета, а также содержание катехоламинов, гормонов щитовидной железы, половых гормонов и др. Действие стрессорных реакций организма осуществляется прежде всего через систему гормональных сдвигов, направленность которых определяется скоростью действия и видом стрессорного воздействия (острый, хронический, физический, механический, посттравматический, психологический, иммобилизационный стресс). Выделяют три стадии развития стресса – тревога, стабилизация и истощение.

Биологические и физиологические основы стресса

Стресс – это естественная и физиологическая реакция на сложные или угрожающие обстоятельства, которая способствует адаптации организма и увеличивает шансы на выживание. Основными путями при активации стресса являются вегетативная нервная система (ВНС) и ось «гипоталамус – гипофиз – надпочечники» (ГГН). Необходимо отметить, что ВНС быстро (в течение нескольких секунд) реагирует на стрессовую ситуацию, в то время как ось ГГН задействована в продолжительном ответе. Острые стрессовые ситуации (кратковременный стресс) характеризуются высвобождением химических эффекторов или процессом, называемым аллостазом (буквально означает «достижение стабильности через изменения»). Способность справляться со стрессовыми переживаниями различается у разных людей, причем большинство людей, способных успешно адаптироваться к сложным или угрожающим событиям, являются «стойкими», в то время как другие относятся к «восприимчивым», для которых сложно правильно адаптироваться к стрессовым ситуациям. Хотя механизмы, лежащие в основе этих различных реакций, до конца не изучены, предполагается, что дезадаптивный ответ зависит от индивидуальной генетической предрасположенности и/или предыдущего жизненного опыта.

ВНС делится на симпатическую (СНС) и парасимпатическую нервную систему (ПНС). В нормальных условиях стресс запускает активацию СНС, которая, в свою очередь, способствует выработке и высвобождению катехоламинов из мозгового вещества надпочечников. С другой стороны, ПНС активируется тогда, когда стрессовая ситуация снижается. Происходит высвобождение ацетилхолина, играющего ключевую роль в уменьшении стрессовой реакции путем ингибирования СНС и ГГН.

Стрессовая реакция осуществляется путем активации гипоталамо-симпато-­адреномедулярной, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и ренин-ангиотензиновой систем. В ответ на стресс нейроны гипоталамуса секретируют кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), стимулирующий выработку гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ), активирующего, в свою очередь, выработку надпочечниками кортизола, который мобилизирует резерв глюкозы из печени и способствует глюконеогенезу за счет катаболизма жирных кислот и белков. Во время стрессового события повышение уровня кортизола может дать энергию, необходимую для решения длительных или экстремальных проблем. Затем, когда уровень кортизола, поступившего в кровоток, достигает определенного порога, он запускает механизм отрицательной обратной связи – тормозит секрецию КРГ в гипоталамусе и АКТГ в гипофизе [5-8].

Важную роль во время стресса играет гиппокамп, так как когнитивные процессы (такие как последние воспоминания) могут иметь определенное воздействие для формирования определенной реакции на стресс. Кроме того, гиппокамп – это область мозга, которая во время воздействия стресса подвержена повреждению и атрофии [9, 10]. Голубое пятно, или locus coeruleus, участвует в выработке нейромедиатора норадреналина, играющего центральную роль в процессе обмена сообщениями. В дополнение к голубому пятну, которое секретирует норадреналин в ЦНС, надпочечники могут выделять норадреналин в кровь во время стресса [11, 12].

Ось ГГН представляет собой сложный набор взаимодействий между тремя эндокринными железами гипоталамуса, гипофиза и надпочечников. Взаимодействие между этими тремя железами формирует ось, которая составляет большую часть нейроэндокринной системы, контролирующая реакцию организма на стресс и регулирующая многие процессы в организме, включая пищеварение, настроение, работу аутоиммунной системы, половые циклы, сохранение и потребление энергии [13]. Ось ГГН – многоступенчатый путь, по которому информация передается химическими посредниками из одной точки в другую [14].

Краткая история изучения влияния стресса на систему гемостаза

В 50-х годах XX века известный гарвардский физиолог Уолтер Б. Кэннон продемонстрировал серией экспериментов с млекопитающими (кошки), что ­стимуляция ­селезеночного нерва, боль, страх и гнев приводят к укорочению времени кровотечения. При этом время свертывания оставалось в нормальном интервале, если у животного в ходе эксперимента надпочечники были удалены или «истощены» из-за стресса (кошек держали в клетках рядом с собаками). Уолтер Б. Кэннон интерпретировал эти наблюдения следующим образом: «Быструю коагуляцию с полным основанием можно рассматривать как пример эволюционной адаптивной полезной реакции организма при травме, которая может быть следствием борьбы, причиной которой, в свою очередь, являются страх, гнев или ярость» [15]. После новаторской работы Уолтера Б. Кэннона относительно реакции человека на стресс, что заключается в выражении «бей или беги» (англ. fight-or-flight response, т. е. атаковать источник – «бей» или избежать опасной ситуации – «беги»), получено множество экспериментальных исследований, в которых показано, что стресс, вызванный психическим расстройством, приводит к изменению гемостатических реакций, а именно к гиперкоагуляции ­[16-19]. Установлена роль усиления коагуляции, нарушения фибринолиза и гиперактивации тромбоцитов в развитии атерогенеза, атеротромбоза и острого коронарного синдрома [20], причем на фоне риска приобретенных и наследственных протромботических состояний (например, иммобилизация, обезвоживание и тромбофилия) психический стресс может вызвать протромботическое состояние, способствующее возникновению венозного тромбоэмболизма.

Молекулярные механизмы гиперкоагуляции, вызванные стрессом

Хотя клинические и экспериментальные исследования установили связь между стрессом и тромбозом, лежащие в основе механизмы этого явления до конца не изучены. В стрессовых условиях организм реализует адаптивный ответ через активацию оси ГГН и ВНС, что приводит к секреции различных глюкокортикоидных гормонов и катехоламинов (норадреналин и адреналин), которые прямо или косвенно способствуют изменению гемостаза [21]. Стресс играет ключевую роль в тромботических процессах, при этом наблюдаются повышенная активация тромбоцитов, эндотелиальная дисфункция и коагуляция, а также отмечаются изменения в системе фибринолиза и повышенная воспалительная реакция.

Влияние стресса на тромбоциты

Влияние острого стресса на тромбоциты
Многочисленные литературные данные показали, что при стрессе происходят стимуляция тромбопоэза и активация тромбоцитов [22-27]. Во время острого стресса наблюдается повышенная экспрессия гликопротеинов, рецепторов фибриногена и Р-селектина на поверхности тромбоцитов, что способствует их агрегации и взаимодействию с лейкоцитами для защиты организма от чрезмерного кровотечения в реакции «бей или беги». В соответствии с этими данными было отмечено, что у здоровых людей процент агрегации тромбоцитов возвращается к базальному уровню между 20 и 45 мин после острой стрессовой ситуации, тогда как, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) этот показатель увеличен до 75 мин после стресса [28]. Это указывает на то, что в стрессовых условиях пациенты с ССЗ более склонны к длительной активации тромбоцитов по сравнению со здоровыми пациентами.

Однако влияние острого стресса на реактивность тромбоцитов у здоровых пациентов приводило к противоположным результатам. Например, некоторые исследования показали повышенную активацию тромбоцитов в ответ на острый стресс [29-31], тогда как в других работах никаких значительных изменений в экспрессии GPIb и GPIIb/IIIa на поверхности тромбоцитов и способности связывать фибриноген у здоровых субъектов не было [32, 33]. Можно предположить, что вариация методов, используемых для измерений, а также различное время для оценки функции тромбоцитов после стресса может частично объяснить эти противоречивые результаты.

Эффект хронического стресса на тромбоциты

Низкий социально-экономический статус (СЭС) и высокая нагрузка на работе сопровождаются повышенной активацией тромбоцитов по сравнению с более высоким социальным статусом или у пациентов во время отдыха [34].

Различные модели на животных определенно показали, что постоянный и интенсивный стресс увеличивает продуктивность и активацию тромбоцитов, повышая способность тромбина и АДФ стимулировать агрегацию тромбоцитов и способствовать взаимодействию тромбоцитов и лейкоцитов [35]. Механизмы, при которых стрессовые условия могут влиять на активацию тромбоцитов, были связаны как с осью ГГН, так и с активацией ВНС.

Хорошо известно, что количество тромбоцитов, их активация и агрегация увеличиваются после экзогенного введения глюкокортикоидов здоровым добровольцам [36, 37]. Эта закономерность активации наблюдается у пациентов с синдромом ­Кушинга – состоянием, характеризующимся хроническим гиперкортизолизмом [38-40]. В соответствии с этими наблюдениями высокий уровень кортизола, измеренный во время периода высокой интенсивности в работе, был связан с повышенным уровнем тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов, что подтверждает сильную взаимосвязь между хроническим стрессом, кортизолом и функцией тромбоцитов.

Согласно уже известной серотонинергической регуляции активности оси ГГН [41], положительная корреляция между концентрацией серотонина тромбоцитов и уровнем кортизола была обнаружена у здоровых субъектов в стрессовых условиях, поэтому изменение уровня серотонина, вызывающего стресс, может иметь решающее значение при активации тромбоцитов, что увеличивает риск коронарного тромбоза [42].

Таким образом, как стрессовые состояния, так и введение катехоламинов стимулируют тромбопоэз и увеличивают экспрессию GPIb, комплекса GPIIb-IIIa и P-селектина за счет активации α2-адренорецепторов (α2-ADR), широко экспрессирующихся на тромбоцитах и ​​мегакариоцитах [43]. Тем не менее более высокий уровень циркулирующих катехоламинов, выделяемых при остром стрессе, может вызвать десенсибилизацию α2-ADR, о чем свидетельствует сниженная аффинность связывания рецептора в тромбоцитах человека и животных, подверженных воздействию различных стрессоров. Это состояние может со временем привести к ­увеличению количества α2-ADR на тромбоцитах как компенсаторный эффект [44, 45]. В ­таблице 1 приведены сводные данные о влиянии стресса на тромбоциты.

Влияние стресса на коагуляцию и фибринолиз

Гемостаз включает в себя набор строго регулируемых процессов, в которых циркулирующие белки свертывания крови, тромбоциты и эндотелий взаимодействуют между собой, чтобы поддерживать тонкий баланс между протромботическим и антитромботическим статусом. Традиционно гемостаз описывается как процесс, происходящий в три фазы: первичный гемостаз, вторичный гемостаз и фибринолиз. Взаимодействие тромбоцитов с активированным эндотелием приводит к формированию нестабильной пробки тромбоцитов (первичный гемостаз) с последующей активацией системы свертывания с образованием сгустка фибрина (вторичный гемостаз). Высвобождение тканевого фактора (ТФ) активированными эндотелиальными и гладкими мышечными клетками (а также нейтрофилы и моноциты вместе с циркулирующими микрочастицами) является триггером каскада коагуляции [46].

ТФ, действуя как кофактор, способствует протеолизу и активации фактора FVII (a) и образованию внешнего комплекса теназы (комплекс TF/FVIIa), который индуцирует активацию факторов FIX и FX (FIXa и FXa). Затем фактор FXa, связанный с кофактором FVa (комплекс протромбиназы), превращает протромбин (II) в тромбин (IIa) [47]. Медленно накапливающееся количество тромбина активирует адгезию тромбоцитов в месте повреждения, инициируя фазу амплификации, с последующей активацией FV(FVa) и превращением FVIII в FVIIIa, который действует как кофактор FIXa на поверхности активированных тромбоцитов. Теназный комплекс FIXa/FVIIIa катализирует превращение FX в FXa, который, в свою очередь, образует FXa/FVa-комплекс, продуцирующий достаточное количество тромбина для преобразования фиб­риногена в мономер фибрин. В конечном итоге происходит активация тромбином трансглутаминазы плазмы FXIIIa, которая катализирует образование ковалентной сшивки между соседними цепями фибрина с образованием эластичного полимеризованного фибринового сгустка. Этот процесс строго регулируется, чтобы предотвратить неконтролируемое образование сгустков. Некоторые антикоагулянтные факторы (антитромбин III, протеины C и S, тромбомодулин, ингибитор пути ТФ) подавляют или способствуют деградации активированных факторов свертывания крови [48-50].

Фибринолиз – последняя фаза гемостаза

Активация плазминогена (PA) сериновыми протеазами, включая PA тканевого типа (tPA), PA урокиназного типа (uPA) и калликреины (а также факторы FXIa и FXIIa), приводит к образованию плазмина, который ускоряет разрушение сгустков крови, вызывая расщепление фибрина на продукты типа D-димеров [51]. Чрезмерная регуляция плазмина или активности активатора плазминогена предотвращается ингибитором активатора плазминогена 1 и 2 (PAI‑1 и PAI‑2), α2-антиплазмином (A2AP) и активируемым тромбином ингибитором фибринолиза (TAFI) [52]. Этот тонкий баланс может быть нарушен из-за сверхактивации коагуляции или нарушения фибринолиза, что приводит к неконтролируемому образованию сгустка с последующей окклюзией артерии или вены. Аномальный гемостатический ответ был обнаружен у здоровых людей и пациентов с ССЗ как в остром периоде, так и при хроническом стрессовом состоянии [53, 54]. Однако механизмы острого и хронического стресса, влияющие на гемостаз, несколько различаются. При остром стрессе коагуляция и фибринолиз одновременно ­усиливаются, хотя прокоагулянтные факторы увеличиваются больше, чем фибринолитические, что приводит к протромботическому состоянию. При хроническом стрессе через активацию действует только прокоагулянтный путь [55].

Острый стресс

У здоровых людей при психологическом остром стрессе отмечается увеличение фильтрационной способности плазмы с последующим повышением вязкости крови, уменьшением объема плазмы, ­повышением гематокрита и активацией факторов свертывания крови [56, 57]. В частности, происходит увеличение факторов FVIIa, FVIIIa, FXIIa, фибриногена, антигена фактора фон Виллебранда ­(vWF: Ag), тромбин-антитромбинового комплекса (ТАТ) и D-димера (табл. 2).

Кроме активации внешнего пути (увеличение протромбинового времени, ПВ), происходило изменение факторов внутреннего пути свертывания крови, о чем свидетельствует снижение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) [58]. Интересно, что возраст и пол, похоже, также играют роль в реакции на стресс у здоровых людей. Была обнаружена положительная связь между возрастом и повышенным уровнем фибриногена, D-димера и фактора FVIIa [59]. Следует отметить, что активность фактора FVIIa увеличивалась только у мужчин, подвергшихся воздействию острого стресса, тогда как у женщин было обнаружено значительное повышение активности t-PA [60]. Аналогично пациенты с ССЗ, подвергшиеся острому стрессу, демонстрировали аномальную гиперактивацию и повышение D-димера с медленным восстановлением израсходованного антитромбина III и снижением активации фибринолитического пути по сравнению с контрольной группой здоровых пациентов [61-63].

Хронический стресс

В условиях хронического стресса повышенная прокоагулянтная активность (например, высокий фибриноген, D-димер, FVIIa, FVIIIa и vWF: Ag) связана с нарушением фибринолитического пути, о чем свидетельствует увеличение экспрессии и активности PAI‑1 и снижение t-PA. Для низкого СЭС, стресса на работе характерны повышение уровней фибриногена, факторов FVIIa, FVIIIa, vWF, D-димера и PAI‑1 [64-67]. Кроме того, стресс, связанный с работой, снижает активность t-PA без влияния на ПВ и АЧТВ. Напротив, стресс у лиц, осуществляющих уход за пациентами, в основном был связан с повышением уровней vWF: Ag, PAI‑1: Ag, TAT, D-димера, t-PA: Ag и значительным увеличением уровня D-димера, которые остаются выше, чем у здоровых людей в течение 30 мес после завершения ухода за пациентами [68-72] (табл. 3).

Хронический стресс может приводить к изменению системы гемостаза через различные механизмы. Так, введение кортикостероидов или гиперкортизолизм (например, синдром Кушинга) повышают уровни vWF в плазме, PAI‑1, фактор FVIII и приводят к снижению маркеров фибринолитической активации [73, 74]. У здоровых людей при приеме глюкокортикоидов повышается уровень фибриногена и vWF, тогда как во время активного воспаления увеличиваются уровни PAI‑1 c одновременным снижением vWF и фиб­риногена [75, 76].

Выводы

Стресс представляет собой неспецифическую адаптивную реакцию на различные стимуляторы. Гиперкоагуляция, вызванная стрессом, может представлять собой адаптивную реакцию на кровотечение. Многочисленные эпидемиологические ис­следования показали, что существует корреляция между стрессом и тромботическим риском, а с биохимической точки зрения установлена связь между психологическим стрессом и путями коагуляции. Реакция на стресс сочетается с нейрогормональными изменениями, опосредованными в основном СНС и осью ГГН. Медиаторы стрессовой реакции (нейротрансмиттеры и гормоны) могут напрямую влиять на тромбоциты и каскад свертывания, а также косвенно на гемостаз через изменения гемодинамики.

Реакция на стресс определяет протромботическое состояние, характеризующееся вегетативной и нейроэндокринной дисфункцией, активацией тромбоцитов, нарушением регуляции коагуляции, фибринолиза, эндотелиальной дисфункции и воспалением. Тем не менее эта физиологическая реакция на стресс может считаться патологическим триггером только у восприимчивых пациентов. Предложена концептуальная модель «идеального шторма», в котором только совместное возникновение различных патофизиологических и психосоциальных факторов, каждый из которых действует в тандеме друг с другом, может объяснить повышенный риск, вызванный стрессом. Эти данные могут помочь разработать программы скрининга и лечебной медикаментозной коррекции, чтобы внедрить стратегии, улучшающие ведение пациентов. Некоторые исследования показали, что такие действия как релаксация, регулирование эмоций или лекарственные средства могут помочь уменьшить протромботические реакции на стресс. Для этого необходимы более глубокие и всесторонние исследования, чтобы в полной мере изучить реальную эффективность таких стратегий для улучшения управления стрессом у пациентов с различными заболеваниями, снижая вероятность возникновения и прогрессирования патологии.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (503), 2021 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

17.10.2021 Терапія та сімейна медицина ADQ підписала угоду про придбання фармацевтичної компанії Acino, зміцнивши свій портфель у сфері охорони здоров’я та фармацевтики

ADQ підписала угоду про придбання компанії Acino, швейцарського фармацевтичного виробника, який просуває свою продукцію у більш ніж 90 країнах світу. Інвестиції ґрунтуються на намірі ADQ розробити інтегровану фармацевтичну платформу, включно з новітніми розробками лікарських засобів, ліцензуванням, виробництвом і комерціалізацією на обраних швидкозростаючих ринках. На сьогодні Acino стане найбільшим придбанням ADQ у портфелі «Охорона здоров’я та фармацевтика»....

17.10.2021 Терапія та сімейна медицина Нераціональна антибіотикотерапія: аналізуємо помилки разом

В Україні (як і в усьому світі) спостерігається надмірне застосування антибіотиків, що зумовлює низку негативних наслідків. Насамперед це формування резистентності мікроорганізмів, що спричиняє втрату ефективності антибіотиків і зростання показників смертності за ускладненого перебігу інфекційних захворювань. Такій загрозі можливо протидіяти лише шляхом раціонального та відповідального застосування антибіотиків. Про найпоширеніші помилки під час призначення антибіотиків і можливі шляхи їх виправлення висловить власну думку відомий експерт у сфері охорони здоров’я, директор ДУ «Республіканський науково-практичний центр медичних технологій, інформатизації, управління і економіки охорони здоров’я» (м. Мінськ), професор кафедри кардіології та внутрішніх хвороб Білоруського державного медичного університету, доктор медичних наук Дмитро Юрійович Рузанов. ...

17.10.2021 Терапія та сімейна медицина Українська медична мова: проблеми та їх вирішення

Мова є головним чинником розвитку людини, основним засобом творення, збереження й передачі інформації, основою процесу навчання. Національна наукова термінологія є свідченням зрілості й цивілізованості нації. На жаль, українська медична термінологія (та й мова загалом) страждає на кілька «хвороб», є засміченою словами з інших мов, які часто непотрібно, неадекватно чи надмірно в ній вживаються, та різноманітними покручами. Читаючи українську медичну літературу, статті в часописах, монографії, підручники, слухаючи доповіді на конференціях і з’їздах, можна знайти безліч таких прикладів....

13.10.2021 Терапія та сімейна медицина Самостійна реабілітація після COVID-19: рекомендації для пацієнтів

У великої частки пацієнтів, які «одужали» від гострої інфекції SARS-CoV-2, протягом тижнів або місяців можуть зберігатися хронічні симптоми, як-от загальна слабкість і швидка втомлюваність (53-87%), задишка (43-71%), нейропсихологічні порушення (47%), а також підвищені рівні стресу, тривоги і депресії (Gloeckl R. et al., 2021). Ці симптоми зазвичай більш виражені й триваліші в госпі-талізованих хворих із тяжкою COVID-19 (особливо в разі перебування у відділеннях інтенсивної терапії та після механічної вентиляції легень), але також часто спостерігаються і в пацієнтів із легкою коронавірусною інфекцією. Пацієнти з хронічними наслідками COVID-19 (так званим постковідним синдромом) потребують всебічної мультидисциплінарної реабілітації із залученням відповідних спеціалістів (фізіотерапевтів, пульмонологів, неврологів, медичних психологів та ін.). У цьому матеріалі наведено рекомендації для реабілітації після COVID-19, розроблені Всесвітньою організацією охорони здоров’я. Ці рекомендації лікарі загальної практики – сімейної медицини можуть пропонувати своїм пацієнтів для самостійного виконання....