Сучасні підходи до лікування венозної тромбоемболії

Стаття у форматі PDF

Венозна тромбоемболія (ВТЕ) – поширене захворювання, що уражає як госпіталізованих, так і негоспіталізованих пацієнтів та часто асоційоване з летальними наслідками. Клінічні прояви ВТЕ, а саме тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА) і тромбоз глибоких вен (ТГВ), мають однакові фактори ризику, як-то ожиріння, варикозне розширення вен та хронічна серцева недостатність (ХСН). ВТЕ ускладнює клінічний перебіг у 4‑5% онкохворих, при цьому її лікування у зазначеній когорті пацієнтів є особливо складним завданням, оскільки терапія антикоагулянтами може підвищувати ризик повторних ВТЕ та великих кровотеч. У межах ХІ Науково-практичної конференції Асоціації аритмологів України, яка відбулася 19‑21 травня 2021 року, провідні вітчизняні фахівці ділилися своїми міркуваннями із приводу оптимальних підходів до лікування ВТЕ.

Венозні тромбоемболії у практиці лікаря-кардіолога

Заступник медичного директора з кардіології Клініки серця Медичного дому «Одрекс» (м. Одеса), к. мед. н. Борис Іванович Голобородько зауважив, що фактори ризику розвитку ТГВ і ТЕЛА, як-то куріння, інсульт, травма, хірургічні втручання, інші захворювання, пов’язані з обмеженням рухливості й пошкодженням вени, та гіперкоагуляція, є загальновідомими. Проте не в кожній клініці є можливість виявляти маркери тромботичних порушень / тромбофілії, серед яких антифосфоліпідний синдром, недостатність антитромбіну ІІІ, спадкові фібринолітичні дефекти тощо. Вочевидь, набагато простіше провести об’єктивний аналіз та збір анамнезу.

Існує взаємозв’язок між тяжкістю захворювання та показником смертності у пацієнтів із масивною легеневою емболією (ЛЕ). Якщо масивна ЛЕ зумовлена емболом великого розміру, вона визначає серцево-легеневий статус як тяжкий із подальшими шоком, зупинкою серця та раптовою смертю. Але на етапі шоку хворому можна допомогти, насамперед, за допомогою антикоагулянтів.

Стратегії лікування пацієнтів залежно від ступеня ризику смерті наступні:

1. Для осіб із високим ризиком смерті, крім антикоагулянтів, також показане застосування парентеральної тромболітичної терапії.
2. Хворим із помірним ризиком смерті може бути призначено низькомолекулярний гепарин (НМГ), прямі оральні антикоагулянти (ПОАК) та тромболітичне лікування: тромболітики у зниженій або повній дозі, місцевий тромболіз тощо.
3. Пацієнти з низьким ризиком смерті, що мають ТЕЛА, повинні отримувати антикоагулянти.

За даними метааналізу ризику смерті від усіх причин та масивних кровотеч в осіб із ЛЕ, незалежно від її типу (стабільна або нестабільна), тромболітична терапія значно знижує загальну летальність порівняно з антикоагулянтною терапією. Водночас, у пацієнтів зі стабільною ЛЕ застосування тромболізісу пов’язане зі зменшенням смертності, але підвищенням показника масивних кровотеч, особливо у віці >65 років, порівняно з призначенням лише антикоагулянтів (Chatterjeeet al., 2014).

Забезпечити ефективність та безпеку втручань першочергово допомагає своєчасна та належна діагностика, зокрема за дворівнею шкалою Веллса (Spampinato et al., 2020). Якщо є підозра на ТЕЛА, необхідно провести комп’ютерно-томографічну ангіографію / пульмографію та визначитися із методами лікування.

Відповідно до настанов Європейського товариства кардіологів (ESC), антикоагулянтну терапію слід розпочинати якомога раніше. Пацієнтам із підозрою на ЛЕ групи високого ризику рекомендовано негайно розпочати внутрішньовенну антикоагулянтну терапію з нефракціонованим гепарином (НФГ), включно із болюсною ін’єкцією, скорегованою за масою тіла (І, С).

Своєю чергою, відповідно до рекомендацій щодо лікування гострої фази за проміжного або низького ризику ЛЕ, слід ініціювати антикоагулянтну терапію без зволікань у пацієнтів із високою або проміжною клінічною ймовірністю ЛЕ, поки триває встановлення діагнозу (І, С). Якщо антикоагулянтну терапію розпочато з парентерального введення, для більшості хворих замість НФГ рекомендовано НМГ або фондапаринукс (І, А) (ESC, 2019).

ПОАК слід віддавати перевагу перед антагоністами вітаміну К на початку застосування пероральних антикоагулянтів в осіб із ЛЕ, яким показане приймання ПОАК, як-то апіксабан, дабігатран, едоксабан, ривароксабан (І, А). При цьому ПОАК не рекомендовано призначати хворим із тяжким порушенням функції нирок, під час вагітності та лактації, а також пацієнтам з антифосфоліпідним синдромом (ІІІ, С).

Тривалість лікування антикоагулянтами при ТЕЛА та ТГВ має становити щонайменше три місяці. ПОАК, зокрема апіксабан та ривароксабан, застосовують у вигляді монотерапії, уникаючи призначення НМГ на початковій стадії ВТЕ. Щодо безпеки терапії ПОАК, ризик великих кровотеч є нижчим порівняно з варфарином (Schulman et al., 2014).

У дослідженні AMPLIFY (n=5395) пацієнтів із гострою ВТЕ рандомізували для отримання 6-місячного курсу апіксабану або еноксапарину з подальшим застосуванням варфарину. Було показано, що за ефективністю апіксабан не поступався НМГ та варфарину, натомість на тлі лікування апіксабаном ризик великих кровотеч був на 69% нижчим (Agnelli et al., 2013). За даними ретроспективного аналізу, як масивні кровотечі, так і рецедиви ВТЕ та пов’язана із ВТЕ смертність були меншими у групі апіксабану, починаючи з 7-го дня терапії.

Своєю чергою у 12-місячному рандомізованому подвійному сліпому дослідженні AMPLIFY-EXT (n=2482) порівнювали дві дози апіксабану (2,5 та 5 мг двічі на добу) із плацебо у хворих на ВТЕ, які пройшли 6‑12 місяців антикоагуляційної терапії (Agnelli et al., 2013). Симптоматична рецидивна ВТЕ або смерть від ВТЕ мала місце у 73 з 829 пацієнтів групи плацебо порівняно із 14 з 840, які отримували 2,5 мг апіксабану, та 14 з 813 – 5 мг апіксабану. Частота серйозних кровотеч становила 0,5% у групі плацебо, 0,2 та 0,1% – ​2,5 і 5 мг апіксабану відповідно. Клінічно значущих незначних кровотеч було 2,3% на тлі застосування плацебо, 3% – ​2,5 мг апіксабану та 4,2% – ​5 мг апіксабану. Рівень смертності від будь-якої причини був 1,7% у групі плацебо порівняно з 0,8 та 0,5% – ​2,5 і 5 мг апіксабану відповідно.

Таким чином, було зроблено висновок, що антикоагуляція апіксабаном як у терапевтичній (5 мг), так і тромбопрофілактичній дозі (2,5 мг) знижує ризик повторних ВТЕ без підвищення частоти серйозних кровотеч.

Проблема ВТЕ у практиці лікаря-кардіолога стала ще актуальнішою через пандемію COVID‑19. Міжнародні товариства рекомендують хворим, які вже отримують антикоагулянтну терапію антагоністами вітаміну К або ПОАК, продовжувати поточну антикоагуляцію або переходити на НМГ. У пацієнтів, у котрих немає проблем із прийманням пероральних ліків, або ж вони здатні перейти на ПОАК у міру поліпшення стану, можна розглянути використання ПОАК, якщо не передбачено інвазивних процедур та призначення препаратів, що потенційно взаємодіють із ПОАК.

Натепер тривають масштабні рандомізовані дослідження застосування апіксабану в осіб із COVID‑19. Отримані результати можуть сприяти перегляду вітчизняного протоколу щодо дозволу їх використання у госпіталізованих пацієнтів.

Онкоасоційовані тромбози у практиці лікаря-кардіолога: результати дослідження CARAVAGGIO

Керівник відділу клінічної фармакології та кардіоонкології ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України (м. Київ), д. мед. н. Сергій Миколайович Кожухов зазначив, що частота ВТЕ в онкологічних пацієнтів у п’ять разів перевищує таку в загальній популяції. ВТЕ є другою за значущістю причиною смерті серед госпіталізованих хворих на рак (Schmaier et al., 2018). Ризик ВТЕ в осіб із онкопатологією, що перенесли оперативне втручання, у 3‑5 разів вищий, ніж у пацієнтів без раку (Donati et al., 1994).

Варто зауважити, що до 50% хворих на рак можуть мати ознаки безсимптомного ТГВ/ТЕЛА (Johnson et al., 1999). В онкологічних пацієнтів із симптоматичним ТГВ спостерігається високий ризик рецидиву ТГВ/ТЕЛА, що зберігається протягом багатьох років.

Застосування ПОАК для лікування онкоасоційованих ВТЕ вперше вивчали у дослідженнях Hokusai VTE-Cancer (ендоксабан vs дальтепарин) та SELECT-D (ривароксабан vs дальтепарин) (Raskob et al., 2018; Young et al., 2018). Було встановлено, що у пацієнтів із/без раку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) часто виникали шлунково-кишкові кровотечі (Kraaijpoel et al., 2018). Тож автори випробування ADAM‑VTE сфокусували увагу на аналізі безпеки апіксабану при лікуванні пацієнтів із ВТЕ. Первинною кінцевою точкою були великі кровотечі, вторинною – ​рецидив ВТЕ. У групі апіксабану (n=145) великі кровотечі не спостерігалися, тоді як на тлі використання дальтепарину (n=142) їх частота становила 4,4%. Щодо вторинної кінцевої точки, апіксабан сприяв зменшенню рецидивів ВТЕ (0,7%) порівняно із контрольною групою (6,3%). Крім того, якість життя хворих була кращою при застосуванні апіксабану (McBane et al., 2020).

Отримані результати стали підґрунтям для проведення проспективного рандомізованого дослідження CARAVAGGIO (апіксабан vs дальтепарин), а саме:

• високий ризик повторних ВТЕ та кровотеч у хворих на рак зумовлює необхідність проведення специфічних досліджень антикоагулянтів;
• у сучасних настановах йдеться про доцільність лікування НМГ, і тільки нещодавно було додано едоксабан та ривароксабан;
• клінічна користь зазначених ПОАК обмежена високим ризиком кровотеч переважно через ШКТ (верхніх відділів).

Мета CARAVAGGIO полягала в оцінці ефективності перорального апіксабану порівняно із підшкірним дальтепарином для лікування гострого проксимального ТГВ та/або ЛЕ у хворих на рак протягом шести місяців (Agnelli et al., 2018). Апіксабан призначали у дозі 10 мг двічі на добу протягом перших семи днів, а потім по 5 мг два рази на день. Дальтепарин вводили у дозі 200 МО/кг протягом першого місяця, далі переходили на 150 МО/кг/добу.

У дослідження було включено хворих на рак з об’єктивно підтвердженим симптоматичним або випадковим проксимальним ТГВ нижніх кінцівок; симптомною ТЕЛА або випадковою емболією легеневої артерії (виявленою під час тестів візуалізації, проведених з інших причин, окрім клінічної підозри на ВТЕ). Також право на участь мали пацієнти з будь-яким підтвердженим типом раку, крім базальноклітинної та плоскоклітинної карциноми шкіри, первинної пухлини головного мозку, із внутрішньомозковими метастазами або гострим лейкозом. Активний рак визначався як той, що був діагностований протягом останніх шести місяців; рак, із приводу якого проводили протиракове лікування під час зарахування у дослідження або протягом шести місяців до рандомізації, чи рецидивувальний/метастатичний рак.

Пацієнтами з онкологічним захворюванням в анамнезі (порівняно з активним раком) були ті, в кого діагноз був встановлений протягом двох років до включення у дослідження. Частка осіб з онкопатологіями в анамнезі становила 20% від загальної кількості хворих. Натомість критеріями виключення були вік <18 років, наявність показань для антикоагулянтної терапії через хвороби, відмінні від ВТЕ, активна кровотеча або високий ризик кровотеч, супутня терапія тієнопіридинами чи ацетилсаліциловою кислотою у дозі 165 мг/добу, або подвійна антитромботична терапія, гемоглобін <8 г/дл, або кількість тромбоцитів <75×109/л, або кліренс креатиніну <30 мл/хв тощо.

Первинною кінцевою точкою дослідження були об’єктивно підтверджені рецидивний проксимальний ТГВ чи ТЕЛА, що виникли протягом періоду лікування: проксимальний ТГВ нижніх кінцівок (симптомний або випадковий), ТГВ верхніх кінцівок (симптомний), ЛЕ (симптомна чи випадкова).

Рецидив ВТЕ стався у 32 з 576 пацієнтів групи апіксабану та у 46 з 579 – ​дальтепарину. Великі кровотечі спостерігалася у 3,8 та 4% хворих при використанні апіксабану та дальтепарину відповідно. Великі ШКТ-кровотечі мали місце в 1,9% учасників у групі апіксабану та 1,7% – ​дальтепарину; великі неШКТ-кровотечі були зафіксовані у 1,9 та 2,2% пацієнтів відповідно. Летальні епізоди кровотеч були відсутні в обох групах. Загалом апіксабан зменшував рецидиви ВТЕ на 37% (Agnelli et al., 2020).

Дослідники дійшли висновку, що пероральний апіксабан не поступався підшкірному дальтепарину для лікування онкоасоційованих ВТЕ, до того ж не спостерігалося достовірного збільшення серйозних кровотеч, особливо із ШКТ. Таким чином, результати CARABAGGIO дають підстави для розширення застосування ПОАК, зокрема апіксабану, в осіб з онкоасоційованими ВТЕ, включно з раком ШКТ.

Отримані дані сприяли перегляду рекомендацій щодо лікування онкоасоційованих тромбоемболій. Так, про доцільність терапії апіксабаном у дозі 10 мг двічі на добу протягом семи діб із наступним переходом на 5 мг два рази на день протягом принаймні шести місяців йдеться у настанові Національної комплексної онкологічної мережі США (NCCN, 2020). Також у рекомендаціях Американського гематологічного товариства (ASH, 2021) зазначено, що для початкового лікування хворих на рак та ВТЕ слід призначати ПОАК (апіксабан чи ривароксабан) або НМГ. Для застосування протягом 3‑6 місяців у онкопацієнтів із ВТЕ перевагу варто надавати ПОАК (апіксабану, едоксабану чи ривароксабану) перед НМГ.

Зазначені новітні дані увійшли до вітчизняних клінічних рекомендацій із профілактики та лікування ВТЕ в осіб із онкопатологією (Кожухов та спіавт., 2020). 

Отже, ПОАК є ефективнішими порівняно із НМГ, при цьому вплив на загальну кількість кровотеч та кровотеч із ШКТ відрізняється серед представників ПОАК. Апіксабан є дієвим та безпечним ПОАК, рекомендації з використання якого базуються на принципах доказової медицини.

Основними показаннями для застосування апіксабану є профілактика інстульту в пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь, лікування гострої ВТЕ (ТГВ та ТЕЛА), профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА.

Підготувала Олександра Демецька

Статтю надруковано за підтримки компанії «Пфайзер»

PP-ELI-UKR-0139

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 3 (76) 2021 р.​​