Синдром кашлю верхніх дихальних шляхів: сучасне визначення, концепції виникнення, можливості лікування

24.08.2021

Стаття у форматі PDF

2006 року Американський коледж пульмонологів (ACCP) визначив синдром кашлю верхніх дихальних шляхів (СКВДШ), раніше – ​синдром постназального затікання (СПНЗ), як один із кількох найважливіших патогенних чинників хронічного кашлю (ХК). У хворих на СКВДШ кашель спричинений розладами ВДШ, зокрема захворюваннями носа й синусів. Він також може бути наслідком анатомічних відхилень, риніту фізичної або хімічної етіології, а також захворювань глотки [4-6]. СКВДШ/СПНЗ є найпоширенішою причиною ХК в США, саме на цей синдром припадає 24-52% випадків ХК. В Україні статистичні дані поширеності СКВДШ, на жаль, відсутні.

Хоча ХК у деяких пацієнтів можна ефективно контролювати, така проблема, як його рецидив після відміни контролюючої терапії, ­залишається актуальною. Крім того, СКВДШ/СПНЗ важко діагностувати і лікувати, оскільки він часто співіснує з іншими розладами, що призводять до ХК [8]. ­Нарешті ХК може серйозно впливати на якість життя пацієнта і навіть спричинювати депресивні симптоми [9]. Хоча СКВДШ/СПНЗ вже понад 100 ­років вважається в медицині специфічним синдромом і серйозною клінічною проблемою, дані щодо його патогенезу і лікування залишаються суперечливими. Цей огляд узагальнює різні аспекти СКВДШ/СПНЗ.

Ключові слова: синдром кашлю верхніх дихальних шляхів, синдром постназального затікання, синобронхіальний синдром, атопічний кашель, запалення дихальних шляхів, біластин

Ще у XVIII ст. J. Frank дав таке визначення СПНЗ – ​«глоткова форма хронічного катару» (Frank J., 1794), а в 1980 р. Irwin і співавт. назвали його однією з найпоширеніших причин ХК [10]. Донедавна СПНЗ розглядали як клінічний діагноз, який не підтверджується конкретними об’єктивними методами обстеження. У більшості випадків діагноз СПНЗ встановлювали на основі клінічних симптомів, скарг пацієнта і його реакції на лікування антагоністами H1-рецепторів (антигістамінними препаратами; АГП). Дехто з дослідників сповідує доволі суперечливу ідею «мовчазного СПНЗ», згідно з якою СКВДШ/СПНЗ можна діагностувати, коли кашель вдається полегшити за допомогою АГП, навіть без наявності клінічних проявів, що свідчать про захворювання ВДШ [11]. Медичні асоціації кількох країн, у тому числі США, додержуються концепції СКВДШ/СПНЗ.

Європейське респіраторне товариство (ERS) характеризує СКВДШ/СПНЗ як симптом, а не як хворобу і підтримує тезу, відповідно до якої більшість пацієнтів із постназальним затіканням (ПНЗ) не мають кашлю. ERS також вважає, що СПНЗ не може повністю пояснити причину кашлю, і не приймає діагноз СКВДШ/СПНЗ. Натомість СКВДШ/СПНЗ описують як «риніт/риносинусит» або «кашель, спричинений захворюваннями ВДШ». Хоча такі захворювання становлять 6-21% випадків ХК в Європі, у США їх поширеність нижча [6, 10-12].

Згідно з вказівками Японського респіраторного товариства щодо лікування кашлю СКВДШ/СПНЗ не є поширеними чинниками ХК [13], замість цього найпоширенішими причинами ХК в Японії називають синобронхіальний синдром і атопічний кашель. 

Для синобронхіального синдрому  характерний ХК, спричинений хронічним риносинуситом, і його симптоми ефективно лікують за допомогою 14- або 15-членних кільцевих макролідів і відхаркувальних засобів. Атопічний кашель спричинюється атопічними захворюваннями, і його діагностичні критерії охоп­люють одну або декілька з таких позицій, які вказують на атопічну схильність:

  • наявна або минула історія алер­гічного захворювання, такого як алергіч­ний риніт (АР);
  • підвищений уміст еозинофілів у периферичній крові, підвищення рівня загального імуноглобуліну Е (IgE) в сироватці крові, позитивні результати виявлення специфічного IgE, позитивні шкірні тести або підвищений уміст еозинофілів в індукованій мокроті.

Насправді 80% випадків атопічного кашлю можна діагностувати як неастматичний еозинофільний бронхіт, і багато інших випадків, відповідно до діагностичних критеріїв, можна діагностувати як СКВДШ. 


Таким чином, синобронхіальний синдром, атопічний кашель і  СКВДШ/СПНЗ можуть перехрещуватись, і точне визначення кожного зі згаданих розладів  ще належить сформулювати.

Патогенез

Хоча дотепер немає точного уявлення про патогенез СКВДШ/СПНЗ, щодо нього є кілька теорій.

Теорія ПНЗ

Раніше вважалося, що ХК, спричинений СКВДШ/СПНЗ, є наслідком механо- або хемостимуляції, що індукує крапельну реакцію нижче носових шляхів, або хемостимуляції аферентних нервів, що іннервують глотку, гортань або нижні ДШ (НДШ) [2, 3]. Чо та співавт. [14] виявили, що під час провокації капсаїцином чутливість до кашлю в деяких пацієнтів із ХК була тісно пов’язана з чутливістю екстраторакальних ДШ. Таким чином, механізмом кашлю може бути гіперреактивність екстраторакальних ДШ, із подразненням унаслідок ПНЗ.

Однак ПНЗ і стікання слизових назальних секретів і секретів придаткових пазух носа до глотки або гортані є нормальними фізіологічними процесами. Bardin та співавт. [15] помістили радіонуклід у верхньощелепну пазуху хворих на гайморит і через 24 год виявили його наявність у гайморовій пазусі, носоглотці, стравоході і нижніх відділах шлунково-кишкового тракту; водночас у легеневому аспіраті в жодного з пацієнтів радіонукліду виявлено не було. Увесь експериментальний процес охоплював час сну пацієнта – ​теоретично найбільш вірогідний період часу для аспірації. Це дослідження показало, що через 24 год секрети приносової пазухи не потрапляли в НДШ. О’Хара і Джонс [16] спостерігали за 108 пацієнтами з ­ринітом/риносинуситом і виявили, що лише 21% учасників дослідження скаржилися на кашель. У пацієнтів із кашлем лише 8% мали ПНЗ без жодної іншої помітної патології, такої як бронхоектатична хвороба, астма чи саркоїдоз. Це вказує на те, що кашель не є характерним для пацієнтів із ПНЗ і може асоціюватися не лише з цим станом. 

Таким чином, сьогодні все більше вчених висловлюють сумніви стосовно теорії ПНЗ. Через цей невизначений причинно-наслідковий зв’язок починаючи з 2006 р. ACCP замість терміну СПНЗ використовує термін СКВДШ [2].

Теорія запалення НДШ

Нещодавні дослідження показали, що запалення НДШ зазвичай асоціюється з ХК. Кілька медіаторів запалення, зокрема гістамін і проста­гландини, можуть посилити чутливість до кашлю внаслідок стимулювання нервових закінчень у НДШ [17]. 


Крім того, у численних випробуваннях було виявлено, що запалення ДШ у пацієнтів із неастматичним ХК, у тому числі у хворих на СКВДШ, в основному зумовлене інфільтрацією опасистими клітинами, нейтрофілами і лімфоцитами на відміну від запалення, асоційованого з астмою та еозинофільним бронхітом [18, 19].


 Ніімі [20] повідомив, що пацієнти із СКВДШ продемонстрували ремоделювання ДШ, що характеризувалося стовщенням базальної мембрани, розгалуженням судин, збільшенням їхнього розміру й ознаками гіперплазії келихоподібних клітин. Крім того, підслизова інфільтрація опасистими клітинами в пацієнтів із неастматичним кашлем відрізнялася від інфільтрації еозинофілами і нейтрофілами, виявленої в пацієнтів з астматичним ХК. Тому Ніімі припустив, що структурні зміни ДШ або явища ремоделювання є результатом довгострокового запалення ДШ. Інші дослідження показали, що саме запалення ДШ, яке, імовірно, пов’язане з активацією опасистих клітин, може бути причиною підвищеної чутливості до кашлю, що згодом призводить до нього [19]. Ма та співавт. [21] виявили підвищений рівень нейрогенних медіаторів запалення в супернатантних фракціях індукованої мокроти у хворих на СКВДШ. Учені припустили, що кашель, зумовлений СКВДШ, може виникати, коли рецептори кашлю стимульовано медіаторами запалення, які виділяються з нейронів НДШ, раніше активованих нервовим рефлексом, коли нервові закінчення слизової оболонки носа отримували запальну стимуляцію. Крім того, деякі дослідження продемонстрували, що в пацієнтів із ринітом у слизовій оболонці носа збільшується кількість нейронів, здатних генерувати велику кількість нейрогенних медіаторів запалення [22]. Однак необхідні подальші дослідження для підтвердження таких змін й у НДШ.

Однією з можливих причин ЗНДШ є ПНЗ. Хоча більшість виділень не потрапляє в НДШ, в осіб похилого віку і пацієнтів із цереброваскулярними захворюваннями часто порушений ковтальний рефлекс, що створює умови  до розвитку аспіраційної пневмонії. Тому не можна виключати можливість того, що рання стадія запалення ДШ, спричинена аспірацією, може зумовити підвищену чутливість до кашлю. Друга можлива причина запалення ДШ – ​механічна стимуляція. Дехто з дослідників вважає, що кашель, як повторний механічний/фізичний подразник, може пошкоджувати слизову оболонку ДШ і спричинювати або посилювати таке запалення. Ця механічна/фізична стимуляція може призводити до виділення епітелієм ДШ багатьох факторів росту, таких як трансформувальний фактор росту β2, епідермальний фактор росту [23], а також фактор росту нервів; усі вони корелюють з експресією транзиторного потенціалу рецептора ванілоїду 1 (TRPV1) і чутливістю до кашлю.

Хара та співавт. [24] розробили модель індукованого колапсу ДШ, подібну до тієї, що виникає під час кашлю, застосовуючи швидкий негативний тиск, і виявили, що така механічна стимуляція спричиняє збільшення кількості нейтрофілів у ДШ, а також підвищену чутливість до кашльового рефлексу. Дослідження безпосередньо довело, що кашель може призводити до нейтрофільного запалення ДШ через механічну стимуляцію.

Запалення ДШ також може бути локалізованим проявом системної запальної реакції. Відомо, що в деяких хворих на риніт, передусім у тих, хто страждає на АР, спостерігають атопічні прояви, такі як підвищення рівня IgE у сироватці крові, позитивні результати внутрішньошкірних тестів та еозинофілія в крові й мокроті, що пов’язано з генетичними чинниками [25]. У цих пацієнтів запалення ДШ може розвинутися як місцевий прояв системної запальної реакції. Однак, чи є воно причиною або наслідком ХК, потрібно ще з’ясувати [20].

Запалення ВДШ

Деякі отоларингологи припускають, що СКВДШ не лише асоціюється із захворюваннями носа, воно може також впливати на хронічне запалення в глотці або гортані, таке як в результаті алергічного фарингіту і хронічного тонзиліту [3, 19]. Таке запалення може виникати внаслідок тривалого контакту із секретами носа або синусів. Поки лише кілька клінічних даних свідчать на користь асоціації хронічної гіпертрофії мигдаликів у дорослих і дітей із кашлем, який можна полегшити або усунути після тонзилектомії [26]. Потрібні додаткові клінічні дослідження, щоб підтвердити зв’язок між ХК і іншими захворюваннями глотки або гортані [2].

Активовані носові нерви і підвищена чутливість до кашлю

Pecova та співавт. [27] повідомили про підвищену чутливість до кашлю в пацієнтів з АР без кашлю проти такої в здорових осіб із групи контролю, і ця різниця була особливо помітною в сезон палінації. 


Особи з підвищеною чутливістю до кашлю більш схильні до впливу внутрішніх і зовнішніх кашльових чинників довкілля і можуть демонструвати посилення інтенсивності вже наявного в них кашлю.


 Таким чином, підвищена чутливість до кашлю у хворих на АР може бути одним із механізмів виникнення кашлю в пацієнтів із СКВДШ [27].

Гістамін є важливим медіатором запалення, адже він безпосередньо стимулює сенсорні нейрони. Капсаїцин активує місцеві нерви, поєднуючися з TRPV1 у нервових закінченнях [28]. Хоча назальна інгаляція гістаміну або капсаїцину не є причиною кашлю в здорових учасників групи контролю або у хворих на АР, вона може посилити чутливість до кашлю. Дослідження показали, що після стимуляції носових сенсорних нервів гістаміном або капсаїцином кашель може бути спровоковано пероральним вдиханням певної концентрації аерозолізованого капсаїцину [29]. 


Кількість випадків кашлю в групі з назальною стимуляцією зросла на 60-100% проти групи конт­ролю; подібні результати було отримано і в процесі дослідження методу у хворих на АР, здорових осіб і в експериментальних моделях.


Треба зазначити, що ступінь запалення в слизовій оболонці носа позитивно корелював з вираженістю кашлю, спричиненого ринітом [28, 30]. Отже, результати цих досліджень продемонстрували, що причиною підвищеної чутливості до кашлю може бути стимуляція носових нервів.

Підвищена чутливість нервів глотки або гортані

Постійне ПНЗ може стимулювати тривале хронічне запалення в глотці або гортані, що призводить до локалізованих запальних проявів, як-от гіперемія і набряк слизової; проте незрозуміло, чи зумовлює ПНЗ підвищення місцевої чутливості. 


Нещодавне дослідження продемонструвало, що після місцевої анестезії лідокаїном нервових закінчень у глотці й гортані чутливість до кашлю знизилася в пацієнтів із СКВДШ, у хворих на риніт/риносинусит без кашлю та в здорових добровольців [34]. 


Незважаючи на те що відмінностей у ступені зменшення чутливості не було, пацієнти із СКВДШ після місцевої анестезії все ж таки демонстрували вищу схильність до кашлю, ніж інші дві групи. Отримані результати дають можливість припустити, що, хоча рецептори кашлю в гортані, імовірно, зіграли свою роль у підвищеній чутливості до кашлю, виявленій у пацієнтів із СКВДШ, місцева чутливість була незначуще вищою, ніж в інших двох групах, і не була основною причиною кашлю. Натомість такою причиною підвищеної чутливості до кашлю в пацієнтів із СКВДШ могла бути стимуляція рецепторів кашлю НДШ.

У 1990-х роках Bucca та співавт. [35] запропонували концепцію гіперреактивності гортані (ГРГ), згідно з якою захисний рефлекс людини – ​хімічний рефлекс гортані – ​може перешкоджати потраплянню рідкої речовини в НДШ. У здорових дорослих цей рефлекс здатний спричинити кашель, який можна діагностувати як ГРГ, позначений Bucca та співавт. як «подразнена гортань» [35]. У цьому стані зниження максимальної швидкості потоку в середині дихання після вдихання гістаміну >25% вважається позитивним. Недавнє дослідження Bucca та співавт. [36] продемонструвало 76% поширеність ГРГ у хворих на СКВДШ; це вище, ніж у пацієнтів з астмою, але без кашлю. Автори вважали, що в цих пацієнтів підвищена чутливість у глотці і гортані, що полегшувало виникнення кашлю після стимуляції.

Синдром гіперчутливості до кашлю

Моріс [37] нещодавно запропонував концепцію синдрому гіперчутливості до кашлю (СГК) і припустив, що більшість пацієнтів із ХК можуть страждати на цей синдром. У пацієнтів із СГК зазвичай виявляють один із трьох фенотипів:

  • пацієнти з провідним фенотипом ринологічних симптомів (таких як СКВДШ);
  • пацієнти з Th2-клітинним провідним фенотипом (кашльова астма або неастматичний еозинофільний бронхіт);
  • пацієнти з провідним фенотипом, що характеризується кислотним рефлюксом і печією (кашель, пов’язаний із гастроезофагеальним рефлюксом).

Концепція СГК також узгоджується з поняттям сенсорної гіперреактивності, яка визначається як стан підвищеної сенсорної нервової реактивності в пацієнтів із ХК і яку вперше було запропоновано Millqvist [38]. Він припустив, що підвищена чутливість до кашлю є проявом сенсорної гіперреактивності, і заявив, що в пацієнтів із ХК спостерігається «гіпералгезія дихальних шляхів». Крім того, підвищена чутливість чутливих нервів призводила до того, що навіть мінімальна стимуляція спричинювала кашель, що було віднесено до категорії сенсорної нейропатії [39]. Було продемонстровано, що патологічні зміни, пов’язані як із сенсорною гіперреактивністю, так і з підвищеною чутливістю до кашлю, – ​це регуляція експресії TRPV1 у сенсорних нервах і що антагоністи TRPV1 ефективні в полегшенні симптомів сенсорної гіперреактивності і зменшенні чутливості до кашлю [40, 41]. Кашель у пацієнтів із СКВДШ зумовлений гіперчутливістю сенсорного нерва ВДШ, або сенсорного нерва НДШ, або їх поєднанням. Для з’ясування цього механізму необхідні подальші дослідження.

Лікування

Лікування СКВДШ у різних країнах відрізняється незначуще і зазвичай передбачає застосування АГП [2, 3, 5, 6, 13].

Призначення АГП потребує урахування віку пацієнта, наявності в нього супутньої патології, профілів безпеки й ефективності, а також лікарської взаємодії. Сучасні настанови щодо лікування АР і кропив’янки рекомендують АГП ІІ покоління як терапію першого ряду [22, 23]. Біластин найкраще відповідає критеріям, визначеним керівними принципами EAACI/GA²LEN/WAO [23] і ARIA. Він має сприятливий фармакокінетичний профіль, швидко всмоктується, що пришвидшує настання клінічного ефекту протягом години після застосування, характеризується тривалою дією (понад 24 год), тобто його можна застосовувати 1 раз на добу [49]. 


У рамках клінічних досліджень біластин значно краще за цетиризин купірував гістамін-індуковані папули і гіперемію шкіри при ранньому їх вимірюванні після застосування препарату (89 проти 44%; p=0,011 і 85 проти 45%; p=0,016 відповідно через 1,5 год після введення), що свідчить про швидкий початок дії [51]. Також у процесі досліджень було показано, що дія біластину значно триваліша за таку фексофенадину [52]. Виведення препарату не залежить від функції печінки, тому застосування біластину потенційно безпечне стосовно метаболічних взаємодій з іншими лікарськими засобами [49].


У клінічних дослідженнях біластин продемонстрував ефективність, еквівалентну такій цетиризину і дезлоратадину при АР [53-55] і левоцетиризину при кропив’янці [56], а також показав значне покращання якості життя у хворих на АР [54]. 

Сукупні результати основних клінічних випробувань біластину демонструють значуще покращення якості життя в групі біластину проти групи плацебо в пацієнтів з АР або кропив’янкою, до того ж покращання якості життя напряму корелює з полегшенням клінічних симптомів [57]. Важливою особливістю біластину є його сприятливий профіль переносимості з відсутністю седативного ефекту, впливу на психомоторні показники й увагу в разі керування автотранспортом [58, 59]. Біластин насправді можна назвати неседативним АГП. Дослідження з використанням позитронно-емісійної томографії показало, що біластин у дозі 20 мг не окупірує жодний із мозкових Н1-рецепторів проти приблизно 54% їх окупації гідроксизином у дозі 25 мг (р<0,01) [60]. Це означає, що в біластину один із найнижчих показників окупації Н1-рецепторів центральної нервової системи серед доступних АГП [60]. Крім того, на відміну від цетиризину біластин не посилює вплив алкоголю на центральну нервову систему [61].

До того ж біластин не пов’язаний зі збільшенням ваги, антихолінергічними або серцевими побічними ефектами [49]. Треба також зазначити, що надтерапевтичні дози біластину не чинять значного впливу на інтервал QT, навіть у разі застосування з кетоконазолом [62]. У порівняльних аналізах ­біластин асоціювався зі значно нижчими показниками сонливості і втомлюваності проти цетиризину [55]. 

Отже, біластину властиві характеристики оптимального АГП, який сучасними міжнародними настановами рекомендовано як препарат першого ряду для лікування АР і хронічної кропив’янки [23, 49] і може з успіхом застосовуватись у разі СКВДШ, зумовленого АР.

Список літератури – ​у редакції.

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 2 (55), 2021 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Пульмонологія та оториноларингологія

07.10.2021 Діагностика Педіатрія Пульмонологія та оториноларингологія Сучасна діагностика та лікування хвороб аденоїдів

Аденоїди – це орган, який є у кожної дитини від народження і становить скупчення лімфоїдної тканини в носоглотці. Піднебінні та носоглотковий (аденоїдний) мигдалик разом з язиковим і трубними мигдаликами формують лімфоїдне кільце Вальдеєра – Пирогова. Вони є вторинними лімфоїдними органами, частиною мукозасоційованої лімфоїдної тканини (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue – MALT), що характеризується імунною активністю переважно у віці від 4 до 10 років. Фізіологічно аденоїди зазвичай збільшуються протягом перших 7-8 років життя, а потім зменшуються до повного зникнення у дорослому віці. ...

07.10.2021 Педіатрія Пульмонологія та оториноларингологія Міфічні діагнози у педіатрії: аденоїдит чи назофарингіт? Який діагноз правильний?

У педіатрії є багато так званих міфічних діагнозів, серед яких і аденоїдит, що часто використовують лікарі першого контакту. У статті у формі запитань і відповідей представлене обговорення лікарями різних спеціальностей анатомо-фізіологічних підходів до формулювання діагнозів гострий риносинусит і гострий назофарингіт. Фахівці проаналізували лікарські помилки щодо синдрому нежитю у дітей, неправомірність діагнозу аденоїдит, поняття «аденоїдні вегетації», фізіологічну роль лімфоїдної тканини в носоглотці. Представлені клінічні критерії гострого риносинуситу та гострого назофарингіту, їх етіологія і патогенетична сутність....

06.10.2021 Педіатрія Пульмонологія та оториноларингологія Ефекти та механізми дії інгаляцій амброксолу (Мукозолван®)* у лікуванні неонатальної пневмонії

Неонатальна пневмонія – серйозна респіраторна інфекція, яка вважається найчастішим інфекційним захворюванням у новонароджених та є значущою причиною смертності. Згідно з даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), щорічно в усьому світі діагностують приблизно 156 млн нових випадків неонатальної пневмонії, з яких 95% припадає на країни, що розвиваються (Foote 2012; WHO/UNICEF)....

06.10.2021 Педіатрія Пульмонологія та оториноларингологія Мукоциліарний кліренс і здоров’я дихальних шляхів

Захисна функція дихальних шляхів забезпечується завдяки адекватній роботі мукоциліарної транспортної системи, анатомічним бар’єрам респіраторного тракту та імунологічним механізмам. Слизова оболонка дихальних шляхів – це перша ланка захисту дихальних шляхів від інфекційних агентів, алергенів та інших чужорідних часточок. При гострій респіраторній інфекції, зокрема синуситі та бронхіті, відбувається порушення функції першої лінії захисту дихальних шляхів, що часто потребує медикаментозного лікування. ...