Місце макролідів у лікуванні гострого бронхіту бактеріального ґенезу

Стаття у форматі PDF

24-25 червня 2021 року відбувся ІІ Міжнародний медичний онлайн-форум міжсекторальної взаємодії лікарів STOP INFECTIONS, що об’єднав фахівців різних медичних спеціальностей для обговорення проблеми зниження ефективності антибіотиків (АБ) і пошуку нових підходів у боротьбі з АБ‑резистентністю (АБР). Учасники мали змогу прослухати доповіді провідних експертів з різних країн щодо цього питання з метою підвищення компетентності та покращення результатів для пацієнта.

Доцент кафедри фтизіатрії та пульмонології Національного університету охорони здоров’я України ім. П. Л. ­Шупика (м. Київ), кандидат медичних наук ­Людмила Володимирівна Юдіна присвятила свою доповідь питанням необхідності застосування та вибору АБ у терапії гострого бронхіту (ГБ).

На початку свого виступу спікерка звернула увагу на те, що кашель з гострим початком є однією з найчастіших причин звернення по амбулаторну медичну допомогу. В переважній більшості випадків такий кашель – ​симптом ГБ. Згідно з визначенням, ГБ характеризується гострим розвитком кашлю, що триває не більше 3 тиж (незалежно від наявності мокротиння), за відсутності ознак пневмонії та хронічних захворювань легень, які можуть бути причиною кашлю. Отже, діагноз ГБ є по суті діагнозом виключення.

 Етіологія ГБ

Основна причина ГБ – ​віруси (зокрема, аденовіруси, коронавіруси, віруси Коксакі, ентеровіруси, віруси грипу та парагрипу, респіраторно-синцитіальний вірус, риновіруси тощо), на які припадає ≈90% випадків захворювання. За даними мікробіологічних досліджень, ГБ має бактеріальну природу менше ніж у 10% випадків. У 45% випадків ГБ бактеріальної етіології вдається виявити типові збудники (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus) і приблизно у 25% – ​атипові патогени (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Bordetella pertussis).

ГБ може розвиватися у відповідь на екстремальні температури повітря, хімічні сполуки (оксиди азоту, двоокис сірки, отруйні гази), різноманітні алергени (пилок рослин, органічний пил).

Незважаючи на незначний внесок ­бактеріальних збудників в етіологічній структурі ГБ, це захворювання на сьогодні вважається найпоширенішою причиною помилкового призначення АБ. За різними даними, в 70-90% випадків лікарі первинної ланки в разі ГБ вважають необхідним призначити АБ, при цьому на користь таких дій у лікарів є свої вагомі аргументи: побоювання «пропустити» тяжке захворювання (наприклад, пневмонію), намагання уникнути можливих медико-юридичних проблем (негативна реакція пацієнтів, звинувачення лікаря в некомпетентності). Нерідкими є випадки, коли пацієнти самі вимагають призначення АБ. Звісно, що така ситуація сприятиме подальшому зростанню АБР, але це мало цікавить конкретного пацієнта.

Отже, широке призначення АБ з метою лікування ГБ є помилковим. Як при цьому не пропустити ГБ бактеріальної етіології? З високою імовірністю про бактеріальну природу захворювання свідчать такі ознаки:
→ зниження температури тіла до субфеб­рильних цифр;
→ наявність слизово-гнійного чи гнійного мокротиння;
→ ознаки інтоксикації;
→ змінені фізикальні дані;
→ можливі зміни в загальному аналізі крові (кількість лейкоцитів ≥10,4×109/л).

Також слід пам’ятати про ознаки, які свідчать на користь ГБ, зумовленого атиповими збудниками.

Так, для мікоплазмових бронхітів характерні лихоманка, фарингіт, міалгії, ­астенія та позалегеневі ускладнення. ­Захворювання може виліковуватися спонтанно протягом 1-2 тиж, але нерідко триває 4-6 тиж з усіма проявами хвороби, включаючи кашель зі слизовим мокротинням.

Клінічна картина хламідійних бронхітів, окрім проявів ГБ, включає фарингіт і ларингіт. Звичайними ознаками захворювання є осиплість голосу, субфебрилітет, постійний кашель, який часто залишається сухим (мокротиння зазвичай слизове та не буває гнійним). У хворих на бронхіальну астму хламідійна інфекція нерідко провокує почастішання нападів ядухи.

 Лікування ГБ бактеріальної етіології

Під час призначення антибактеріальної терапії обов’язково слід ураховувати най­імовірніший збудник захворювання, спектр активності АБ, місцеві дані щодо резистентності. АБ вибору в лікуванні бактеріальних інфекцій нижніх дихальних шляхів є β-лактами, макроліди чи фторхінолони. На сьогодні з цією метою найчастіше застосовують β-лактами, однак масове застосування препаратів цього класу зумовлює постійне зростання АБР, а також поступову втрату їхньої ефективності. Перед призначенням β-лактам слід обов’язково розглянути клінічні ситуації, за яких ці АБ можуть не спрацювати чи спричинити побічні ефекти:
→ алергія на β-лактами;
→ передбачувана атипова флора;
→ лікування β-лактамом в останні 3 міс;
→ наявність алергічних захворювань (бронхіальна астма, атопія тощо).

 Поширеність резистентних збудників

Об’єктивні дані щодо АБР в Україні надають результати SOAR (Survey of Antibiotic Resistance) – проспективного ­багатоцентрового мікробіологічного дослідження; його мета – ​вивчення поширеності резистентних штамів S. pneumoniae та H. influenzae, які були виділені в дітей і дорослих з негоспітальними інфекціями дихальних шляхів у різних регіонах України. Згідно з отриманими даними, стійкість пневмокока до азитроміцину в Україні становить 16,0% (рис. 1).

Рис. 1. Поширеність нечутливих штамів S. pneumoniae до АБ в 2014-2016 роках

Рис. 2. Вплив макролідів на пригнічення цитохрому Р450 у печінці

У південних регіонах США частота цієї резистентності є ще вищою і сягає 30,9-43,2%. Цікаво, що в 1995 р. (у США) резистентність S. pneumoniae до макролідів ледь сягала 10%, але паралельно з виходом на ринок азитроміцину і зростанням його продажів показники резистентності почали зростати, сягнувши 20% наприкінці 1990-х рр. і 30% – ​у ранні 2000-ні рр. Аналогічну тенденцію відзначили також і фінські науковці: збільшення стійкості S. pneumoniae до макролідів було пов’язане з недоцільним використанням цієї групи АБ, зокрема азитроміцину. Для запобігання подальшому зростанню такої резистентності слід уникати некоректного застосування макролідів.

 Проблема резистентності до макролідів

Стійкість мікроорганізмів до макролідів у >90% випадків визначається двома механізмами: виробленням ферменту метилази (модифікація мішені) й активним виведенням АБ з мікробної клітини (ефлюкс). У штамів S. pneumoniae, S. pyogenes частіше за все спостерігається останній механізм. 16-членний макролід спіраміцин не «виштовхується» із клітини (на відміну від 14- й 15-членних макролідів азитроміцину та кларитроміцину), а резистентність до нього є менш вираженою, ніж до інших макролідів. Спіраміцин активний щодо 75% штамів S. pyogenes і S. pneumoniae, резистентних до 14- та 15-членних макролідів, а також проти атипових патогенів: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila. ­Натомість амоксицилін, амоксицилін/клавуланат, цефуроксим і цефтріаксон на ці бактерії не діють.

 Інші переваги спіраміцину

Особливістю спіраміцину є його здатність створювати високі внутрішньоклітинні та позаклітинні концентрації у вогнищі інфекції на тривалий період часу. На відміну від 14-членних макролідів спіраміцин здатен зв’язуватися не з одним, а одразу із трьома доменами 50S субодиниці рибосоми (тобто міцніше), що забезпечує триваліший антибактеріальний ефект, а неміцне зв’язування з білками плазми дає спіраміцину можливість добре проникати в тканини організму. Концентрація спіраміцину в тканинах (легені – ​45 мг/кг, мигдалики – ​29,5 мг/кг, інфікована слизова оболонка приносових пазух – ​21,5 мг/кг) у декілька разів перевищує МПК90 для більшості збудників респіраторних інфекцій. Спіраміцину властивий своєрідний парадокс: його висока клінічна ефективність не відповідає помірній активності in vitro.

Спіраміцин не взаємодіє із системою цитохромів Р450 печінки, тому не впливає на метаболізм інших препаратів (рис. 2).  Порівняно з іншими макролідами препарат характеризується найменшою здатністю до взаємодії з іншими лікарськими засобами.

На відміну від більшості АБ спіраміцин майже не впливає на шлунково-кишковий тракт; практично не зумовлює діареї, оскільки не має спорідненості до мотиліну – ​гормона, який виробляється в слизовому шарі шлунково-кишкового тракту; є неактивним щодо бактерій роду Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Enterobacter aerogenes), тому не спричиняє розвитку дисбіозу кишечнику.

Зазначені переваги спіраміцину сприяють його більш широкому використанню в клінічній практиці. За даними звіту Все­світньої організації охорони здоров’я (2016), щороку спіраміцин приймають ≈8 млн пацієнтів; ця кількість постійно зростає.

Наостанок Людмила Володимирівна ще раз нагадала:

• ГБ у більшості випадків спричиняється вірусною інфекцією, тому АБ є неефективними;
• якщо процес затягується на >5-10 днів, слід запідозрити приєднання бактеріальної інфекції та розглянути можливість призначення АБ;
• як препарати першого вибору рекомендовані β-лактами;
• з огляду на значну ймовірність атипових збудників ГБ препаратами вибору можуть бути макроліди;
• зростання резистентності S. pneumoniae до макролідів у всьому світі змушує звернути увагу на спіраміцин,  який продовжує бути актуальним у лікуванні інфекцій дихальних шляхів.

На сьогодні спіраміцин залишається одним з небагатьох природних АБ, які продовжують зберігати клінічне значення на тлі зростання резистентності мікроорганізмів.

Підготував В’ячеслав Килимчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 16 (509), 2021 р.