Фебуксостат у лікуванні подагри та гіперурикемії: наразі серцево-судинна безпека є очевидною

Стаття у форматі PDF

Подагра - поширене метаболiчне захворювання, клiнiчний прояв пiдвищеного рiвня сечової кислоти (гiперурикемii), що може спричиняти багато несприятливих наслiдкiв для здоров'я, зокрема для серцево-судинноi системи [1, 2]. Медикаментозна терапiя, спрямована на контроль гiперурикемii, - основа лiкування подагри в клiнiчнiй практицi.

В останніх дослідженнях продемонстровано, що фебуксостат (новий непуриновий селективний інгібітор ксантиноксидази) є ефективнішим за алопуринол у зниженні рівня сечової кислоти в пацієнтів з гіперурикемією та подагрою. Фебуксостат особливо підходить пацієнтам, які не відповідають на терапію алопуринолом або погано його переносять; не потребує обмеження дози при 1-3 стадіях хронічної хвороби нирок [3].

Однак у 2018 році Управлінням з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) опуб­ліковано попередження про небезпеку після публікації результатів вивчення серцево-судинної безпеки фебуксостату й алопуринолу в пацієнтів з подагрою і серцево-судинними супутніми захворюваннями (дослідження CARES [4], під час якого виявили підвищений ризик смерті в пацієнтів із групи фебуксостату, що стало приводом для широкого обговорення серцево-судинних ризиків терапії подагри).

Пацієнти з гіперурикемією і подагрою – ​це здебільшого люди похилого віку з коморбідними захворюваннями та факторами ризику; питання серцево-судинної безпеки уратзнижувальної терапії для них є украй важливим. Чи не стане вона тригером нових інфарктів та інсультів у пацієнтів, котрі вже мають підвищений ризик? Або, навпаки, через зниження рівня уратів слід очікувати на сприятливі наслідки для серцево-судинної системи?

Натомість (на противагу результатам випробування CARES) відкрите рандомізоване дослідження FAST, ініційоване Європейською агенцією з лікарських засобів (EMA), не підтвердило підвищеного серцево-судинного ризику фебуксостату (порівняно з алопуринолом) [5], з чого й розпочався шлях «реабілітації» фебуксостату як ефективного і безпечного засобу лікування подагри та гіперурикемії. Отже, за допомогою декількох незалежних метааналізів високої методологічної якості послідовно спростовано дані щодо небезпеки, пов’язаної з уратзнижувальною терапією і фебуксостатом зокрема.

Серцево-судинна безпека фебуксостату порівняно з алопуринолом при лікуванні подагри

L. Gao та співавт. [6] провели пошук контрольованих досліджень у базах даних MEDLINE й Embase, опублікованих у період з 1 березня 2000 по 4 квітня 2021 року (без будь-яких мовних обмежень). Автори виконали систематичний огляд і метааналіз включених клінічних випробувань для оцінки серцево-судинної безпеки фебуксостату порівняно з алопуринолом під час лікування хронічної подагри. Із 240 потенційно відповідних джерел до аналізу було включено 16 досліджень.

За результатами метааналізу фебуксостат демонстрував кращі показники безпеки порівняно з алопуринолом за кінцевими точками екстреної коронарної реваскуляризації та інсульту, знижуючи ці ризики на 16 і 13% відповідно (відносний ризик (ВР) реваскуляризації 0,84; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,77-0,90; р<0,0001; ВР інсульту 0,87; 95% ДІ 0,79-0,97; p=0,009). Фебуксостат не поступався алопуринолу за кінцевою точкою нефатального інфаркту міокарда (ВР 0,99; 95% ДІ 0,80-1,22; р=0,91), смертності від серцево-судинних захворювань (ВР 0,98; 95% ДІ 0,69-1,38; р=0,89) та смертності від усіх причин (ВР 0,93; 95% ДІ 0,75-1,15; р=0,52).

Отже, початок застосування фебуксостату в пацієнтів з подагрою не асоціювався з підвищеним ризиком смерті чи серцево-судинних подій порівняно з алопуринолом. Окрім того, за даними метааналізу, застосування фебуксостату зумовлює суттєве зниження ризику термінової коронарної реваскуляризації та інсульту. ­Аналіз ­підгруп за віком продемонстрував, що лікування фебуксостатом може суттєво зменшити частоту інсультів у пацієнтів віком ≥65 років.

Серцево-судинна безпека фебуксостату й алопуринолу в пацієнтів з гіперурикемією

Гіперурикемія – ​метаболічний розлад, спричинений порушеннями обміну пуринів або зменшенням екскреції сечової кислоти, що за тривалого підвищення рівня сечової кислоти в сироватці крові маніфестує як подагра; цей розлад є традиційним фактором ризику серцево-судинних захворювань та зіставний з гіперліпідемією, гіпертонією і діабетом [7]. У багатьох країнах алопуринол і фебуксостат рекомендовані як перша лінія терапії асимптомної гіперурикемії, подагри [8].

S. Zhang і співавт. [9] поставили за мету порівняти серцево-­судинну безпеку фебуксостату й алопуринолу в пацієнтів з гіперурикемією (з подагрою або без неї). У базах даних PubMed, Embase, бібліотеці Кокрейна, CNKI, Wanfang і VIP провели пошук публікацій від найдавніших записів до 8 лютого 2021 року; водночас у реєстрі клінічних досліджень ClinicalTrials.gov шукали неопубліковані дані. До метааналізу включали рандомізовані контрольовані дослідження (РКД), за допомогою яких здійснювали оцінку алопуринолу (100-900 мг/добу), фебуксостату ­(20-120 мг/добу) чи плацебо при гіперурикемії. Результати оцінювали за частотою великих серцево-судинних подій (MACE), що визначалися як нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт або серцево-судинна смерть. Автори виконали байєсівський мережевий метааналіз за даними включених РКД за допомогою методу моделювання Монте-­Карло з ланцюгами Маркова. Додатково складали рейтинги ймовірності та порівнювали площу під кривою кумулятивного рейтингу (SUCRA) настання подій кінцевої точки для кожного варіанта лікування.

Загалом було включено 10 РКД із залученням 18 004 учасників. Аналіз мережі досліджень продемонстрував, що не спостерігається значної різниці між фебуксостатом, алопуринолом і плацебо щодо впливу на серцево-судинні події. Достовірність доказів коливалася від дуже низької до помірної. Хоча рейтинги ймовірності та SUCRA не мали статистично значимих відмінностей для фебуксостату проти алопуринолу, вони відображали помітну різницю в ризику серцево-судинних ускладнень порівняно із плацебо, а це свідчить про те, що порівняно із плацебо фебуксостат може запобігати серцево-судинним подіям.

Автори дійшли висновку, що фебуксостат не асоціюється зі збільшенням ризику серцево-судинних подій порівняно з алопуринолом. Порівняно із плацебо залишається ­невизначеним те, чи зменшують фебуксостат і алопуринол ризики серцево-судинних подій; для підтвердження цього автори рекомендують провести дослідження на базі реальної клінічної практики з довгостроковим спостереженням.

Більше жодних сумнівів

H. Deng і співавт. [10] провели метааналіз 20 РКД із метою оцінити те, чи збільшує застосування фебуксостату ризик розвитку серцево-судинних подій, серцевої смерті та смертності від усіх причин. Відповідні публікації шукали в декількох базах даних, включаючи MEDLINE (PubMed, з 1 січня 1966 по 29 лютого 2020 року), Web of Science, Embase (з 1 січня 1974 по 29 лютого 2020 року), ClinicalTrials.gov і Кокранівський центральний реєстр контрольованих випробувань. Водночас проводився ручний пошук посилань, наведених в оригінальних дослідженнях і відповідних оглядових статтях.

Отже, 20 досліджень, які відповідали критеріям включення, потрапили до метааналізу. Виявлено, що застосування фебуксостату асоціюється з тенденцією до зниження загальної смертності (ВР 0,87; 95% ДІ 0,57-1,32; p=0,51) і смертності від серцево-судинних захворювань (ВР 0,84; 95% ДІ 0,49-1,45; p=0,53). Застосування фебуксостату не асоціювалося із серцево-судинними подіями (ВР 0,98; 95% ДІ 0,83-1,16; p=0,83). Крім того, виявлено, що ймовірність виникнення серцево-­судинних захворювань не залежить від дози фебуксостату.

У висновку автори зазначили, що застосування фебуксостату не пов’язане зі збільшенням ризику смертності від усіх причин, випадків смерті від серцево-судинних захворювань або із серцево-судинними захворюваннями. Отже, фебуксостат – ​це безпечний препарат для лікування гіперурикемії та подагри.

Висновки

• Нові докази високого рівня не підтвердили висновків дослідження CARES щодо небезпеки фебуксостату в пацієнтів з подагрою та супутніми ССЗ.
• Фебуксостат не збільшує ризиків серцево-судинних захворювань та смертності порівняно з пацієнтами, які не отримують лікування подагри чи приймають алопуринол.
• У деяких категорій хворих фебуксостат навіть ­виявив тенденцію до профілактики окремих ­серцево-судинних подій, зокрема коронарної ревас­куляризації та інсульту.

Список літератури знаходиться в редакції.

Коментар експертiв щодо метааналiзу Н. Deng i спiвавт., опублiкований на перших шпальтах березневого випуску The Journal of Rheumatology

Александра Чарльтон, клiнiчний фармацевт, доктор фармацевтичних наук;
Пол Ентонi МакМаллан, доктор медичних наук, клiнiчний доцент, керiвник вiддiлу ревматологi¹, медичний факультет школи медицини Каммiнга при Калгарському унiверситетi (Альберта, Канада):

«До того, як фебуксостат виявився ефективнiшим, алопуринол був нарiжним каменем лiкування подагри протягом десятилiть. Однак застосування алопуринолу є проблематичним у лiтнiх людей, пацiєнтiв з нирковою недостатнiстю та носiїв антигена НLA-8*5801, що визначаЕ тяжкi шкiрнi алергiчнi реакцiї зi смертнiстю до 30% за найтяжчої форми.

Навiть у тих хворих, якi не мають антигена НLA-8*5801, також часто спостерiгаються побiчнi реакцiї з боку шкiри на алопуринол (фебуксостат для таких пацiєнтiв забезпечує менший ризик). Для значної частини хворих фебуксостат є найкращою альтернативою, зокрема для НLA-8*5801-позитивних осiб, людей похилого вiку, пацiєнтiв з нирковою недостатнiстю та тих, хто не переносить алопуринол у максимальних дозах.

3 огляду на недостатню ефективнiсть та безпеку всiх iнших препаратiв для лiкування подагри прикро, що в останнiх публiкацiях не рекомендовано застосовувати фебуксостат за результатами лише одного дослiдження (CARES).

Саме в цьому контекстi робота Н. Deng i спiвавт., опублiкована в цьому ж номерi The Journal of Rheumatology, має найвище клiнiчне значення з низки причин. По-перше, передумови та мета дослiдження були чiтко визначенi; по-друге, незважаючи на притаманнi метааналiзам недолiки, методологiя та статистика є добре обг'рунтованими, а неоднорiднiсть рiзних дослiджень чiтко оцiнюється; будь-якi чинники, що зумовлюють систематичну помилку, всебiчно враховуються; по-третє, якiсть доказiв належно оцiнюється вiдповiдно до найкращої мiжнародної практики. Отже, демонстрацiя факту, що пацiєнти з подагрою (вже з невiд'ємною непропорцiйною загрозою для серцево-судинної системи), якi отримують фебуксостат, не пiддаються подальшому ризику, є важливим внеском.Робота Н. Deng i спiвавт. надає цiнну перспективу та реальне уявлення, залучаючи до аналiзу пацiєнтiв з подагрою, якi отримували плацебо, а також завдяки проведенню подальших дослiджень з бiльш рiзноманiтними популяцiями, нiж у дослiдженнi CARES. Як влучно зауважили автори, обмеження застосування ефективного препарату (особливо в пацiЕнтiв, якi не можуть або не повиннi приймати алопуринол) також може спричинити негативнi результати, якi не були врахованi в дослiдженнi CARES.

Найперше, що чiтко демонструє дослiдження Н. Deng i спiвавт., - бiльшiсть хворих на подагру ризикують померти вiд серцево-судинних захворювань та iнших причин. Вiдомо, що подагра та гiперурикемiя тiсно пов'язанi з серцево- судинними захворюваннями й пiдвищеною смертнiстю вiд них. 

Окрiм того, особи з подагрою часто мають iншi супутнi стани, асоцiйованi з серцево-судинними ризиками та пiдвищеною смертнiстю, як-от ожирiння, дiабет / метаболiчний синдром, гiпертонiя, гiперхолестеринемiя. 3а допомогою залучення бiльш рiзноманiтної популяцiї для аналiзу й оцiнки тих суб'єктiв, якi отримували плацебо, автори довели, що фебуксостат не збiльшує ризикiв серцево-судинних захворювань порiвняно з пацiєнтами, котрi не отримують лiкування, або тими, хто отримує менш ефективнi препарати другої лiнiї. Тягарем, пов'язаним з неадекватним лiкуванням подагри, яка, по сутi, є вилiковною хворобою, також не слiд нехтувати в цiй дискусiї; оптимальна терапiя такого найпоширенiшого запального артриту має бути основною метою.

Отже, метааналiз, проведений Н. Deng i спiвавт., надає змогу лiкарям чiтко зрозумiти аспекти застосування фебуксостату в пацієнтів з подагрою iз супутнiми серцево-судинними захворюваннями та з непереносимiстю або протипоказаннями до алопуринолу».

Підготував Ігор Петренко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (510), 2021 р.