Порівняння ефективності різних пробіотиків у разі постінфекційного синдрому подразненої кишки

Стаття у форматі PDF

Синдром подразненої кишки (СПК) є одним із найчастіших гастроентерологічних захворювань. У розвинених країнах на СПК страждають 7-15% популяції, причому частіше він розвивається в жінок і осіб молодого та середнього віку. Хоча причини СПК досі до кінця не з’ясовані, в його патофізіології домінує комбінація психопатологічних факторів і гастроентерологічна дисфункція. Дослідження останніх років свідчать про те, що важливу роль у патогенезі СПК відіграють порушення кишкової мікробіоти (КМ), які спричиняють низькоінтенсивне запалення слизової оболонки кишечнику й епітеліальну дисфункцію. Зокрема, встановленим фактором ризику СПК є перенесений гострий інфекційний гастроентерит, який часто поєднується з кишковим дисбіозом.

Нині виділяють окрему форму СПК, яка дістала назву постінфекційного (ПІ-СПК). Хоча загальноприйнятого визначення ­ПІ-СПК немає, вважається, що ця форма характеризується першою появою симптомів СПК (згідно з Римськими критеріями IV) після перенесеного гострого гастроентериту в пацієнта, який не мав СПК до інфекції. Критерії ­ПІ-СПК запропоновано Робочою групою Римського фонду (РГРФ) і представлено в таблиці 1. Розподіл ПІ-СПК на субтипи ґрунтується на консистенції випорожнень (згідно з Бристольською шкалою). Найчастіше трапляється ­ПІ-СПК із діареєю (ПІ-СПК-Д) та змішаний субтип. ПІ-СПК із закрепами трапляється значно рідше (менш як 10% усіх випадків).

Нещодавно проведений метааналіз об’єднав дані останніх досліджень, які підтвердили, що ­ПІ-СПК є широко розповсюдженою патологією, котра розвивається залежно від патогена в 10-45% хворих після гострих кишкових інфекцій. У середньому на частку ПІ-СПК припадає близько 10% усіх випадків СПК. Поширеність ­ПІ-СПК серед осіб, які перенесли інфекційний ентерит (ІЕ), коливається від 4 до 36%. Оскільки епізоди ІЕ протягом усього життя трапляються досить часто (приблизно 1,4 епізоду на рік на 1 особу), а пацієнти з СПК не завжди можуть пам’ятати про перенесені старі та легкі випадки ІЕ, то можна припустити, що реальна патогенетична роль кишкових інфекцій у разі СПК істотно більше. У недавньому систематичному огляді 45 досліджень, який охопив спостереження за 21 тис. пацієнтів з ІЕ протягом від 3 міс до 10 років, середня частота розвитку СПК після ІЕ протягом 12 міс становила 10,1%, а за період спостереження понад 12 міс – ​14,5%. У 30 із 45 досліджень було показано, що відносний ризик розвитку СПК протягом 12 міс після ІЕ становив 4,2, а за період понад 12 міс зменшився до 2,3. ­ПІ-СПК частіше розвивається після бактеріальних гастроентеритів, аніж вірус­них. Зокрема, після інфекції Clostridium difficile він розвивається приблизно у 25% хворих.

Специфічних лікувальних рекомендацій для ­ПІ-СПК немає, у зв’язку з чим терапію проводять як у разі СПК залежно від його субтипу. Оскільки більшість пацієнтів із ПІ-СПК мають змішаний субтип або СПК-Д, вони, якщо змога, мають обмежувати чи виключати їжу, багату на FODMAP, а також отримувати відповідне лікування, що включає протидіарейні агенти, антагоністи серотоніну, модулятори КМ, протизапальні засоби, стабілізатори опасистих клітин, секвестранти жовчних кислот, психотропні засоби, нові опіоїдні агоністи. Деякі з цих груп препаратів уже давно застосовуються в клінічній практиці, інші ще перебувають на стадії клінічних випробувань.

З огляду на те що ПІ-СПК ініціюється інфекцією, а порушення КМ можуть бути пов’язані з розвитком симптоматики, як перша лінія лікування розглядається модуляція зміненої КМ шляхом застосування рифаксиміну чи пробіотиків. Незважаючи на те що деякі дослідження вже показали потенційну користь пробіотиків у разі СПК та ПІ-СПК, однозначної думки щодо їхньої ефективності при цій патології поки що немає. Це диктує необхідність проведення подальших досліджень у цьому напрямі.

Ми порівняли ефективність трьох пробіо­тиків (лікарські препарати ­Ентерожерміна та ­Лінекс, дієтична добавка ­Неофлорум), які ­містять різні штами мікроорганізмів, у лікуванні хворих на ПІ-СПК-Д. До складу ­Лінексу входять Lactobacillus acidophilus (species L. gasseri) не менш як 4,5×10⁶ КУО, Bifidobacterium infantis не менш як 3×10⁶ КУО й Enterococcus faecium не менш як 4,5×10⁶ КУО. ­Ентерожерміна містить спори полірезистентного штаму Bacillus clausii (2×10⁹), а ­Неофлорум – ​суміш пробіотичних бактерій: Lactobacillus rhamnosus Rosell‑11, Lactobacillus helveticus Rosell‑52 та Bifidobacterium longum Rosell‑175 не менш як 5×10⁹ КУО, а також дріжджі Saccharomyces boulardii 125 мг.

Мета дослідження – ​порівняти ефективність і безпеку пробіотиків із різним мікро­біологічним складом у лікуванні ­ПІ-СПК-Д.

Матеріали та методи

Проведено просте порівняльне рандомізоване клінічне дослідження з вивчення ефективності монопробіотика (­Ентерожерміна) та мульти­пробіотиків (­Лінекс, ­Неофлорум) у хворих на ­ПІ-СПК-Д. Усього обстежено 90 пацієнтів (59 жінок, 31 чоловік) віком від 22 до 64 років (середній вік – ​38±18 років). Діагноз ­ПІ-СПК встановлювали відповідно до критеріїв, запропонованих РГРФ (табл. 1). Тяжкість перебігу оцінювали за шкалою тяжкості симптомів СПК (IBS-SSS): легка, середньотяжка й тяжка форма визначалися в діапазоні 75-175, 176-300 і понад 300 балів відповідно.

Критерії включення:

• вік – ​18-60 років;
• наявність ПІ-СПК-Д відповідно до критеріїв РГРФ;
• тяжкість перебігу – ​від помірної до тяжкої (≥175 за шкалою IBS-SSS).

Критерії виключення:

• наявність системного захворювання, імуно­дефіциту чи лікування із застосуванням імуномодуляторів;
• вагітність, планування вагітності чи годування груддю;
• перенесені операції на черевній порожнині, за винятком апендектомії, холецистектомії, кесаревого розтину та гістеректомії;
• тяжкі психічні розлади, зловживання алкоголем або наркотиками;
• застосування пробіотиків або антибіотиків протягом 8 тиж до початку дослідження.

Усім хворим виконувалося комплексне лабораторне й інструментальне обстеження, що включало загальноклінічне та біохімічне дослідження крові (печінкові проби, гормони щито­подібної залози, серологічне дослідження на целіакію, електроліти), дослідження калу на кальпротектин, яйця глистів і паразити, ультра­сонографію органів черевної порожнини, гастродуоденоскопію та колоноскопію із сегментарною біопсією (для виключення запальних захворювань кишечнику). У всіх хворих на підставі результатів бактеріологічного дослідження калу оцінювали кількісний і якісний склад мікро­біоценозу товстої кишки за Епштейн-Литвак і Вільшанською. При цьому визначали вміст основних представників облігатної мікрофлори (біфідо- та лакто­бактерії, кишкові палички з незміненими біологічними властивостями, фекальні стрептококи), а також вивчали спектр умовно-патогенних мікроорганізмів і різних видів грибів Candida. Як контрольну групу було обстежено 30 умовно здорових осіб, які не мали будь-якої гастроентерологічної симптоматики. Базові характеристики хворих наведено в таблиці 2.

Кишковий дисбіоз різного ступеня було виявлено у 80 із 90 хворих на ПІ-СПК (88,8%), що достовірно перевищувало його частоту в конт­рольній групі. Якісний аналіз КМ показав вищу частоту висівання з фекалій хворих на ПІ-СПК порівняно з контролем різних видів стафілококів, які мають патогенні властивості (Staphylococcus aureus і Staphylococcus epidermidis (гем+), а також Escherichia coli (гем+), лактозонегативна E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp. та Enterobacter spp.). Частота висівання грибів Candida з кишечнику досягала значних показників – 42,4% (табл. 3).

Залежно від проведеного лікування всі пацієнти з ПІ-СПК-Д за допомогою комп’ютерного методу випадкових чисел у співвідношенні 1:1:1 були рандомізовані на 3 групи по 30 хворих у кожній. Усі пацієнти отримували базисну терапію, що включає дієту з обмеженням клітковини, спазмолітик (отилонію бромід – ​по 1 таб­летці 3 рази на день) і лоперамід на вимогу. Пацієнтам I групи додатково рекомендували ­Неофлорум (по 1 капсулі 2 рази на добу протягом 1 міс), пацієнтам II групи призначали ­Лінекс (по 1 капсулі 2 рази на добу протягом 1 міс), III групи – ​­Ентерожерміну (5 мл 2 рази на добу протягом 1 міс). Ефективність лікування в кожній групі оцінювали через 1 міс за кіль­кістю респондерів – ​пацієнтів, які повідомили про ≥30% зменшення середнього числа випадків найсильнішого болю в животі та ≥50% зменшення кількості днів на тиждень, у які щонайменше одні випорожнення мали консистенцію типу 6 або 7 відповідно до Бристольської шкали форми випорожнень порівняно з вихідним рівнем [14]. Також ефективність лікування в кожній групі визначали за динамікою абдомінальних симптомів, оцінених за шкалою IBS-SSS, зниження втоми (за допомогою шкали оцінки втоми FAS), а також зміни якості життя (за допомогою шкали оцінки якості життя IBS-QoL) [21, 22]. Як клінічне поліпшення розглядали зменшення числа балів після лікування за IBS-SSS ≥50, за FAS ≥4 та за IBS-QoL ≥14. Негативні результати включали збереження діареї, що потребує припинення чи зміни лікування, та побічні ефекти, що призводять до припинення терапії.

Результати

У всіх групах у більшості хворих лікування виявилося ефективним, хоча число пацієнтів із позитивною відповіддю та вираженість ефекту між групами дещо відрізнялися (табл. 4). Якщо через 2 тиж після початку лікування число респондерів між групами достовірно не відрізнялося, то через 4 тиж у групі I воно було достовірно вище, ніж у групах II та III. Зокрема, в групі I через 4 тиж число респондерів (20 із 30 хворих, 66,6%) було достовірно вищим, аніж у групі II (16 із 30 хворих, 53,3%; р<0,01) і групі III (15 із 30 хворих, 50%; р<0,01). Окрім того, в групі I поліпшення/нормалізація консистенції випорожнень відзначалася у 22 (73,3%) осіб, зменшення здуття живота – ​у 21 (70%), зниження чи нормалізація частоти імперативних позивів – ​у 21 (70%) хворих, тоді як у групі II аналогічні показники становили 66,6; 53,3 та 60%, а в групі III – ​60; 53,3 та 60% відповідно (р<0,01). Ступінь тяжкості симптомів СПК за шкалою IBS-SSS у всіх групах хворих прогресивно знижувався, достовірно зменшуючись порівняно з початковими показниками як через 2 тиж, так і через 4 тиж від початку прийому пробіотиків (р<0,01). Хоча достовірних відмінностей показників IBS-SSS між групами через 2 та 4 тиж відзначено не було, все-таки зменшення абдомінального болю та здуття, а також поліпшення консистенції випорожнень було вираженішим у I групі.

Отже, в пацієнтів із ПІ-СПК-Д додаткове застосування ­Неофлоруму супроводжувалося підвищенням клінічної ефективності лікування порівняно з таким на тлі застосування інших пробіотиків. Ступінь вираже­ності втоми (фізичної та розумової), оцінений за шкалою FAS, також зменшився (р<0,05) порівняно з вихідним у всіх групах хворих, хоча відмінності не досягали достовірних значень, як і не було достовірного поліпшення якості життя за показниками IBS-QoL через 2 та 4 тиж після початку лікування.

У більшості хворих на ПІ-СПК перед початком лікування було зареєстровано зміни якісного та кількісного складу мікрофлори кишечнику, які залежали від ступеня тяжкості СПК. Якісний аналіз КМ показав вищу частоту висівання з фекалій хворих на ­ПІ-СПК-Д порівняно з контролем різних видів стафілококів і стрептококів, які мають патогенні властивості: S. aureus і S. epidermidis (гем+), а також E. coli (гем+), лактозонегативна E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp. та Enterobacter spp. Окрім того, виявлено істотне зниження кількісного рівня Bifidobacterium spp. (87,8% хворих) і Lactobacillus spp. (75,8%). Через 4 тиж після початку лікування в усіх групах хворих було виявлено достовірне зменшення частоти кишкового дисбіозу та ступеня його тяжкості порівняно з вихідними показниками (р<0,05), що достовірно частіше відзначалося в групі хворих, яким рекомендували ­Неофлорум (табл. 5). Слід зазначити, що в пацієнтів I групи також достовірно знизилася частота висівання умовно-патогенної флори. У хворих, які вживали ­Неофлорум, достовірно рідше, ніж у пацієнтів груп II та III, висівали Clostridium, Staphylococcus, Proteus та E. coli зі зміненими ферментативними властивостями (лактозонегативну), а гемолітичну кишкову паличку після вживання ­Неофлоруму не було виявлено в жодного ­пацієнта.

Відповідно, в пацієнтів із ­ПІ-СПК-Д застосування пробіотика ­Неофлорум супроводжувалося достовірним як клінічним, так і мікробіологічним ефектом, який був вищим, аніж у інших порівнюваних пробіотиків, як-от ­Лінекс і ­Ентерожерміна. Усі хворі повністю завершили лікування, в жодному випадку не було зафіксовано істотних побічних ефектів, які потребували скасування пробіотиків. Проведене дослідження показало, що ­Неофлорум, який містить пробіотичні штами біфідобактерій (B. longum) і лактобактерій (L. rhamnosus, L. helveticus) у дозі не менш як 5×10⁹ КУО, а також дріжджі S. boulardii в дозі 125 мг, варто розглядати як безпечну, добре переносиму та високоефективну дієтичну добавку до раціону харчування в пацієнтів із СПК-Д.

Обговорення

Дослідження останніх років показали, що ­ПІ-СПК є досить поширеною патологією, що трапляється приблизно в 1 з 10 осіб, які перенесли гострий інфекційний гастроентерит [6, 8]. Оскільки гострий ІЕ є одним з основних факторів ризику СПК, а останній може бути об’єктивно ідентифікований після перенесеної інфекції, це дає змогу спростувати твердження, що СПК є криптогенним станом. Основні фактори ризику ПІ-СПК включають також жіночу стать, молодий вік, певні психологічні чинники до чи під час гострого ІЕ (занепокоєння, депресія, соматизація тощо), а також тяжкість і тривалість перебігу ІЕ. Природний перебіг ­ПІ-СПК передбачає, що з часом його прояви стихають, а загальний прогноз може бути кращим, аніж за СПК загалом [7]. Патофізіологія ­ПІ-СПК є багатофакторною та передбачає порушення моторики, вісцеральну гіперчутливість, кишковий дисбіоз, імунну активацію, зміни з боку ентероендокринних клітин, генетичні чинники. Оскільки специфічні лікувальні рекомендації для ПІ-СПК поки що не розроблено, його терапія аналогічна такій за різних субтипів СПК [8].

Як відомо, в більшості пацієнтів із СПК є зниженою різноманітність КМ зі збільшенням числа ентеробактерій і відносно низькими рівнями біфідобактерій і лактобацил, а також порушенням співвідношення основних філо­типів КМ [21]. Кишковий дисбіоз наразі розглядають як важливий патогенетичний фактор СПК та ­ПІ-СПК, отож останнім часом інтенсивно вивчаються різні терапевтичні стратегії, пов’язані з модифікацією КМ, у тому числі застосування пробіотиків і рифаксиміну.

Оскільки в доступній літературі ми не знайшли досліджень, присвячених застосуванню транс­плантації фекальної мікробіоти (ТФМ) у разі ­ПІ-СПК, то провели відповідне випробування її ефективності та безпеки при цій патології порівняно з традиційною фармакотерапією. За своїм дизайном дослідження було сліпим рандомізованим і порівняльним, проведене в паралельних групах хворих на ­ПІ-СПК. Недоліками випробування були відсутність подвійного сліпого контролю, порівняно невелике число хворих тільки з одним фенотипом (СПК-Д), проведення тільки одноразової процедури. Проте було встановлено, що одноразове виконання ТФМ хворим на ­ПІ-СПК виявилося ефективним у більшості пацієнтів (понад 60%), причому її ефективність і безпека були зіставні з результатами традиційної 4-тижневої фармакотерапії. Отримані дані узгоджуються з результатами інших досліджень [13-15]. Ефективність ТФМ клінічно виявлялася вже через 2 тиж, поступово збільшуючись до 3 міс спостереження. Перевагою цього методу також є мікробіологічна ефективність, що проявляється вже через 4 тиж у вигляді зменшення частоти та ступеня тяжкості кишкового дисбіозу, збільшення різноманітності КМ, а також у тенденції до нормалізації співвідношення ­основних її ­філотипів. Легкі побічні ефекти ТФМ виникали порівняно нечасто, були короткочасними й минущими, у зв’язку з чим не мали будь-якого істотного клінічного значення.

Останніми роками широко проводяться рандомізовані клінічні дослідження численних пробіотиків, які є похідними традиційної ферментованої їжі, коменсальних бактерій, що мають вигідні для організму людини властивості чи отримуються з навколишнього середовища. Застосування пробіотиків показало обнадійливі результати при цілій низці як кишкових, так і позакишкових захворювань, за яких спостерігаються порушення мікробіоти [6, 21, 28].

Сучасні пробіотики повинні відповідати таким вимогам: 1) чинити позитивну дію на організм господаря; 2) не спричиняти побічних ефектів у разі тривалого застосування; 3) мати колонізаційний потенціал, тобто зберігатися в травному тракті до досягнення максимального позитивного ефекту (бути стійкими до низької кислотності, жовчних кислот, протимікробних токсинів і ферментів, які продукуються патогенною мікрофлорою); 4) характеризуватися стабільною клінічною ефективністю, простою технологією отримання [22, 23].

Механізм дії пробіотиків зумовлений наявністю в мікроорганізмів, які входять до їхнього складу, низки функціональних властивостей: здатності виживати в кислому середовищі, ефективно прикріплюватися до епітеліоцитів слизової стінки кишки та колонізувати її, продукувати протимікробні речовини, стимулювати імунну систему, запобігати надлишковому росту та розмноженню патогенних мікробів і відновлювати нормальну мікрофлору кишечнику [4, 26]. Просуваючись травним трактом, мікроорганізми зберігають свою життєздатність і забезпечують тимчасову корисну дію на мікрофлору кишечнику, модифікуючи її склад і метаболічну активність. Ефективність пробіотиків залежить від багатьох чинників: їхнього складу, стану мікрофлори організму людини, способу життя тощо. Найчастіше призначаються й найкраще вивченими є пробіотики, виготовлені на основі біфідобактерій, лактобактерій та ентерококів [21, 22].

Нині постійно зростає кількість робіт із вивчення ефективності різних пробіотичних штамів у разі запальних захворювань кишечнику, СПК, діареї, закрепів, вагінітів, атопічного дерматиту, харчової алергії та хвороб печінки [3, 5, 6, 9-12, 17, 20].

Із лікувальною метою можуть застосовуватися пробіотики, що містять такі мікроорганізми, які є звичайними жителями кишечнику, найперше біфідо- та лактобактерії, а також мікро­організми, які в нормі в кишечнику людини не живуть (наприклад, Bacillus cereus IP 5832 або S. boulardii). Ці препарати можуть бути монокомпонентними, тобто включати тільки один вид мікроорганізмів, або багатокомпонентними. Вважається, що для корекції дис­біозу кишечнику найдоцільніше використовувати багатокомпонентні лікарські засоби, що містять мікроорганізми з доведеним пробіотичним ефектом. Вони зазвичай призначаються курсами тривалістю не менш як 1 міс [13, 15, 27].

Одним із нових ефективних сучасних комбінованих мультиштамних пробіотиків, які застосовуються в Україні, є ­Неофлорум (компанія «УА ­«Про-Фарма»), що містить вдало підібрану комбінацію пробіотичних бактерій: L. rhamnosus Rosell‑11, L. helveticus Rosell‑52 та B. longum Rosell‑175 у дозі не менш як 5×10⁹ КУО, а також дріжджі S. boulardii в дозі 125 мг. Ці бактерії мають виражену антагоністичну дію стосовно C. difficile й інших патогенів, а також сприяють нормалізації КМ.

Висновки

Застосування пробіотиків продемонструвало обнадійливі результати при лікуванні багатьох станів, пов’язаних із порушеннями мікробіоти. Зокрема, результати проведеного нами дослідження показали ефективність і безпеку нового комбінованого мультиштамного пробіотика ­Неофлорум у веденні пацієнтів із ­СПК-Д. ­Порівняно з іншими пробіотиками (­Лінекс, ­Ентерожерміна) застосування ­Неофлоруму супроводжувалося вираженішим клініко-мікробіологічними ефектом, а саме достовірно частішим зникненням/поліпшенням основних клінічних симптомів, а також зниженням частоти виявлення кишкового дисбіозу після 1-місячного курсового лікування.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 18 (511), 2021 р.