Набута гемофілія: основні принципи діагностики та лікування

Набута гемофілія типу А (НГА) – ​автоімунна хвороба, яка спричиняється автоантитілами, що порушують функції фактора згортання крові VIII (FVIII) та зменшують його активність у плазмі. Ці антитіла називають циркулюючим антикоагулянтом FVIII, або інгібітором FVIII. Вроджену гемофілію типу А (ВГА) зумовлює мутація в гені FVIII, розташованому на статевій Х-хромосомі. На ВГА хворіють лише чоловіки, тоді як НГА уражає і чоловіків, і жінок. Зменшення активності FVIII при прогресуванні НГА призводить до надмірної крововтрати.

Зазвичай НГА належить до тяжких геморагічних розладів. Проте приблизно в 20-30% випадків вона починається лише з невеликих кровотеч, які часто не привертають уваги лікаря. Так чи інакше, але якщо в крові виявлено інгібітор FVIII, хворого треба включити до групи ризику розвитку тяжкої кровотечі, яка потенційно загрожує життю.

Сучасна медицина має ефективні засоби боротьби з НГА. Ці засоби забезпечують контроль кровотечі, ерадикацію інгібітору та зменшення смертності. У 1980-ті рр. розрахункова смертність при НГА сягала 42%, а тепер вона не перевищує 12%.

Патофізіологія НГА

Головною причиною розвитку НГА є порушення в імунній системі, яка починає продукувати антитіла, що нейтралізують коагулянтну активність FVIII. Механізми, що відповідають за «поломку» імунної системи при НГА, повністю не з’ясовані. Через дефіцит або повну відсутність плазмового FVIII пригнічується утворення тромбіну. У результаті унеможливлюється формування фібринового тромбу в зоні ураження судинної стінки. Як наслідок – ​виникають кровотечі або крововиливи.

При НГА автоантитіла переважно належать до класів IgG1 та IgG4. Кінетика взаємодії автоантитіл з FVIII при НГА відрізняється від такої при інгібіторній формі ВГА. Так, у хворих на ВГА алоантитіла повністю нейтралізують плазмову активність FVIII. Навпаки, при НГА, навіть за дуже високих титрів автоантитіл, можна встановити деяку остаточну активність FVIII у плазмі. Однак це не захищає пацієнтів з НГА від тяжких кровотеч.

Епідеміологія

Щорічна захворюваність на НГА оцінюється приблизно у 1,5:1 000 000. З часом цей показник збільшується: якщо в дітей віком до 16 років він складає близько 0,045 на 1 млн, то в осіб віком понад 85 років – ​14,7 на 1 млн. Декілька років тому було опубліковано дані великого багатоцентрового загальноєвропейського онлайн-реєстру EACH2 (European Acquired Hemophilia Registry). Виявилося, що медіана віку на час діагностики НГА дорівнює 73,9 року. У віці від 20 до 40 років НГА частіше виявляють у жінок, ніж у чоловіків. Вища захворюваність на НГА серед молодих жінок тісно пов’язана з вагітністю, зокрема з першими 6-12 міс після пологів. У старших вікових групах НГА дещо частіше діагностували у чоловіків.

Близько половини хворих із визначеними автоантитілами до FVIII не мають супутньої патології. Таку форму НГА називають ідіопатичною. Приблизно у 35-40% випадків НГА асоціюється з автоімунним захворюванням, злоякісними новоутвореннями внутрішніх органів і системи крові, алергічними хворобами або дією лікарських засобів. Ті 10-15% випадків, що залишаються, припадають, як було вказано вище, на молодих жінок, котрі впродовж останніх 12 міс мали пологи.

Клінічні прояви

НГА найчастіше маніфестує раптово тяжкою кровотечею, яка через декілька тижнів може спричинити смерть пацієнта. При НГА, на відміну від ВГА, спонтанні кровотечі в суглоби є вкрай рідкісними. Для НГА типові великі підшкірні гематоми, кровотечі із слизових  оболонок (зі шлунково-кишкового та сечостатевого трактів), а також із поверхні рани після хірургічних втручань та екстракції зубів. Варто звернути увагу, що при НГА найбільші труднощі виникають при купіруванні кровотеч із післяопераційних ран. Отже, при НГА треба уникати інвазивних діагностичних/лікувальних втручань. Внутрішньочерепні крововиливи мають драматичний перебіг, і зазвичай їх не вдається своєчасно зупинити. На щастя, у хворих на НГА цей тип кровотеч виникає достатньо рідко. Дуже небезпечні кровотечі з м’язів кінцівок. У цих випадках гематоми формуються в анатомічних ділянках, обмежених фасціями. Як наслідок – ​ці гематоми можуть компресувати нерви та судини, спричиняючи тим самим незворотні ушкодження.

НГА, асоційована з вагітністю та пологами

НГА – ​рідкісне ускладнення вагітності та післяпологового періоду. НГА розвивається не частіше ніж в 1 випадку на 350 000 пологів. Хвороба може виникати безпосередньо після пологів або навіть через 12 міс після них. Маніфестує НГА тяжкою матковою/вагінальною кровотечею. Іноді провідною ознакою є великі підшкірні гематоми, що супроводжуються більш чи менш тяжкими крововиливами у слизові оболонки. Дані реєстру EACH2 свідчать про істотну затримку діагностики НГА, асоційованої з вагітністю, та післяпологової НГА. Медіана часу між першими ознаками патологічної кровотечі та встановленням діагнозу НГА складала 6 днів (у кожної четвертої жінки цей час дорівнював 21 дню).

Ґрунтуючись на опублікованих даних, можна вважати, що приблизно у 70% жінок з післяпологовою та асоційованою з вагітністю НГА можна очікувати на спонтанну ремісію. Якщо ремісія відсутня, а перебіг цього геморагічного розладу є тяжким, хворим треба призначати належну гемостатичну й імуносупресивну терапію. В одній із робіт було описано зменшення активності FVIII у крові новонародженого від жінки з НГА. Причиною цього був трансплацентарний перехід антитіл до FVIII. У новонародженого виникла кровотеча, яка потребувала гемостатичної терапії.

Результати лабораторних досліджень

В особи з НГА результати лабораторних тестів, як правило, свідчать про 2-3-кратне подовження активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ). При цьому залишаються нормальними протромбіновий і тромбіновий час, кількість тромбоцитів і рівень плазмового фібриногену. Подібна комбінація результатів лабораторних тестів також властива вродженому дефіциту VIII, IX, XI, XII факторів згортання крові та наявності в плазмі пацієнта вовчакового антикоагулянту. Таким чином, аби підтвердити, що циркулюючий антикоагулянт спрямований проти FVIII, треба визначити його активність. Активність FVIII у здорових осіб перебуває у межах 50-150 МО/дл (50-150% від нормальної). Навпаки, при НГА цей показник знаходиться у межах 0-20 МО/дл. Останнім кроком у лабораторній діагностиці наявності інгібітору FVIII є визначення його титру в одиницях Бетесда (БО/мл).

Діагностичний процес при НГА складається з аналізу клінічної картини та результатів спеціальних лабораторних досліджень. Тому для оптимізації цього процесу необхідна тісна співпраця між клініцистами та лабораторною службою.

Ведення хворих

Існують 2 стратегічні мети лікування хворих з НГА: безпосередня – ​контроль і профілактика кровотечі; кінцева – ​ерадикація інгібітору, тобто повна ремісія НГА, що часто є фактичним одужанням. У рідкісних випадках лікування НГА без супутніх геморагічних розладів можна обмежити лише елімінацією інгібітору. Швидка діагностика та адекватна терапія супутніх захворювань збільшують шанси досягти ремісії НГА.

Гемостатичні засоби

На відміну від ВГА, при НГА не існує прямого зв’язку між активністю плазмового FVIII та тяжкістю кровотечі. Отже, навіть якщо титр інгібітору є вкрай низьким, а залишкова активність плазмового FVIII складає лише декілька десятків відсотків, найліпший шлях зупинити кровотечу при НГА полягає у використанні так званих шунтових засобів (ШЗ), тобто рекомбінантного активованого фактора VII (rFVIIa) або активованого протромбінового комплексного концентрату (АПКК). Водночас похідні від людського FVIII призначати не треба. Свою назву ШЗ отримали тому, що вони активують тромбоутворення, шунтуючи стадію, залежну від FVIII. Ефективність rFVIIa та АПКК для зупинки кровотечі при НГА було підтверджено результатами клінічних досліджень. Найбільший недолік обох засобів полягає у відсутності лабораторних тестів, що спроможні оцінити їх ефективність. Не можна нехтувати ризиком розвитку тромботичних ускладнень, що можуть зумовити обидва препарати. Це насамперед важливо в осіб похилого віку з супутніми чинниками ризику венозної і/або артеріальної тромбоемболії. Антикоагулянти пацієнтам з НГА протипоказані, однак після елімінації інгібітору за потреби їх можна безпечно призначати.

У виняткових випадках НГА із низьким титром інгібітору FVIII і невеликою кровотечею може бути ефективним концентрат людського FVIII або десмопресин, які призначають під контролем активності плазмового FVIII (зазвичай рекомендують підтримувати активність FVIII на рівні >50 МО/дл). Засобом, що ефективно зупиняє кровотечі зі слизових оболонок, є транексамова кислота (ТКК). Дорослим її призначають у дозі 1,0 г через кожні 8 годин перорально або внутрішньовенно (місцево її використовують рідше). Засіб протипоказаний особам з активною кровотечею із сечового каналу через ризик тромбоутворення з подальшою обструкцією виведення сечі. При НГА ТКК вважаються підтримуючою терапією. Її можна використовувати разом з rFVIIa, АПКК, плFVIII та рFVIII. Інша терапевтична опція, яку використовують при НГА, є імуноабсорбція, поєднана з внутрішньовенною трансфузією високих доз концентрату плFVIII під контролем активності плазмового FVIII. Також ефективним може бути плазмаферез.

Якщо відтермінування інвазивної процедури або хірургічної операції неможливе, тактику ведення пацієнта у періопераційний період треба узгодити з гематологом, який має досвід лікування геморагічних розладів. Дози ШЗ не відрізняються від таких, які застосовують при виконанні інвазивних процедур у пацієнтів з інгібіторною формою ВГА.

Ерадикація інгібітору

Щоб елімінувати антитіла до FVIII, використовують імуносупресивні засоби. Починати імуносупресію треба відразу після підтвердження діагнозу НГА, хоча в жодному разі не можна ігнорувати потенційні протипоказання до цієї терапії. Також слід пам’ятати, що з прийомом імуносупресантів асоціюється істотний ризик розвитку побічних ефектів, зокрема мієлосупресії та тяжких інфекцій. Особливо небезпечні вони для осіб похилого віку, які становлять більшу частину пацієнтів з НГА. Для імуносупресії першої лінії більшість авторів рекомендують монотерапію кортикостероїдами або комбінацію кортикостероїдів з циклофосфамідом. У вигляді монотерапії звичайно призначають преднізон/преднізолон у дозі 1 мг/кг маси тіла на добу перорально впродовж 4-6 тижнів. Також їх можна комбінувати з пероральним циклофосфамідом, який приймають у дозі 1-2 мг/кг на добу 6 тижнів максимум.

Ремісію встановлюють при підвищенні активності FVIII >50 МО/дл та зменшенні титру інгібітору нижче порогу визначення, тобто менше 0,6 БО/мл. На тлі цього лікування ремісії вдається досягти у 70% хворих. За даними реєстру EACH2, наприкінці спостереження, через 258 (медіана, МКІ 74-685) днів повної ремісії досягають 72,6% хворих на НГА. У 11,8% пацієнтів відбувається нормалізація активності FVIII, але вони ще потребують імуносупресивної терапії. У 10% хворих не вдається елімінувати інгібітор FVIII, а в 6,6% пацієнтів рівень інгібітору FVIII невідомий.

У хворих, в яких не вдалося досягти ремісії через 4-6 тижнів від початку імуносупресивної терапії, рекомендується провести другий курс, щоб елімінувати інгібітор. На сьогодні домінуюча точка зору полягає в тому, що для імуносупресивної терапії другої лінії варто призначати ритуксимаб у стандартній дозі 375 мг/м² площі поверхні тіла на тиждень впродовж 4 тижнів (нижчі дози також використовують з успіхом). Іншими терапевтичними опціями є циклоспорин, азатіоприн, вінкристин, а також комбінована терапія, що складається з декількох імуносупресантів, які призначають одночасно, наприклад циклофосфамід + вінкристин + преднізон. На думку деяких дослідників, комбіноване застосування імуносупресантів і внутрішньовенних ін’єкцій концентрату плFVIII скорочує час, потрібний для елімінації інгібітору. Цей лікувальний режим, запропонований угорськими авторами і заснований на імунотолерантних програмах, що застосовують при ВГА з алоантитілами до FVIII, отримав назву Будапештської програми.

Лікування, мета котрого полягає в елімінації інгібітору FVIII у жінок з постпартальною НГА, ґрунтується на тих самих принципах, які використовують і в інших групах хворих на НГА. Проте існує один виняток: у молодих пацієнток дітородного віку цитостатичні засоби (наприклад, циклофосфамід) призначати неприпустимо. Дані реєстру EACH2 свідчать про високу ефективність імуносупресантів (в тому числі монотерапії кортикостероїдами) для елімінації інгібітору FVIII при НГА, що асоціюється з вагітністю та пологами.

Спостереження після досягнення повної ремісії

Після досягнення ремісії пацієнта необхідно оглядати впродовж наступних 2 років, щоб своєчасно розпізнати загострення. Активність FVIII треба визначати щомісяця у перші 6 міс після досягнення ремісії, а далі через кожні 2-3 міс впродовж наступних 6 міс. Нарешті наступного року показник досліджують 1 раз на 6 міс. За розрахунковими даними, рецидив НГА виникає приблизно у 20% хворих, котрі досягли ремісії після першого курсу імуносупресивної терапії. У таких випадках треба здійснити другу спробу елімінувати інгібітор. Для цього використовують ту саму імуносупресивну терапію, завдяки якій досягли першої ремісії. Якщо імуносупресивна терапія виявилася повністю неефективною, єдиними лікувальними опціями залишаються ретельний моніторинг і боротьба з кровотечами. При дуже тяжких геморагічних розладах можна обговорити доцільність подовженої профілактики за допомогою ШЗ.

У дослідженнях, що проводилися у минулому, не виявили рецидивів НГА при наступних вагітностях, хоча нещодавно такі випадки було описано. Отже, якщо жінка, в анамнезі якої була асоційована з вагітністю або постпартальна НГА, планує ще одну вагітність, її мають спостерігати акушер і гематолог. Це дозволяє моніторувати систему гемостазу для швидкого визначення повторної появи інгібітору FVIII.

Прогноз виживання при НГА

Прогноз при НГА залежить від типу та перебігу супутніх захворювань, тяжкості кровотечі та часу, що був потрібний для встановлення діагнозу й початку адекватної гемостатичної терапії та імуносупресії. На підставі даних реєстру EACH2 було здійснено аналіз виживаності в групі хворих на НГА (n=331). Медіана спостереження складала 258 (МКІ 74-685) днів. Кінцевий аналіз продемонстрував, що 61,2% хворих вижили, а 27,9% померли. Медіана часу від встановлення діагнозу НГА до смерті складала 75 (МКІ 25-240) днів. У 10,9% випадків не вдалося з’ясувати, вижили хворі чи померли. За допомогою реєстру отримано змогу встановити незалежні чинники ризику смерті при НГА. До них належать похилий вік, низький рівень гемоглобіну на час діагностики НГА, супутнє злоякісне новоутворення, неспроможність елімінувати інгібітор FVIII. Стать, активність FVIII та титр інгібітору FVIII на час діагностики НГА статистично значуще на виживаність пацієнтів не впливали.

Смерть унаслідок кровотечі настала у 3% хворих, включених до реєстру EACH2. Примітно, що в цій групі пацієнтів масивна кровотеча відповідала (лише) за 16% всіх летальних випадків. Найчастішою причиною смерті були супутні хвороби, що зумовили 45% усіх випадків смерті. Ускладнення імуносупресії так само, як і кровотечі, були причиною 3% випадків смерті пацієнтів, включених до реєстру EACH2.

Висновки

Основні принципи діагностики та лікування НГА:

1. Підозра на НГА має виникати при раптовому початку геморагічного розладу, який супроводжується ізольованим подовженням АЧТЧ в особи без кровотеч в анамнезі.
2. НГА в основному виникає в осіб похилого віку та пацієнтів з автоімунною хворобою і злоякісним новоутворенням. Проте високий ризик НГА також спостерігається у молодих жінок впродовж 12 міс після пологів.
3. У молодих жінок з автоімунною хворобою треба враховувати можливість розвитку НГА у перипартальний період. Таким пацієнткам треба рекомендувати спостереження у медичних закладах, спроможних моніторувати систему гемостазу впродовж вагітності, пологів та післяпологового періоду.
4. Якщо у жінки будь-якого віку з автоімунною хворобою та злоякісним новоутворенням виникла тривала маткова або вагінальна кровотеча, треба припустити можливість НГА і виконати основні дослідження системи гемостазу. При виявленні ізольованого подовження АЧТЧ необхідно застосувати діагностичну панель НГА.
5. Хоча НГА належить до тяжких геморагічних розладів, приблизно у 30% пацієнтів ознаки хвороби є прихованими або незначними. Це може затримати швидке встановлення належного діагнозу.
6. Лабораторії з дослідження гемостазу повинні розробляти та впроваджувати у рутинну практику алгоритми з виявлення ізольованого подовження АЧТЧ. Ці алгоритми мають включати клінічну картину (наявність/відсутність ознак геморагічного розладу) і змішаний тест досліджуваної та нормальної плазми для корекції АЧТЧ, що дозволяє встановити наявність/відсутність циркулюючого антикоагулянту.
7. У пацієнта з НГА інвазивні процедури та хірургічні втручання підвищують ризик неконтрольованої кровотечі, навіть за використання належних гемостатичних агентів у відповідних дозах. Отже, в цій групі рекомендовано уникати всіх планових інвазивних процедур, доки не буде досягнута елімінація інгібітору FVIII. Якщо відкласти інвазивну процедуру неможливо, гематолог із досвідом лікування геморагічних розладів має обрати адекватну тактику ведення хворого.
8. Ведення пацієнта з НГА включає контроль кровотечі, елімінацію інгібітору FVIII та лікування супутніх хвороб, насамперед тих, що сприяють появі інгібітору FVIII.
9. Гемостатичними агентами першої лінії є ШЗ, зокрема rFVIIa та АПКК. Десмопресин і концентрат людського фактора VIII порівняно з ШЗ менш ефективні. ТКК є засобом підтримуючої терапії.
10. Інгібітор FVIII треба елімінувати з організму. Якщо не відбувається спонтанного зникнення інгібітору, в кожного пацієнта з НГА застосовують імуносупресивні агенти. Їх треба призначати негайно після діагностики НГА за відсутності протипоказань для такої терапії.
11. Імуносупресивними препаратами першої лінії є кортикостероїди, найчастіше пероральний преднізон/преднізолон у дозі 1 мг/кг на добу. Іноді його з самого початку лікування застосовують у комбінації з циклофосфамідом. Проте останній препарат не треба призначати пацієнткам дітородного віку. Серед препаратів другої лінії для елімінації інгібітору FVIII при НГА найчастіше використовують ритуксимаб.
12. Жінка з постпартальною або асоційованою з вагітністю НГА має перебувати під спостереженням низки медичних спеціалістів, зокрема акушера-гінеколога та гематолога, який має досвід лікування пацієнтів з геморагічними розладами.
13. НГА може рецидивувати. Тому після успішної елімінації інгібітору FVIII АЧТЧ й активність плазмового FVIII треба перевіряти щомісяця у перші 6 міс, через кожні 2-3 міс впродовж наступних 6 міс, а в наступному році – ​1 раз на 6 міс.
14. Пацієнтам з НГА антикоагулянти протипоказані. Після елімінації інгібітору FVIII та досягнення ремісії НГА у випадку тромбоемболії антикоагулянти треба призначати відповідно до загальновизнаних принципів терапії.
15. Якщо жінка, в анамнезі якої була постпартальна або асоційована з вагітністю НГА, планує ще одну вагітність, вона має перебувати під спостереженням гінеколога та гематолога, котрий забезпечить моніторування системи гемостазу для швидкого розпізнавання повторної появи інгібітору FVIII. Лікування рецидиву НГА є таким самим, як і першого епізоду хвороби.

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 4 (71) 2021 р.