Подільські дні онкології: сучасні аспекти діагностики та лікування злоякісних пухлин шкіри, легень, грудної залози у світі

Пошук шляхів підвищення якості діагностики й ефективності схем лікування злоякісних новоутворень стимулює розвиток онкологічної науки. З появою нових даних існує постійна потреба у їх широкому обговоренні у рамках науково-практичних заходів – ​з’їздів, конгресів тощо. Саме з цією метою 3-4 вересня у м. Кам’янець-Подільський відбулася науково-практична конференція «Подільські дні онкології. Аспекти лікування злоякісних пухлин шкіри, легень, грудної залози в сучасному світі».

Із вступним словом виступив голова підкомітету з питань профілактики та боротьби з онкологічними захворюваннями Комітету Верховної Ради України з питань здоров’я нації, медичної допомоги та медичного страхування, кандидат медичних наук Валерій Олексійович Зуб. Він розповів про проблеми фінансування онкологічних закладів в Україні, активну роботу над створенням національних протоколів щодо лікування онкологічних захворювань та над стратегією з контролю злоякісних новоутворень.

Сучасні методики онкопластичних оперативних втручань при раку молочної залози (РМЗ) висвітлив лікар онкохірургічного відділення № 3 Комунального підприємства «Дніпровський обласний клінічний онкологічний диспансер» Дніпропетровської обласної ради В’ячеслав Олександрович Незамай.

– Основними напрямами сучасного хірургічного лікування РМЗ є виконання часткової резекції або онкопластичних втручань і проведення одномоментної та відтермінованої реконструкції після радикальної мастектомії. В основі поняття «онкопластична хірургія молочної залози» лежить поєднання пластичної та реконструктивної хірургії з метою забезпечення адекватного обсягу видалення пухлинної тканини, збереження та покращення естетичного вигляду молочної залози (МЗ). Результати дослідження NSABP‑06, проведеного за участю 2160 пацієнток із РМЗ, показали відсутність різниці щодо загальної виживаності та частоти розвитку регіонарних і віддалених метастазів у пацієнток, яким проводили радикальну мастектомію або органозберігаючу операцію без ад’ювантної променевої терапії чи органозберігаючу операцію у поєднанні з ад’ювантною променевою терапією. Однак сьогодні хірурги віддають перевагу органозберігаючим оперативним втручанням над проведенням радикальних втручань (B. Fisher et al., 1994).

Під час виконання органозберігаючих операцій можна користуватися методикою no ink on tumor, в основі якої лежить видалення пухлини разом з прилеглими здоровими тканинами МЗ. Під час операції хірург маркує сторони вилученого препарату відповідно до його розташування у МЗ, забарвлюючи кожну зі сторін у відповідний колір. Після цього вилучений матеріал направляється на гістологічне дослідження з метою визначення наявності пухлинного росту на межах резекції. При позитивному краї резекції слід виконати повторне висічення тканин у відповідній ділянці МЗ, а при негативному гістолог повинен зазначити відстань від пухлини до меж резекції, яка має дорівнювати не менше 1 мм при інвазивній карциномі та не менше 2 мм – ​при раку in situ.

За даними метааналізів L. De La Cruz та співавт. (2016) та A. Losken та співавт. (2014), позитивний край резекції було виявлено у 12% пацієнток, яким проводили онкопластичні операції, та у 21% жінок, яким було виконано стандартні органозберігаючі операції. Різниця між онкопластичною хірургією та стандартною органозберігаючою операцією полягає у тому, що у першому випадку всі дії спрямовані на зменшення об’єму видаленої тканини МЗ для досягнення максимального естетичного ефекту, а у другому хірург заздалегідь визначає донорську ділянку для подальшого заміщення дефекту.

Частина пацієнток перед оперативним втручанням потребує призначення неоад’ювантної медикаментозної терапії чи гормонотерапії. Після її проведення можливі зменшення пухлини у розмірах чи її повне зникнення. Тому з метою визначення розмірів пухлини до неоад’ювантного лікування та подальшого планування органозберігаючої операції перед початком або під час неоад’ювантної терапії слід використовувати мітки. Виділяють такі види розміток: татуаж шкіри над пухлиною, рентгено- або магнітно-резонансні контрастні маркери та радіоізотопи. За даними J.L. Oh (2007), у пацієнток, в яких було встановлено мітки під час неоад’ювантного лікування, відмічалися менша частота позитивних країв резекції під час операції та вища загальна виживаність порівняно з жінками, яким не було встановлено мітки до неоад’ювантної терапії.

За стандартами виділяють чотири варіанти онкопластичних втручань: звичайна резекція пухлини, онкопластична резекція, онкопластична резекція з мастопексією та онкопластична резекція з редукційною мамопластикою. Вибір втручання залежить від розміру пухлини і МЗ, локалізації пухлини у МЗ, наявності птозу МЗ (W.P. Weber et al., 2017). Виділяють 3 рівні онкопластичних операцій. Перший рівень включає найпростіші операції з видалення тканин МЗ, якщо пухлина займає до 10% об’єму МЗ. Для закриття дефекту тканин МЗ достатньо мобілізувати власну тканину залози. Другий рівень операцій передбачає, що пухлина займає до 20% об’єму МЗ, та полягає у видаленні надлишку шкіри, централізації сосково-ареолярного комплексу та мастопексії. Втручання третього рівня виконується, якщо злоякісне новоутворення займає понад 20% МЗ, воно потребує використання ротованих клаптів з передньої черевної стінки, пахвової ділянки чи торакодорзальних клаптів.

Прикладами сучасних онкопластичних втручань є операції Grizotti, Round block, редукційної мамопластики, проведення яких дозволяє досягти кращого естетичного вигляду МЗ порівняно зі стандартними методиками.

Персоналізований підхід до вибору об’єму операції та застосування сучасних методик онкопластики дозволяють значно покращити якість життя пацієнток після оперативного втручання.

З доповіддю «Вагітність і РМЗ» виступив завідувач хірургічного відділення Комунального некомерційного підприємства «Київський міський клінічний онкологічний центр», кандидат медичних наук Микола Федорович Анікусько.

– Одним зі злоякісних новоутворень, які діагностують у вагітних, є РМЗ (L.H. Smith et al., 2003). За даними Американського товариства раку 2019 р., частота РМЗ у віковій групі 20 років становить 1 на 1479 жінок, а 40 років – ​1 на 65, це свідчить, що з віком ризик розвитку РМЗ зростає. Крім того, при проведенні аналізу тенденції зростання частоти РМЗ у різних вікових групах з 1975 по 2015 р. відмічалося збільшення кількості хворих на протокову карциному in situ (DCIS) серед жінок віком від 20 років, тоді як кількість випадків інвазивної карциноми залишалася стабільною.

Сьогодні РМЗ, пов’язаний з вагітністю, трактують як РМЗ, діагностований під час вагітності та/або у перший рік після пологів (P. Schedin, 2006). У Європі середній термін вагітності, під час якого діагностують РМЗ, складає 21 тиждень. У 21,6% випадків діагноз встановлюється у першому триместрі, у 43,3% – ​у другому та у 35,1% – ​у третьому триместрі (S. Aebi et al., 2008). РМЗ, пов’язаний із вагітністю, в середньому діагностується у віці 30-38 років (2/3 випадків виявляють у післяпологовий період, а 1/3 – ​під час вагітності; C.M. Saunders et al., 1993; J.M. Anderson et al., 1996; R.D. Noyes et al., 1982). Можливими причинами розвитку РМЗ, пов’язаного з вагітністю, є гормональні, імунні чинники та інволютивні процеси. Вагомими факторами ризику розвитку цієї патології є пізня вагітність (у віці старше 35 років), наявність мутацій у генах BRCA-1, BRCA-2 та відмова від грудного вигодовування (R. Ruiz et al., 2017).

Перший триместр вагітності є найкращим періодом для обстеження МЗ, оскільки у цей час ще не почалися гормональні зміни у її залозистій тканині. При пальпації МЗ часто відмічається наявність неболючого утворення або потовщення, яке не зникає з часом і збільшується в розмірах чи стає щільнішим. Однак фізіологічні зміни МЗ під час вагітності, які включають підвищену щільність і вузлуватість тканин МЗ, можуть призвести до труднощів у клінічній діагностиці та відстроченого встановлення діагнозу. C.E. Scott-Conner та співавт. (1995) зазначали, що затримка встановлення діагнозу РМЗ, пов’язаного з вагітністю, складала 6 місяців, а J.C. Woo та співавт. (2003) – ​у середньому 1-2 місяці. J. Nettleton та співавт. (1996) вказували, що відстрочення встановлення діагнозу РМЗ, пов’язаного з вагітністю, на 1, 3 та 6 місяців супроводжувалося зростанням ризику розвитку метастазів у лімфатичних вузлах на 0,9; 2,6 та 5,1% відповідно.

З метою виявлення РМЗ у період вагітності можна проводити мамографію з використанням спеціального рентгенозахисного екрана для захисту живота, оскільки розрахункова доза опромінення плода при мамографії складає 0,007-0,02 сГР і не буде негативно впливати на нього. Однак проведення мамографії не завжди корисне, оскільки наявність великої кількості залозистої тканини може призвести до отримання хибнопозитивних чи хибнонегативних результатів. Проте, за даними B.Y. Ahn та співавт. (2003), аномальні мамограми відмічалися у 13 (86,7%) з 15 пацієнток з РМЗ, пов’язаним із вагітністю.

Незамінним методом для навігаційної біопсії та оцінювання ефективності хіміотерапії є ультразвукове дослідження (УЗД), яке з високою точністю дозволяє виявити пухлину в МЗ та патологічні зміни в регіонарних лімфатичних вузлах (W.T. Yang et al., 2006).

Проведення магнітно-резонансної томографії (МРТ) МЗ під час вагітності обмежене, оскільки не дає змоги розрізнити злоякісну та фізіологічну гіперваскуляризацію, яка спостерігається у період вагітності та годування груддю. Крім того, контрастна речовина на основі гадолінію має здатність проникати через плаценту та викликати аномалії плода, що було продемонстровано на моделях тварин. Тому у першому триместрі слід уникати МРТ-дослідження, однак допускається його виконання у II та III триместрах при підозрі на метастатичне ураження печінки, головного мозку. При проведенні МРТ у післяпологовий період варто пам’ятати, що у перші 48 годин після процедури слід зціджувати та утилізувати молоко через наявність у ньому гадолінію (K. Rosene-Montella et al., 2006; A.H. Nicklas et al., 2000).

Визначення стадії РМЗ у вагітної відбувається на основі клінічної оцінки розміру пухлини в МЗ, даних УЗД та тонкоголкової аспіраційної біопсії (взяття матеріалу для морфологічного дослідження), УЗД органів черевної порожнини, рентгенографії грудної клітки з використанням спеціального захисного екрана для плода та скринінгової неконтрастної МРТ при підозрі на наявність метастазів у печінці, кістках і головному мозку (у II-III триместрах вагітності). Спіральну комп’ютерну томографію й остеосцинтиграфію не виконують (K.M. Hahn et al., 2006; J. Baker et al., 1987).

Інтерпретація результатів тонкоголкової аспіраційної біопсії може бути дещо утруднена через наявність проліферативних змін, пов’язаних із вагітністю. Проведення трепанобіопсії з визначенням найпоширеніших імуногістохімічних маркерів є найбільш безпечним і точним методом гістологічного підтвердження діагнозу (K.M. Hahn et al., 2006).

Більшість пухлин, які діагностують у період вагітності, є естроген- і прогестероннегативними. Експресію Her2/neu виявляють у 29-58% пацієнток з РМЗ, пов’язаним із вагітністю. У 75-90% випадків діагностують інвазивну протокову карциному (NST) G3 (низькодиференційована пухлина; H. Tobon et al., 1993; L.P. Middleton et al., 2003; K.M. Hahn et al., 2006).

Згідно з рекомендаціями Американського товариства клінічної онкології (American Society of Clinical Oncology, 2017), терапія РМЗ, пов’язаного з вагітністю, має бути спрямована на ефективне лікування РМЗ і збереження вагітності без завдавання шкоди плоду. Протокол лікування цього онкологічного захворювання має бути максимально наближений до протоколу лікування невагітних, при цьому терапія повинна бути індивідуальною з урахуванням терміну вагітності на момент встановлення діагнозу, бажання пацієнтки та стадії захворювання. Переривання вагітності при встановленні діагнозу РМЗ не покращує прогноз, однак така дія є виправданою, коли вагітність є перешкодою для початку лікування (запропонована схема хіміотерапії чи променева терапія можуть негативно вплинути на плід). Такі ситуації можливі при встановленні діагнозу РМЗ на пізніх стадіях (III-IV) та при виявленні захворювання у першому триместрі (N. Pavlidis et al., 2005).

У літературі наявні дані про збільшення кількості мимовільних абортів при проведенні мастектомії під загальною анестезією. Однак сьогодні є клініки, які мають великий досвід з ведення таких пацієнток, що зводить ризик до мінімуму. Раніше мастектомію рекомендували проводити у термін 22-25 тижнів, однак сьогодні можна безпечно оперувати таких пацієнток у 15-16 тижнів при забезпеченні необхідної підготовки плаценти (P.G. Duncan et al., 1986; R.I. Mazze et al., 1989).

За даними Національної онкології мережі США (National Comprehensive Cancer Network, NCCN, 2021), у I триместрі слід обговорити з жінкою продовження вагітності чи її переривання. У II-III триместрах вагітності рекомендовано проводити мастектомію чи органозберігаюче втручання, аксилярне стадіювання, далі – ​ад’ювантну терапію.

Виконання органозберігаючого хірургічного втручання на МЗ є технічно можливим, однак потребує призначення післяопераційної променевої терапії. Проте слід враховувати той факт, що чим ближче матка знаходиться до діафрагми, тим більша ймовірність ураження плода під час променевої терапії. Тому, як правило, променеву терапію проводять у післяпологовий період (H.M. Kuerer et al., 2002; K. Annane et al., 2005).

При діагностиці РМЗ у I триместрі рекомендовано виконувати модифіковану радикальну мастектомію з відстроченням подальшої хіміотерапії до II чи III триместру або після пологів. У пацієнток з РМЗ у II та III триместрі є ширший вибір терміну проведення операції.

Щодо хіміотерапії під час вагітності, то більша частина хіміотерапевтичних препаратів належать до категорії D. При їх застосуванні існує потенційний ризик для плода, проте у деяких ситуаціях, пов’язаних із загрозою для життя пацієнтки, використання цих лікарських засобів може бути обґрунтованим. При проведенні хіміотерапії важливо правильно вибирати дозу препарату. У вагітних цей процес ускладнюється у зв’язку зі зміною об’єму плазми, функції печінки та нирок чи концентрації альбуміну. Крім того, амніотична рідина має здатність подовжувати тривалість дії лікарських засобів. Тератогенний ефект залежить від початку прийому та природи хіміотерапевтичного засобу (D.C. Doll et al., 1989; A.E. Ring et al., 2005). Схема на основі антрациклінів є найбільш безпечною та переносимою у II та III триместрах вагітності. Метотрексат протипоказаний через розвиток вад плода та аборт. Тамоксифен не слід застосовувати під час вагітності через потенційний ризик для плода (R.J. Isaacs et al., 2001). За даними Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США, трастузумаб слід призначати після ретельного оцінювання ризику та користі, оскільки повідомлялося про випадки олігогідрамніону й ангідрамніону при його застосуванні (M. De Santis et al., 2000; A.M. Gonzalez-Angulo et al., 2004; W.J. Watson et al., 2005). Варто уникати проведення хіміотерапії за 3-4 тижні до пологів з метою зниження ризику розвитку інфекційних захворювань і кровотеч через панцитопенію.

Ризик мимовільного аборту чи вад розвитку при прийомі хіміотерапевтичних засобів вагітною у I триместрі становить >17%, а у II та III триместрах – ​1,3% (D.C. Doll et al., 1989; A.E. Ring et al., 2005).

Протиблювотні засоби (дексаметазон, ондансетрон і лоразепам) можна призначати під час вагітності (K.M. Hahn et al., 2006; K.R. Schibler et al., 1998; G.G. Briggs et al., 1998). Під час проведення хіміотерапії необхідне ретельне спостереження за вагітними: проведення базового УЗД, оцінювання росту плода перед кожним циклом хіміотерапії, амніоцентезу (коли у плода є ризик аномалії каріотипу) та доплерографія судин пуповини (при затримці внутрішньоутробного розвитку плода, маловодді чи тяжкій анемії; S. Loibl et al., 2006; J.S. Dunn et al., 1999; R.F. Lamont et al., 2003).

Таким чином, РМЗ – ​найчастіше діагностована онкопатологія під час вагітності, діагностика якої нерідко відстрочується через фізіологічні зміни в МЗ, що потребує персоналізованого підходу до ведення таких пацієнток.

Старший науковий співробітник науково-дослідного відділення пухлин шкіри і м’яких тканин Національного інституту раку (м. Київ), кандидат медичних наук Марія Миколаївна Кукушкіна висвітлила тему оптимальних підходів до лікування метастатичної меланоми шкіри.

– При виборі тактики діагностики та лікування метастатичної меланоми шкіри лікарі-практики можуть використовувати як європейські, так і американські настанови, що мають багато спільних та відмінних положень, врахування яких є важливим при прийнятті остаточного клінічного рішення щодо конкретного пацієнта.

У європейських рекомендаціях (Європейського товариства медичної онкології, ESMO; Європейської асоціації дерматоонкологів, EADO) зазначено: якщо товщина меланоми <0,8 мм, не варто виконувати візуалізацію. Однак у настановах NCCN йдеться про те, що слід проводити УЗД лімфатичних вузлів через можливу наявність приблизно у 5% хворих метастазів у лімфатичних вузлах.

У рекомендаціях ESMO вказано, що якщо товщина меланоми >0,8 мм чи <0,8 мм із виразками на поверхні, то пацієнтам обов’язково проводиться УЗД лімфатичних вузлів, а за наявності показань – ​комп’ютерна томографія (КТ)/позитронно-емісійна комп’ютерна томографія (ПЕТ-КТ) і МРТ головного мозку опціонально. При III стадії починати терапію без попереднього оцінювання поширеності захворювання забороняється. Слід провести КТ органів грудної клітки, черевної порожнини, малого таза і МРТ головного мозку. При IV стадії захворювання необхідно виконати КТ/ПЕТ-КТ і МРТ головного мозку та визначити рівень лактатдегідрогенази.

Щодо молекулярно-генетичних досліджень при меланомі шкіри, то майже у 50% таких пацієнтів наявна мутація BRAF. Згідно з настановами EADO, у пацієнтів з III та IV стадіями захворювання рекомендовані дослідження на виявлення мутацій BRAF та NRAS, які є взаємовиключними. Мутації C-kit зустрічаються дуже рідко. Визначення інгібіторів білка програмованої клітинної смерті 1 (PD‑1) не рекомендується при призначенні імунотерапії, оскільки навіть у разі повної відсутності експресії PD‑1 відповідь на терапію може складати 15% (J. Sosman, 2011).

У лікуванні меланоми шкіри сьогодні використовують інгібітори BRAF і MEK та імунотерапію. При проведенні таргетної терапії застосовують комбінацію лікарських засобів у зв’язку з високою частотою резистентності до монотерапії цими препаратами. Згідно з європейськими та американськими настановами, як ад’ювантну терапію після радикального хірургічного втручання у пацієнтів з III стадією меланоми шкіри за наявності мутації BRAF можна призначати таргетну терапію (дабрафеніб, траметиніб) чи імунопрепарати (ніволумаб, пембролізумаб). У цьому випадку вибір тактики лікування залежить від зручності прийому препаратів для пацієнта, наявності супутньої патології та профілю токсичності. Застосування вемурафенібу, іпілімумабу, інтерферонів і променевої терапії у рутинній практиці не рекомендується. Пацієнтам з відсутністю мутації BRAF може бути запропонована тільки імунотерапія.

У європейських рекомендаціях зазначено, що при IV стадії захворювання у першій лінії слід надавати перевагу анти-PD-1 терапії. Однак якщо у пацієнта відмічається швидке прогресування захворювання, перевагу слід надавати таргетним препаратам. Зареєстровано 3 комбінації BRAF- і MEK-інгібіторів, які можна використовувати у цієї групи пацієнтів: вемурафеніб + кобіметиніб; дабрафеніб + траметиніб; енкорафеніб + бініметиніб. Потрійна терапія (вемурафеніб у поєднанні з кобіметинібом та атезолізумабом) схвалена тільки у США. В окремих випадках може бути розглянуто призначення анти-CTLA4 препарату (іпілімумаб). Використання талімогену лагерпарепвеку (T-VEC) можливе за наявності у пацієнта метастазів у шкірі, підшкірній жировій клітковині та регіонарних лімфатичних вузлах.

У рекомендаціях ESMO також вказано: якщо пацієнт отримує таргетну терапію та у нього не відмічається прогресування захворювання чи непереносимості препарату, немає потреби у подальшому переході на імунотерапію. Крім того, не рекомендовано поєднувати таргетну й анти-PD‑1 терапію та припиняти таргетну терапію після досягнення контролю захворювання.

Критеріями припинення імунотерапії є отримання повної імунної відповіді (тривалість імунотерапії складала не менше 6 місяців з подальшим підтвердженням повної імунної відповіді методами візуалізації) чи часткової імунної відповіді (після 2 років терапії; як варіант може обговорюватися після 6 місяців імунотерапії й повної патоморфологічної/метаболічної відповіді).

Отже, при виборі методів діагностики та лікування пацієнтів з метастатичною меланомою шкіри варто керуватися сучасними стандартами, враховуючи фінансові можливості й індивідуальні особливості пацієнта.

Обговорення сучасних настанов та отримання безцінного досвіду від провідних фахівців онкологічної служби в Україні дозволило учасникам науково-практичної конференції знайти відповіді на дискусійні питання діагностики та лікування злоякісних пухлин шкіри, легень і МЗ.

Підготувала Ірина Неміш

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 4 (71) 2021 р.