Сучасні аспекти діагностики та лікування системного васкуліту в практиці дитячого ревматолога

26 листопада 2021 року відбулася цікава наукова подія «ІІ Конференція Асоціації дитячих ревматологів України» за участю науковців і лікарів-практиків у галузі ревматології. Учасники мали змогу обговорити проблему системного васкуліту у дітей, особливості ведення та лікування захворювання у педіатричній практиці, розглянути рідкісні клінічні випадки практичної ревматології, розставити нові акценти у лікуванні найбільш поширеної ревматичної патології – ювенільного ідіопатичного артриту – та обговорити новини і перспективи дитячої ревматології в умовах реформи охорони здоров’я в Україні.

Із доповіддю про АНЦА-асоційований васкуліт виступила керівниця науково-практичного центру дитячої ревматології та транзитивного супроводу дітей і підлітків із ревматичними захворюваннями ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології ім. академіка О.М. Лук’янової НАМН України», професор кафедри педіатрії № 1 Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика, доктор медичних наук Олена Анатоліївна Ошлянська:

– Системним називають васкуліт, в основі якого лежить запалення судинної стінки. Судинна стінка є першою ендогенною тканиною, яка контактує з усіма антигенами (АГ) і комплексами «антиген – антитіло». У результаті виникають структурні зміни компонентів судинної стінки, які включають аутоімунний механізм прогресуючого ураження судин. 

Васкуліт, пов’язаний із антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами (АНЦА), характеризується виявленням аутоантитіл (аАТ) до білків нейтрофілів: лейкоцитарної протеїнази-3 або мієлопероксидази. Патогенні АНЦА активують нейтрофіли, що циркулюють в інтерстиціальній рідині, сприяють адгезії нейтрофілів та проникненню у стінку судин, переважно дрібного і середнього калібру, де потім відбувається кисневий вибух, дегрануляція й активується деструктивне некротизуюче судинне та позасудинне запалення. АНЦА виявляються також при системному червоному вовчаку, коронарних ураженнях, інфекціях, пухлинах, запальних захворюваннях кишечнику, інших видах системного васкуліту, ревматоїдному артриті, синдромі Шегрена, при застосуванні деяких ліків (пропілтіоурацилу).

До цієї групи відносять гранулематоз із поліангіїтом, мікроскопічний поліангіїт та еозинофільний гранулематоз із поліартеріїтом. Деякі автори вирізняють як окрему нозологічну форму нирковий васкуліт. Клінічні прояви АНЦА-асоційованого васкуліту включають такі конституціональні симптоми: сильну лихоманку, втрату маси тіла, слабкість/міалгію/артралгію, ознаки поліорганного ураження. Специфічним для АНЦА-асоційованого васкуліту є ураження шкіри у вигляді сітчастого ліведо, пальпованої пурпури, що супроводжується системними запальними ознаками; дигітальні інфаркти; виразки або вузлики. Іншим відмінним симптомом є ураження легень. Респіраторні ознаки АНЦА-асоційованого васкуліту характеризуються прогресуючою задишкою з ознаками дихальної недостатності, кашлем, синдромом легеневої гіпертензії. На рентгенограмі виявляють характерні затемнення у вигляді дрібних вогнищ: множинні вузлики й інфільтрати в середній і нижній частинах легень із розпадом і утворенням тонкостінних каверн, фіброз легеневої тканини як результат рубцювання. З боку інших систем органів відмінними є ураження нирок із розвитком напівмісячного гломерулонефриту (ГН), очей, із формуванням ретроорбітальної гранулеми, та неспецифічне ураження нервової системи. До менш частих клінічних проявів АНЦА-асоційованого васкуліту відносять міалгію, міозит, артралгію, артрит, виразки, перфорації, кровотечі, міокардит, аритмію, плеврит, перикардит, венозний тромбоз нижніх кінцівок.

АНЦА-асоційований гранулематозний васкуліт, або гранулематоз Вегенера, – це гігантоклітинний гранулематозний некротизуючий васкуліт, який характеризується сполученим запальним поліорганним ураженням. Діагноз встановлюють за клінічними особливостями, що мають відповідати ≥3 із наступних критеріїв:

• за результатами біопсії та гістологічного дослідження виявлено гранулематозне запалення стінок артерій або периваскулярного простору;
• ознаки запалення носа і слизової оболонки ротової порожнини: виразки, гнійні або кров’янисті виділення, деструкція хрящів;
• ларинготрахеобронхіальні зміни;
• зміни в легенях, виявлені при рентгенологічному дослідженні: вузлики, інфільтрати або порожнини;
• зміни сечі: мікрогематурія (>5 еритроцитів у полі зору) або скупчення еритроцитів в осаді, протеїнурія більше 0,3 г/л на добу, некротичний ГН.

Особливостями перебігу гранулематозу Вегенера є ранній початок хвороби. Першими ознаками є гнійно-кров’янисті виділення з носа, періодична носова кровотеча, виразкові ураження слизової оболонки порожнини рота. Ураження дихальних шляхів також пов’язане з деструкцією легеневої тканини, що буде проявлятися кашлем, задишкою, можливо виділення гнійного мокротиння, кровохаркання. При лабораторному обстеженні, окрім загальних запальних змін, будуть наявні ознаки анемії та тромбоцитозу. Розвивається швидкопрогресуючий ГН. Можливі також ураження периферичної нервової системи та черепно-мозкових нервів.

Відмінною рисою іншого АНЦА-асоційованого васкуліту – еозинофільного гранулематозу з поліангіїтом, або синдрому Чарга – Строса (СЧС), є гранулематозне запалення респіраторного тракту з формуванням некротизуючого васкуліту судин дрібного та середнього калібру в поєднанні з еозинофілією. Американська колегія ревматологів (ACR) у 1990 р. запропонувала 6 діагностичних критеріїв СЧС, 4 з яких мають бути наявними для встановлення клінічного діагнозу:

• бронхіальна астма;
• еозинофілія більше 10%;
• моно- або полінейропатія;
• легеневі інфільтрати;
• ураження придаткових пазух носа;
• еозинофільний васкуліт – наявність позасудинних еозинофільних інфільтратів при цитологічному дослідженні.

У переважній більшості випадків характерна стероїдозалежна астма з виявленими інфільтратами легеневої тканини, інфарктом легень з утворенням порожнин. Рідко при СЧС уражуються нирки. Перебіг захворювання супроводжується лихоманкою, слабкістю, втратою маси тіла, загальними запальними змінами при лабораторному обстеженні, з вираженою еозинофілією.

Мікрополіангіїт – це некротизуючий васкуліт із мінімальними імунними депозитами, що уражують переважно судини малого калібру, і який асоціюється з високим титром АНЦА до мієлопероксидази або перинуклеарних АТ. Діагностичні критерії мікрополіангіїту включають лихоманку, втрату маси тіла, розвиток легеневих інфільтратів, прогресуючий ГН, артрит, біль у м’язах, шкірні прояви, нейропатію. Початок захворювання може бути безсимптомним або можуть бути наявні лише конституціональні прояви. Клінічною особливістю цього типу АНЦА-асоційованого васкуліту є ураження нирок у 90% випадків. При лабораторному обстеженні загальні запальні зміни супроводжуються гіперпротеїнурією, нефротичним синдромом. 

Диференційний діагноз усіх типів системного васкуліту слід починати з визначення рівня АНЦА та їх верифікації при виявленні. Це допоможе практикуючому лікарю визначити стратегію діагностичного пошуку. Важливим маркером підтвердження діагнозу АНЦА-асоційованого васкуліту є біопсія шкіри або нирки. 

Лікування вперше виявленого АНЦА-асоційованого васкуліту включає послідовні фази індукції ремісії (при органо- або життєвозагрозливому стані – циклофосфамід або ритуксимаб із глюкокортикоїдами, при нежиттєзагрозливому процесі – метотрексат/мікофенолат мофетилу із глюкокортикоїдами), після досягнення ремісії – підтримувальна терапія. У 2021 р. Американський коледж ревматологів запропонував оновлені рекомендації щодо лікування системного васкуліту, представивши схеми терапії всіх АНЦА-асоційованих типів васкуліту із використанням імунобіологічних препаратів, у тому числі для інтенсифікації лікування і прискорення ремісії.

Доповідь про один із найрозповсюдженіших типів васкуліту у практиці дитячого ревматолога представила керівниця клініки дитячої імунології та ревматології Західноукраїнського спеціалізованого дитячого медичного центру, професор кафедри клінічної імунології та алергології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, доктор медичних наук Ярина Євгеніївна Бойко:

– Імуноглобулін (Ig) А-асоційований васкуліт, або пурпура Шенлейн – Геноха, відноситься до некротичних типів васкуліту дрібних судин. Відкладення у судинній стінці IgA-вмісних імунних комплексів викликає активацію комплементу та наступне запальне пошкодження дерми, шлунково-кишкового тракту, ниркових клубочків, синовіальних оболонок.

Класична тріада симптомів при IgА-асоційованому васкуліті включає пурпуру, кольки в животі та артрит (50% хворих мають лише пурпуру). Однак на початку захворювання зміни на шкірі спостерігаються лише в половині випадків. Серед інших симптомів можливі набряки, гастроінтестинальні, ниркові та генітально-урологічні прояви. Клінічні ознаки хвороби залежать від віку. Так, у дітей молодше 2 років переважають ураження суглобів і набряки, пацієнти старше 2 років страждають від гастроінтестинальних розладів, артриту та ниркових порушень.

Відмінною рисою пурпури Шенлейн – Геноха є зміни на шкірі. Геморагічні папули з некрозом у центрі симетрично розміщені на поверхні гомілок, передпліч, сідниць, іноді на мочках вух, носі та зовнішніх статевих органах. У більшості пацієнтів розвиваються короткотривалі артрити гомілковоступневих або колінних суглобів. У частини пацієнтів артрит розвивається до початку проявів на шкірі.

Ураження шлунково-кишкового тракту (ШКТ) найчастіше проявляється абдомінальною колікою і кров’ю у випорожненнях. Серед інших абдомінальних проявів можливі геморагічний асцит, дуоденіт, непрохідність тонкої кишки (внаслідок інвагінації), паралітичний ілеус, панкреатит, апендицит, холецистит, пізні стриктури здухвинної кишки. У пацієнтів із дебютом захворювання у вигляді гастроінтестинальних розладів часто зустрічаються супутні ниркові ураження з нефротичним або нефритичним синдромом, мікроскопічною гематурією, мінімальною протеїнурією. Урогенітальні прояви хвороби можливі у вигляді набряку або геморагічного ураження шкіри калитки у хлопчиків. Легенева маніфестація хвороби є рідкісною, проте летальною, адже супроводжується альвеолярною кровотечею. 

Васкуліт центральної нервової системи (ЦНС) може бути маніфестацією пурпури Шенлейн – Геноха, що буде проявлятися підгострою енцефалопатією, енцефалітом, периферичною нейропатією, парезами, субдуральною гематомою або комою. 

Діагноз IgА-асоційованого васкуліту встановлюють на підставі діагностичних критеріїв, затверджених EULAR (2005) у співпраці з Європейським товариством дитячої та підліткової ревматології (PRES) та Організацією міжнародних досліджень в галузі дитячої та підліткової ревматології (PRINTO), що включають наявність пурпури, яка пальпується без супутньої тромбоцитопенії, та щонайменше один із наступних критеріїв:

• біль у животі;
• артрит або артралгія;
• ураження нирок;
• гістологічне підтвердження лейкоцитокластичного васкуліту або проліферативного ГН із переважним відкладенням IgА.

Зважаючи на те, що у більшості випадків пурпура Шенлейн – Геноха є доброякісним самолімітуючим станом, прогноз у хворих сприятливий до повного одужання, але пацієнти потребують довготривалого спостереження через можливість пізніх ниркових ускладнень. Європейська ініціатива «Єдиний центр і точка доступу для дитячої ревматології в Європі» (SHARE) опублікувала консенсусні рекомендації щодо критеріїв діагностики та лікування клінічних проявів IgА-асоційованого васкуліту. 

Рекомендації міжнародних експертів-ревматологів щодо діагностики рідкісної форми системного васкуліту представила завідувачка відділу кардіоревматології ДУ «Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків НАМН України», доктор медичних наук, професор Людмила Феодосіївна Богмат:

– Хвороба Бехчета (Адамантіада – Бехчета, ХБ) – це системний васкуліт із поліорганним ураженням і залученням судин будь-якого калібру і будь-якого типу (I. Jennet et al., 2011). Клінічний перебіг захворювання характеризується циклічністю та переважно починається у третю декаду життя. Поширеність ХБ має чітку географічну локалізацію в країнах східного узбережжя Середземного моря та регіонах Центральної й Східної Азії, що обґрунтовує іншу назву захворювання – хвороба Шовкового Шляху.

Патогенез захворювання полягає у розвитку системного васкуліту імунокомплексної природи. Основними патогенетичними ланками ХБ є зниження активності Т-лімфоцитів хелперів і збільшення циркулюючих аутоантитіл до клітин слизових оболонок, поява циркулюючих Т-лімфоцитів, які володіють цитотоксичністю по відношенню до епітелію слизової оболонки ротової порожнини, зменшення кількості рецепторів до інтерлейкіну-2 на Т-лімфоцитах, зниження у слині концентрації IgА, висока хемотоксична і фагоцитарна активність сегментоядерних нейтрофілів. Усі ці фактори сприяють пошкодженню ендотелію судин та виникненню периваскулярної лімфоцитарної інфільтрації й васкуліту (T. Sakane et al.; E. Tan et al., 1999).

Одним із найбільш ранніх симптомів, який може значно випереджати розвиток системних проявів, є поява виразок у ротовій порожнині. На яснах, язиці або слизових щік і губ формуються афти із мутним вмістом, які потім перетворюються на виразки яскраво-рожевого кольору діаметром 2-12 мм округлої форми з еритематозними краями. Поверхня виразок може бути вкрита жовтуватими псевдомембранами. Виразки можуть зливатися, й уражена ділянка буде займати велику площу. 

Ураження суглобів при ХБ відмічається приблизно у половини пацієнтів і характеризується переважно моно- або олігоартритом великих суглобів. Залучення інших систем та органів маніфестує болем у животі й діареєю, можливий розвиток кровотечі й перфорації кишечнику, на ранніх стадіях захворювання в гостру фазу можливий розвиток асептичного менінгіту. Ураження легень, нирок і серця відмічаються рідко, але наявність клінічних проявів такого ураження визначає тяжкість патологічного процесу. Оскільки в основі цих процесів при ХБ лежить ураження дрібних судин, саме судинна патологія є однією з причин смертності (T. Sakane et al.; E. Tan еt al.; Ch.C. Zouboulis, 1999).

Діагноз встановлюють на основі клінічних проявів захворювання. Міжнародна група з дослідження ХБ (ISGBD, 1990) окреслила класифікаційні критерії хвороби. Основним клінічним симптомом є рецидивуючий афтозний стоматит, що визначається як малі та великі афти або герпетичні висипання, виявлені при обстеженні пацієнта, що з’являються частіше 3 разів за рік. Для підтвердження діагнозу необхідна додатково наявність не менше 2-х із наступних ознак:

• рецидивуючі виразки геніталій: на слизовій оболонці статевих органів також з’являються афти, які трансформуються у виразки, ззовні нагадують ураження в ротовій порожнині, але більші за розміром, глибші, неправильної форми;
• залучення очей може бути першим симптомом хвороби; пацієнти найчастіше скаржаться на розпливчастість об’єктів, біль в очах, світлобоязнь, сльозоточивість, периорбітальну гіперемію; під час офтальмологічного огляду діагностують передній або задній увеїт, клітини у скловидному тілі, ретинальний васкуліт; 
• ураження шкіри: найбільш частим проявом є вузловата еритема, можлива поява висипу, який нагадує мультиформну еритему, псевдофолікуліт, папулопустульоз, акнеформні висипання в осіб поза пубертатним періодом, нерідко спостерігаються піднігтьові абсцеси та виразки;
• позитивний тест патергії (виявлений через 24-48 год).

З 2014 р. для діагностики також використовують міжнародні критерії ХБ (ICBD), де кожен із симптомів має бальний еквівалент: ураження очей – 2 бали, виразки статевих органів – 2, афтозний стоматит – 2, ураження шкіри – 1, неврологічні прояви – 1, судинні прояви – 1, позитивний тест патергії (не є обов’язковим, але враховується при наявності) – 1. Сума балів >4 дозволяє діагностувати ХБ. Ступінь тяжкості та фази клінічного перебігу захворювання визначаються за допомогою Бірмінгемського індексу клінічної активності (BVAS) для системного васкуліту.

Рання діагностика і визначення домінуючих уражень відіграє значну роль у виборі комплексної терапії. Виділяють наступні фенотипи ХБ: шкірно-слизові пошкодження, ураження суглобів, очей, судинні, паренхіматозні ураження ЦНС, ураження кишечнику. Рекомендації EULAR для лікування дорослих із ХБ з урахуванням фенотипу не розповсюджуються на дітей, але можуть бути використані для управління стратегією терапії у педіатричних пацієнтів. 

Тему рідкісних васкулітів у дитячому віці продовжила завідувачка відділення дитячої ревматології та аутозапальних захворювань ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології ім. академіка О.М. Лук’янової НАМН України», доктор медичних наук, професор Олена Миколаївна Муквіч:

– До рідкісних типів васкуліту відносять кріоглобулінемічний та гіпокомплементемічний уртикарний васкуліт (анти-C1Q-асоційований васкуліт). Кріоглобуліни – це сироваткові глобуліни, що володіють аномальною здатністю до зворотної преципітації при температурі нижче 37 °C. При кріоглобулінемії аномальні імуноглобуліни утворюють комплекси (кріоглобуліни) і випадають в осад із крові при низьких температурах, що викликає обмежений кровообіг у тканинах і системне запалення.

Кріоглобулінемія поділяється на есенціальний кріоглобулінемічний васкуліт (ЕКВ) – захворювання з кріоглобулінемічнимим імунними депозитами, що уражують дрібні судини шкіри і клубочків нирок, і поєднується із сироватковою кріоглобулінемією, та кріоглобулінемію, що виникає на тлі аутоімунних або інфекційних захворювань (вторинна). Найчастіше кріоглобулінемія має першопричини, серед яких можуть бути віруси (Епштейна – Барр, гепатит А, В, С, вірус імунодефіциту людини), бактеріальні інфекції, паразитарні інвазії, хвороби крові або системні хвороби сполучної тканини, захворювання печінки, пухлини.

Клінічні симптоми захворювання включають пурпуру, яка зазвичай розташована дистально (частіше всього на нижніх кінцівках, може виникати під впливом холоду або тривалого сидіння), синдром Рейно, виразки пальців, гангрену, кропив’янку, уртикарний васкуліт, холодову кропив’янку, артралгію, артрит. У пацієнтів часто діагностують мембраногломерулонефрит, ураження печінки, інтерстиціальне захворювання легень, периферичну сенсорну та моторну нейропатію.

Кожен тип кріоглобулінемії має певні особливості в клінічній картині захворювання. Для кріоглобулінемії І типу характерні акроціаноз, що може мати тяжке ураження у вигляді синдрому синього пальця стопи, крововиливи у сітчатку, тяжкий феномен Рейно, артеріальний тромбоз, гангрена. Ураження шкіри при кріоглобулінемії І типу характеризуються розвитком ішемічного некрозу, пурпури, що пальпується, холодовою кропив’янкою, рубцями на кінчику носа, вушних раковинах, пальцях рук та ніг, капілярними аномаліями нігтьового ложа. З іншою частотою перераховані шкірні прояви зустрічаються і при кріоглобулінемії ІІ і ІІІ типів. Відмінність визначається у симптомах артралгії й артриту суглобів пальців кистей і стоп, гомілковоступневих та колінних суглобів, утомлюваності, міалгії, розвитку ниркової імунокомплексної хвороби, шкірного васкуліту, периферичної невропатії.

Ознаки ураження внутрішніх органів не специфічні й залежать від локалізації патологічного вогнища. Carla M. Nester та співавт. описали пошкодження нирок, пов’язане із кріоглобулінемією. Це обґрунтовує рекомендацію включити есенціальну кріоглобулінемію до диференційного діагнозу педіатричних пацієнтів із ГН (Am J Kidney Dis, 2009).

Ретроспективне дослідження, що включало 114 пацієнтів із діагностованою кріоглобулінемією, продемонструвало результати, згідно з якими у дітей була значно більшою частота виникнення та тривалості лихоманки, артралгії, артриту, уражень шкіри, ніж у дорослих. Було також визначено, що і дорослі, і діти мають високу частоту інфікування вірусами гепатиту В і С (Y. Liou et al., 2013). Сьогодні вірус гепатиту С розглядається як одна з імовірних причин виникнення широкого спектру аутоімунних захворювань і синдромів, у першу чергу – кріоглобулінемічного васкуліту. 

Лікування кріоглобулінемічного васкуліту починають з ерадикації етіологічного чинника. У випадку ЕКВ рандомізоване контрольоване дослідження продемонструвало клінічну ефективність ритуксимабу, що дозволяє застосовувати монотерапію для лікування пацієнтів із тяжкою кріоглобулінемією (S. De Vita et al., 2012).

Інша група рідкісних для дитячого ревматолога типів васкуліту включає сукупність захворювань, клінічні прояви яких можуть варіювати від кропив’янки з мінімальним васкулітом до загрози життю при системному васкуліті з мінімальною кропив’янкою. Уртикарний васкуліт (УВ) – це опосередкований імунним комплексом патологічний стан, що характеризується різноманітними шкірними, системними та серологічними особливостями. 

УВ поділяють на ідіопатичний та асоційований з іншими аутоімунними хворобами, інфекціями, гематологічними захворюваннями, злоякісними новоутвореннями або з реакцією на деякі лікарські засоби. У першу чергу, УВ слід диференціювати із хронічною кропив’янкою. Відмінними ознаками кропив’янки є відсутність болю та ангіоневротичного набряку, коротка тривалість висипу (<3 год), повне відновлення після зникнення висипу та негативна діаскопія. 

Критерії діагностики УВ включають великі критерії, такі як рецидивуюча уртикарна екзантема протягом >6 місяців і гіпокомплементемія, та додаткові:

• лейкоцитокластичний васкуліт за результатами біопсії шкіри;
• артралгія, артрит;
• увеїт, епісклерит, кон’юнктивіт;
• гломерулонефрит;
• біль у животі;
• позитивне антитіло C1q з асоційованим пригніченням рівню C1q (M. Davis, J. Brewer, 2004).

Особливими формами УВ є синдром АНА (артрит, ангіоневротичний набряк), синдром Шніцлера (гіперостоз, лімфаденопатія, переміжна лихоманка, моноклональна гамапатія імуноглобуліну М), синдром Когана (інтерстиціальний кератит, гіпакузія) та синдром Макла – Уелса (глухота, нирковий амілоїдоз).

Розділяють наступні групи УВ: нормокомплементемічний, гіпокомплементемічний (синдром Мак Даффі) та синдром гіпокомплементемічного УВ як більш тяжкий ступінь ураження гіпокомплементемічного УВ.

Аналіз даних літератури дозволяє зробити висновок, що УВ із нормальним рівнем комплементу є доброякісною формою захворювання. Пацієнти мають самообмежене лікування і потребують призначення лише антигістамінних препаратів. Перебіг гіпокомплементемічного УВ зазвичай асоціюється з циркулюючими аАТ до C1q. Терапія цієї форми УВ може потребувати лікування стероїдами та імуносупресивними засобами. Щодо лікування рідкісної тяжкої форми синдрому гіпокомплементемічного УВ, консенсусу з ефективної терапії не досягнуто, але при ураженні життєво важливих органів застосовують високі дози глюкокортикоїдів і цитотоксичних засобів. Прогноз захворювання варіабельний та залежить від тяжкості клінічних проявів.

Підготувала Ольга Загора

Тематичний номер «Педіатрія» № 1 (62)-2 (63) 2022 р.