Сучасні підходи до лікування ранніх стадій меланоми

Стаття у форматі PDF

У сучасну еру персоналізованої та доказової медицини важливим напрямом покращення результатів лікування та виживаності онкологічних хворих є стратифікація пацієнтів на клінічно значущі прогностичні групи. Ця стратегія є корисною не лише в аспекті прогнозування результатів лікування та прийняття клінічних рішень, а й у формуванні централізованих канцер-реєстрів, розробленні дизайну й аналізі результатів клінічних досліджень. 

Протягом кількох останніх десятиліть здійснено багато проривів у лікуванні онкологічних захворювань, у тому числі меланоми. Значним кроком у веденні пацієнтів з меланомою стало впровадження техніки лімфатичного картування та біопсії сторожових лімфатичних вузлів (SLN), яку сьогодні використовують для стадіювання первинної меланоми шкіри T1b, T2-T4 з клінічно негативними регіонарними лімфатичними вузлами (D.L. Morton et al., 1992; J.E. Gershenwald et al., 1999; M.B. Amin, 2017). Прогресом у веденні пацієнтів з меланомою також стало розроблення нових методів візуалізаційної діагностики, що дозволяють виявляти віддаленні метастази при безсимптомній меланомі. Нове розуміння молекулярної патофізіології та імунології пухлини сприяло появі нових можливостей лікування пацієнтів із запущеною меланомою, зокрема імунотерапевтичних агентів (інгібіторів контрольних точок проти цитотоксичного Т-лімфоцитасоційованого антигену 4 – CTLA-4 – та/або білка програмованої клітинної смерті 1 – PD-1) і таргетних препаратів.

Тактика лікування меланоми залежить від її стадії та прогнозу. У 2017 р. у рамках оновлення системи стадіювання меланоми Американського об’єднаного комітету з раку (AJCC) 8-ї версії на підставі даних понад 46 тис. пацієнтів з меланомою шкіри були внесені значні зміни у TNM-класифікацію та, відповідно, у клінічні стадії (J.E. Gershenwald et al., 2017; E.Z. Keung et al., 2018; табл. 1). Окрім впровадження кількох важливих змін до стадіювання меланоми шкіри дослідники виявили, що виживаність пацієнтів з меланомою ІІВ-ІІС стадії зіставна з такою ІІІВ стадії: 5-річна виживаність при ІІВ та ІІС стадії складає 87 та 82% відповідно, при ІІІВ стадії – 83%, 10-річна виживаність при ІІВ та ІІС стадії складає 82 та 75% відповідно, при ІІІВ стадії – 77% (E.Z. Keung et al., 2018; рис. 1).

 Рис. 1. 5-річна та 10-річна виживаність при меланомі залежно від стадії хвороби (J.E. Gershenwald et al., 2017)

Меланома ІІ стадії може мати різний перебіг, що залежить від підгрупи. У дослідженні A.Y. Lee та співавт. (2017) аналіз даних 738 пацієнтів з меланомою ІІ стадії показав, що протягом медіани спостереження 52 міс рецидив виник у 24% хворих з ІІА стадією, у 32% – з ІІВ стадією та у 46% – з ІІС стадією, при цьому при ІІА та ІІВ стадіях переважали локальні/транзитні рецидиви, а при ІІС – системні. Середній час до розвитку рецидиву становив 23 міс у пацієнтів з меланомою ІІВ стадії та 15 міс – ІІС стадії (A.Y. Lee et al., 2017). В іншому дослідженні P. Mohr та співавт. (2019) порівняли результати двох тактик лікування меланоми ІІІ стадії: застосування ад’ювантної терапії або спостереження (watch-and-wait). При використанні ад’ювантної терапії (n=129) рецидив виник у 33,3% хворих (медіана спостереження – 4,1 року), при тактиці спостереження (n=251) рецидив розвинувся у 49,8% пацієнтів (медіана спостереження – 3,1 року). Середній час до розвитку рецидиву при меланомі ІІІА стадії склав 15,5 міс, ІІІВ стадії – 12,8 міс, ІІІС стадії – 5,2 міс. Перший рецидив у вигляді нерезектабельних або віддалених метастазів мав місце у 47% хворих групи ад’ювантної терапії та у 53% – групи спостереження (P. Mohr et al., 2019; табл. 2). 

У літературі також часто використовують терміни «рання меланома» (з англ. early) та «запущена меланома» (з англ. advanced), що залежить від деяких характеристик пухлини: локалізована/поширена, наявність/відсутність звиразкування, ступінь інвазії. До ранніх стадій меланоми належать клінічні стадії 0 та І; меланома II та ІІІ стадій також належить до ранньої меланоми, однак характеризується як пухлина проміжного та високого ризику з високою частотою розвитку рецидиву. Термін «запущена меланома» відповідає IV клінічній стадії. 

! Таким чином, хворі на меланому ІІ стадії є гетерогенною групою з різним прогнозом і виживаністю. Зокрема, пацієнти з меланомою ІІВ та ІІС стадії мають високий ризик рецидиву хвороби, як і з ІІІ стадією. Це зумовлює потребу перегляду стандартів лікування при цих стадіях меланоми. 

Сьогодні класифікація AJCC 8-ї версії використовується для визначення стадії та стратифікації пацієнтів до груп високого або низького ризику. Так, пацієнти з великою товщиною пухлини, наявністю/відсутністю звиразкування та негативними лімфатичними вузлами (клінічні стадії ІІВ та ІІС), що мають високий ризик розвитку рецидиву, можуть отримати користь від застосування ад’ювантної терапії. За даними Національного інституту раку США, близько половини хворих на меланому ІІ стадії мають ІІВ та ІІС стадію, а отже – належать до субпопуляції з найвищим ризиком рецидиву. Слід зазначити, що частка пацієнтів з меланомою ІІІ стадії, для яких ад’ювантна терапія є стандартною опцією, аналогічна частці хворих на меланому ІІВ та ІІС стадії. 

Ефективність пембролізумабу як ад’ювантної терапії у пацієнтів з повністю видаленою меланомою ІІВ та ІІС стадії підтверджена у багатоцентровому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні KEYNOTE-716 (NCT03553836). Пацієнти (n=976) були рандомізовані для отримання пембролізумабу (у дозі 200 мг у дорослих або 2 мг/кг маси тіла (максимум 200 мг) у дітей віком ≥12 років через кожні 3 тижні) та плацебо протягом 1 року до розвитку рецидиву хвороби або неприйнятної токсичності. Основною метою дослідження було визначення безрецидивної виживаності (БРВ). Дані першого проміжного аналізу, що були представлені на конгресі Європейського товариства медичної онкології (2021), продемонстрували значну перевагу пембролізумабу над плацебо за БРВ з відношенням ризиків 0,65 (95% довірчий інтервал 0,46-0,92; p=0,0132). Медіана БРВ не була досягнута у жодній з груп. Найпоширенішими побічними реакціями, про які повідомлялося в KEYNOTE-716 (≥20%), були втома, діарея, свербіж та артралгії. 

На підставі отриманих даних Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США схвалило пембролізумаб (Кітруда^®) для ад’ювантної терапії меланоми ІІВ та ІІС стадії у дорослих і дітей віком ≥12 років після повної резекції пухлини. 

В останньому оновленні клінічних настанов Національної онкологічної мережі США (NCCN; версія 2.2022 від 26 січня 2022 р.; рис. 2), у розділі, присвяченому веденню пацієнтів з меланомою IB (T2a) або ІІ (T2b або вище) стадій, з’явилися опції для ад’ювантної терапії: участь у клінічному дослідженні для II стадії чи спостереження або застосування пембролізумабу для стадій IIB і IIC чи локорегіонарна променева терапія (категорія 2В). 

Рис. 2. Клінічні настанови NCCN (версія 2.2022) щодо ведення пацієнтів з меланомою шкіри ІВ або ІІ стадії

Таким чином, гетерогенність групи пацієнтів з меланомою ІІ та ІІІ стадії стала підставою для більш ретельного вивчення цієї категорії хворих. Останні результати досліджень вказують на зіставні показники загальної виживаності та частоти рецидивів серед пацієнтів з меланомою ІІВ, ІІС та ІІІ стадій. На сьогодні доступні перші дані щодо користі ад’ювантної терапії пембролізумабом у пацієнтів з меланомою ІІВ та ІІС стадій, що відображено в останньому оновленні клінічних настанов NCCN. 

Підготувала Ілона Цюпа

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 1 (74)-2 (75) 2022 р.