Цефтазидим/авібактам при мультирезистентних грамнегативних бактеріальних інфекціях

26.07.2022

Стаття у форматі PDF

Частота інфекцій, викликаних мультирезистентною флорою, невпинно зростає, а вибір антибактеріальних препаратів для їх ефективного лікування стає дедалі складнішим. У багатьох сучасних настановах рекомендовано використання цефтазидиму/авібактаму як одного з дієвих засобів для терапії інфекцій, спричинених резистентними до карбапенемів ентеробактеріями та Pseudomonas aeruginosa, що важко піддаються лікуванню.

У цьому огляді представлено дані останніх досліджень щодо ефективності та безпеки застосування цефтазидиму/авібактаму при лікуванні мультирезистентних грамнегативних бактеріальних інфекцій.

Ключові слова: цефтазидим/авібактам, мультирезистентні грамнегативні інфекції, карбапенем-резистентні ентеробактерії, Pseudomonas aeruginosa.

Центри з контролю та профілактики захворювань США (CDC, 2019) визначили три групи мультирезистентних грамнегативних патогенів (MDR-GNB), які являють собою серйозну загрозу для людства: карбапенем-резистентні ентеро­бактерії (CRE), ентеробактерії, що продукують β-лактамази розширеного спектра (БЛРС) та мультирезистентна Pseudomonas aeruginosa (DTR-PA; визначена Товариством інфекційних захворювань Америки [IDSA] як «P. aeruginosa, не чутлива до піпе­рациліну/тазобактаму, цефтазидиму, цефепіму, азтреонаму, меропенему, іміпенему/циластатину, ципрофлоксацину й лево­флоксацину») (Tamma P.D., 2020). Ці збудники є причиною широкого спектра інфекцій, пов’язаних зі значною захворюваністю та смертністю.

Для лікування інфекцій, викликаних MDR-GNB, широко використовуються колістин (поліміксин), аміноглікозиди, тайгециклін та карбапенеми (Bassetti M., 2019). Однак застосування цих засобів має суттєві недоліки. Лікування багатьма з них утруднене через їхню неоптимальну фармакокінетику/фармакодинаміку, що призводить до неадекватної концентрації препарату у тканинах або крові (Satlin M.J., 2020). Лікування колістином або аміноглікозидами пов’язане із проблемами токсичності, зокрема нефротоксичністю (Karaiskos I., 2019). Крім того, дослідження демонструють підвищену смертність від поліміксину порівняно з іншими препаратами (Motsch J., 2020). Окрім цих проблем, тенденція до зростання кількості MDR-GNB, зокрема патогенів, резистентних до карбапенемів, ще більше ускладнює лікування даних інфекцій і зумовлює потребу в нових антимікробних препаратах (Kadri S.S., 2018).

Нещодавно опубліковані рекомендації IDSA щодо лікування MDR-GNB включають цефтазидим/авібактам як один із бажаних засобів для лікування інфекцій, спричинених CRE або DTR-PA (Tamma P.D., 2020).

Цефтазидим/авібактам являє собою комбінацію β-лактамного антибіотика цефтазидиму та інгібітора β-лактамази – ​авібактаму (Pogue J.M., 2018). 

Цефтазидим/авібактам є ефективним варіантом лікування інфекцій, спричинених деякими з найбільш загрозливих патогенів – ​MDR-GNB (Lob S., 2019). Цей антибактеріальний препарат проявляє in vitro активність проти ізолятів Enterobacterales та P. aeruginosa, що синтезують β-лактамази класів A та C, БЛРС, ампіцилін C (AmpC) β-лактамази, карбапенемази Klebsiella pneumoniae (KPC) та оксацилінази (OXA‑48) (Rossi  F., 2017).

Огляд останніх досліджень застосування цефтазидиму/авібактаму

До огляду було включено 28 досліджень, які описували клінічний досвід застосування цефтазидиму/авібактаму у дорослих пацієнтів для лікування інфекцій, спричинених резистентними аеробними грамнегативними паличками, включаючи CRE та мультирезистентну Pseudomonas spp.

KPC-продукуючі ентеробактерії

Дослідження ефективності цефтазидиму/авібактаму та стандартних антибіотиків при лікуванні ряду інфекцій, спричинених продуцентами KPC (Tumbarello M., 2019; Tsolaki V., 2020), показали, що терапія цефтазидимом/авібактамом асоціювалася з більш високими показниками мікробіологічного одужання (94-100%), деколонізації (92%) і клінічного успіху (81-82%), ніж іншими засобами (68-74%, 0% і 53-54% відповідно). Вищі показники виживаності (63-85%) і нижчі показники рецидиву інфекції (0-10%) також фіксувалися у групі цефтазидиму/­авібактаму порівняно із групою, у якій застосовувалися інші агенти (44-61% і 9-33% відповідно). Кращі результати при лікуванні ­цефтазидимом/авібактамом були відзначені навіть у тяжко­хворих пацієнтів, які потребували штучної вентиляції легень, у тому числі у пацієнтів із бактеріємією (Tsolaki V., 2020).

Було встановлено, що лікування цефтазидимом/авібактамом асоціюється з більш високими показниками клінічного успіху (85%), 30-денної (77-91%) і 90-денної (92%) виживаності, ніж схеми, що містили колістин або аміноглікозиди (40-48%, 56-68% і 56-63% відповідно) в інфікованих KPC-продукуючими бактеріями, у тому числі у пацієнтів із бактеріємією, госпіталізованих до відділень інтенсивної терапії (46% яких мали бактеріємію) (Falcone M., 2020).

В іншому дослідженні, у якому порівнювали цефтазидим/авібактам з меропенемом/ваборбактамом у пацієнтів з інфекціями, викликаними KPC-продукуючими Enterobacterales (71% яких мали бактеріємію або пневмонію), показники клінічного успіху (62% проти 69%), 90-денної виживаності (71% проти 73%) та 90-денного рецидиву інфекції (14% проти 12%) були зіставними в обох групах лікування (Ackley R., 2020).

Інші дослідження, що описували клінічний досвід застосування цефтазидиму/авібактаму при різноманітних інфекціях (переважно бактеріємії та/або пневмонії), також продемонстрували мікробіологічне одужання у 68-90% пацієнтів, клінічний успіх – ​у 55-83%, 30-денну виживаність – ​у 66-100% та виживаність у стаціонарі – ​у 74% хворих, інфікованих продуцентами KPC (Shields R.K., 2018; Tumbarello M., 2019; Chen W., 2020; Iannaccone M., 2020).

Дослідження, що вивчали вплив лікування цефтазидимом/авібактамом відповідно до типів інфекції, показали найвищі показники клінічного успіху при бактеріємії (70-75%) та ІСШ (88%), а найнижчі – ​при пневмонії (36-50%) (Shields R.K., 2018; Guimaraes T., 2019). Показник 30-денної виживаності був найвищим при ІСШ (83%) і найнижчим при бактеріємії (63%) та респіраторних інфекціях (70%) (Tumbarello M., 2019).

OXA‑48-продукуючі ентеробактерії

Alraddadi et al. (2019) порівнювали ефективність цефтазидиму/авібактаму проти стандартних антибіотиків (в основному колістину та/або карбапенемів) у пацієнтів з інфекціями, спричиненими продуцентами OXA‑48. У групі цефтазидиму/авібактаму відзначався більш високий рівень клінічної ремісії та зіставна 30-денна смертність від усіх причин порівняно із групою, що отримувала інші препарати (80% проти 54% і 50% проти 57% відповідно).

У дослідженнях, що вивчали вплив лікування цефтазидимом/авібактамом на низку інфекцій (включаючи бактеріємію, інфекції центральної нервової системи, ІСШ, пневмонію, інфекції кісток і суглобів тощо), повідомлялося про мікробіологічне одужання у 65-100% пацієнтів, клінічний успіх – ​у 63-100% пацієнтів і 30-денну виживаність – ​у 78-92% хворих, інфікованих OXA‑48-продукуючими ентеробактеріями (Sousa A., 2018; Algwizani A., 2018; De la Calle C., 2019).

У дослідженні, що включало велику частку пацієнтів із загрозливими для життя інфекціями (переважно з бактеріємією), які отримували цефтазидим/авібактам, 47% осіб, інфікованих OXA-продуцентами, досягли мікробіологічного одужання, 62% – мали клінічний успіх і 38% – були виписані зі стаціонару (Temkin E., 2017). Хоча OXA‑48 не гідролізує цефтазидим, більшість ізолятів, що його продукують, стійкі до нього через вироблення БЛРС (Poirel L., 2012). Проте як OXA‑48, так і БЛРС інгібуються авібактамом (Lagacé-Wiens P., 2014).

Карбапенем-резистентні ентеробактерії

Caston et al. (2017) досліджували вплив цефтазидиму/­авібактаму та стандартних антибіотиків у пацієнтів із гематологічними злоякісними новоутвореннями, які мали бактеріємію, спричинену CRE (61% OXA‑48-продукуючих і 39% KPC-продукуючих). Лікування цефтазидимом/авібактамом було пов’язано з вищими показниками клінічного успіху (86%) і 30-денною виживаністю (75%) порівняно з іншими препаратами (86% проти 38% і 75% проти 48% відповідно). В інших дослідженнях, у яких описували ефективність цефтазидиму/авібактаму при лікуванні інфекцій, спричинених CRE (насамперед бактеріємії та/або інфекцій дихальних шляхів), мікробіологічне одужання та клінічний успіх були досягнуті у 53-80% і 65-71% пацієнтів відповідно, а 30-денна виживаність коливалася в межах 83-84% (Aitken S.L., 2016; King M., 2017; Jorgensen S.C.J., 2020).

Два дослідження вивчали ефективність цефтазидиму/­авібактаму відповідно до типів інфекції. M. King et al. (2017) виявили, що показники клінічного успіху були найнижчими при лікуванні пневмонії (56%) і найвищими під час терапії бактеріє­мії, ранових інфекцій та ІСШ (61%, 63% і 88% відповідно). Виживаність у стаціонарі була найнижчою при лікуванні пневмонії (44%) і найвищою – ​при бактеріємії, ранових інфекціях та ІСШ (61%, 75% і 88% відповідно). Аналогічно, Jorgensen et al. (2020) повідомили про найнижчу 30-денну виживаність у пацієнтів із пневмонією (76%) і найвищу виживаність у пацієнтів із ВЧІ та ІСШ (91% та 95% відповідно).

Мультирезистентна Pseudomonas spp.

У шести дослідженнях (n=119) було описано клінічний досвід застосування цефтазидиму/авібактаму в лікуванні інфекцій, спричинених мультирезистентною Pseudomonas spp., включаючи інфекції дихальних шляхів, ВАП, бактеріємію, ВЧІ, інфекції кісток, суглобів та ін.). Результати лікування цефтазидимом/авібактамом були сприятливими (Santevecchi B.A., 2018; Spoletini G., 2019; Vena A., 2020), навіть у пацієнтів із муковісцидозом, які мали легеневі й/або системні інфекції та захворювання легень середнього чи тяжкого ступеня (Spoletini G., 2019). ­Мікробіологічне одужання та клінічний успіх були досягнуті у 100% та 83-100% пацієнтів відповідно, а 30-денна виживаність коливалася в межах 82-83% у всіх дослідженнях.

Безпека застосування цефтазидиму/авібактаму при MDR-GNB

П’ятнадцять досліджень (n=829) задокументували безпеку застосування схем на основі цефтазидиму/авібактаму для лікування різноманітних MDR-GNB. Загалом, частота побічних явищ була значною мірою порівнянною у пацієнтів, які отримували цефтазидим/­авібактам, і тих, хто отримував інші засоби. У дослідженні Shield et al. (2017), у якому порівнювався цефтазидим/авібактам проти схем на основі колістину або аміноглікозидів, гостре ураження нирок (ГУН) було зареєстровано лише у двох із 11 (18%) пацієнтів у групі цефтазидиму/авібактаму наприкінці лікування, однак у більшої кількості пацієнтів, які отримували лікування на основі колістину або аміноглікозидів, розвивалося ГУН (13/23 [57%] та 8/18 [44%] відповідно). В ­іншому дослідженні, у якому порівнювали цефтазидим/авібактам та меропенем/­ваборбактам, нефротоксичність було задокументовано у 29% (26/89) та 14% (3/21) пацієнтів відповідно (Ackley R., 2020). Більшість пацієнтів першої групи отримували супутні нефротоксичні засоби. Із 26 пацієнтів, які мали нефротоксичність у групі цефтазидиму/авібактаму, 62% отримували комбіновану терапію, у тому числі 23% – ​колістин, 15% – ​поліміксин В і 4% – ​аміноглікозиди.

Серед досліджень, які вивчали лише лікування за допомогою цефтазидиму/авібактаму, більшість зареєстрованих побічних явищ виникали менш ніж у 5% пацієнтів, а про ГУН повідомлялося у 4-11% хворих (Shields R.K., 2016; Jorgensen S.C.J., 2019), неврологічні симптоми були задокументовані у 9% пацієнтів (De la Calle C., 2019), діарея – ​у 2-7% (De la Calle C., 2019; Guimaraes T., 2019). Серед пацієнтів, які перенесли ГУН, частка осіб, які одночасно отримували нефротоксичні засоби (колістин або аміноглікозиди), коливалася від 33 до 90% (Sousa A., 2018; Shields R.K., 2018).

Ці дані показують, що цефтазидим/авібактам добре переноситься у реальних умовах дорослими пацієнтами з інфекціями, спричиненими MDR-GNB, включаючи CRE та мультирезистентну Pseudomonas spp. Також безпека цефтазидиму/­авібактаму була підтверджена у педіатричних пацієнтів віком від 3 міс до 18 років (Bradley J.S., 2019).

Резистентність

Два дослідження вивчали розвиток резистентності у пацієнтів, які отримували лікування на основі цефтазидиму/авібактаму, порівняно з тими, хто отримував інші антимікробні препарати при інфекціях CRE, спричинених KPC-продукуючими ентеробакте­ріями. У дослідженні Tsolaki et al. (2020), що включало тяжкохворих пацієнтів на штучній вентиляції легень із загрозливими для життя інфекціями (65% із яких мали бактеріємію), появи резистентності до цефтазидиму/авібактаму не спостерігалося.

В інших дослідженнях, що вивчали розвиток резистентності до лікування цефтазидимом/авібактамом при інфекціях, спричинених KPC-продукуючими ентеробактеріями, резистентність до цефтазидиму/авібактаму виявлялася у 8-10% пацієнтів після 7-31 дня лікування (Shields R.K., 2018; Iannaccone M., 2020). Іще два дослідження, Sousa et al. (2018) та Jorgensen et al. (2019), вивчали розвиток резистентності до цефтазидиму/авібактаму при інфекціях, спричинених OXA‑48-продукуючими Enterobacterales та CRE відповідно, і не виявили жодних стійких до цефтазидиму/авібактаму штамів протягом періоду дослідження.

Також у дослідженнях оцінювали появу резистентності при лікуванні цефтазидимом/авібактамом інфекцій, спричинених мультирезистентною Pseudomonas spp. У дослідженні Santevecchi et al. (2018) в одного із шести пацієнтів виникала резистентність до цефтазидиму/­авібактаму протягом 50 днів лікування, однак цей хворий отримував препарат у комбінації з іншими антимікробними засобами, мав ВАП, а також через коливання функції нирок потребував багаторазового коригування дози протягом курсу лікування. У дослідженнях Jorgensen (2019) та A. Vena (2020) за участю пацієнтів з інфекціями, спричиненими MDR-PA, не було виявлено жодних штамів, стійких до цефтазидиму/­авібактаму.

Таким чином, дані досліджень підтверджують ефективність використання цефтазидиму/авібактаму у дорослих пацієнтів із інфекціями, спричиненими MDR-GNB, включаючи CRE та мультирезистентну Pseudomonas spp. Цефтазидим/авібактам є ефективною й добре переносимою альтернативою стандартним антибіотикам для лікування різних типів інфекцій, спричинених MDR-GNB. Цефтазидим/авібактам добре переноситься навіть тяжкохворими пацієнтами, пацієнтами із численними супутніми захворюваннями та бактеріємією.

Реферативний огляд за матеріалами: Gales et al. A Review of Real-World Use of Ceftazidime-avibactam for Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacterial Infections. J Infect Dis Ther 2022, 10:1.

Підготувала Анастасія Романова

Надруковано за підтримки Представництва «Пфайзер Експорт Бі. Ві.» PP-ZVA-UKR-0056

Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 3 (50), 2022 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Хірургія, ортопедія та анестезіологія

24.01.2023 Педіатрія Хірургія, ортопедія та анестезіологія Інвагінація кишечнику у дітей

В останні десятиліття стало очевидним, що особливості діагностики і своєчасного лікування немовлят з інвагінацією кишечнику (ІК) можуть суттєво впливати не лише на перебіг захворювання, а й на показники здоров’я і розвитку дитини значно пізніше. Саме тому забезпечення адекватного медичного супроводу цієї категорії немовлят розглядається як одна з найважливіших умов їх виживання....

23.01.2023 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Сучасні підходи до лікування дегенеративно-дистрофічних захворювань суглобів

Дегенеративно-дистрофічні захворювання суглобів характеризуються прогресуючим порушенням метаболізму суглобового хряща, кісткової структури епіфізів із подальшим залученням інших елементів суглоба. Ці хронічні процеси супроводжуються розвитком деформації суглобів, больовим синдромом, втратою функціональної активності, розвитком вторинного запального процесу та зниженням якості життя хворих. На засіданні круглого столу у рамках науково-практичної конференції «V зимова школа із травматології», яка відбулася наприкінці минулого року в онлайн-режимі, були представлені останні настанови, результати досліджень та рекомендації із ведення пацієнтів даного профілю, зокрема з остеоартритом. ...

14.12.2022 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Лікування хронічного болю з урахуванням побічних ефектів нестероїдних протизапальних засобів

Доступ до управління болем є фундаментальним правом людини. Згідно з Монреальською декларацією (2010), кожен пацієнт має право на лікування болю без дискримінації. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я за 2001 рік, 40% звернень планового порядку та близько 50% звернень при невідкладних станах пов’язані з тими чи іншими больовими синдромами. Тому питання лікування болю є повсякчас актуальним, оскільки біль чинить понаднормовий негативний вплив на якість життя людини. ...

14.12.2022 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Клінічний випадок використання рубця після операції на серці для аугментаційної мамопластики

У статті описано клінічний випадок використання двох різних доступів при аугментаційній мамопластиці. Перший доступ здійснювався через існуючий рубець на латеральній поверхні лівої молочної залози, що сформувався після операції на серці в дитячому віці пацієнтки, із використанням методу формування кишені dual plane доступом з 1-го сегмента молочної залози. Другий доступ – шляхом ендопротезування правої молочної залози ендоскопічним методом з аксилярної ділянки з метою маскування нових видимих шрамів. ...