Комбінована ліпідознижувальна терапія як стратегія першої лінії у пацієнтів із дуже високим ризиком

Стаття у форматі PDF

На сьогодні доведено причинно-наслідковий зв’язок між підвищеною частотою серцево-судинних (СС) ускладнень і більшою концентрацією холестерину (ХС) ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Зменшення вмісту ХС ЛПНЩ стало наріжним каменем профілактики атеросклеротичних серцево-судинних захворювань (АССЗ). Якщо спеціального режиму харчування та корекції способу життя недостатньо для зниження ризику розвитку АССЗ, обов’язковим є застосування фармакологічного лікування. Зокрема, потрібний глобальний підхід із врахуванням множинних факторів ризику, як-то контроль рівня артеріального тиску та ХС ЛПНЩ. Президент EAS, професор Kausik Ray разом з іншими провідними спеціалістами* висловили свою точку зору із приводу застосування комбінованої ліпідознижувальної терапії (ЛЗТ) як стратегії першої лінії у пацієнтів із дуже високим ризиком. Пропонуємо до вашої уваги огляд роботи, опублікованої у виданні European Heart Journal (2021; 00: 1‑4).

Докази на підтверд­жен­ня необхідності призначення фармакотерапії для зниження ХС ЛПНЩ

Статини вже давно зарекомендували себе як препарати першої лінії для зменшення вмісту ХС ЛПНЩ. Згідно із даними рандомізованих клінічних досліджень, в яких оцінювали статини та їх комбінацію з езетимібом або моноклональними антитілами до PCSK9, найважливішим є те, наскільки, коли і як довго досягається зниження рівня ХС ЛПНЩ, а не яким чином (Ference et al., 2017; Gencer et al., 2020). Метааналіз рандомізованих клінічних випробувань продемонстрував, що зменшення ХС ЛПНЩ на 1 ммоль/л знижує серцево-судинний (СС) ризик на 21%.

Цей висновок було підтверджено у дослід­жен­нях із використанням менделівської рандомізації, у яких особи з мутаціями в генах, що кодують мішені ЛЗТ, мали нижчі ХС ЛПНЩ і ймовірність розвитку ССЗ (Ference et al., 2012, 2015). Отримані ­результати демонструють ­суттєвіше зниження СС-­ризику (50‑55%) на 1 ммоль/л зменшення ХС  ЛПНЩ, що пов’язано із кумулятив­ним зниженням впливу ХС ЛПНЩ протягом усього життя.

До настанови Європейського това­риства кардіо­логів (ESC) та Європейського товариства з атеросклерозу (EAS) 2019 р. із лікування дисліпідемій увійшла рекомендація щодо необхідності подальшого зменшення ХС ЛПНЩ у хворих груп високого та дуже висо­кого ризику на основі отриманих висновків про те, що нижчі рівні ХС ЛПНЩ є кращими за вищі та не викликають жодних небажаних ефектів (Mach et al., 2020). Для осіб із дуже високим ризиком цільове значення ХС ЛПНЩ було зменшене із 1,8 до 1,4 ммоль/л або зниження значення ХС ЛПНЩ на ≥50% від вихідного рівня.

До хворих дуже високого СС-ризику належать такі групи пацієнтів:

• із документованим атеро­склерозом будь-якої локалізації (за даними коронаро­графії, мультиспект­ральної комп’ютерної томографії та інших ­методів досліджень);
•  що перенесли інфаркт міокарда або мають в анамнезі коронарну та інші ­артеріальні реваскуляризації, ішемічний інсульт, захворювання периферичних артерій;
• із цукровим діабетом 2-го типу з ураженням органів-мішеней або із щонайменше трьома  основними чинниками ризику або ЦД 1-го типу при ранній маніфестації та тривалістю > 20 років;
•  пацієнти з тяжкою ХХН (ШКФ <30 мл/хв/1,73 м² );
• із СС-ризиком за шкалою SCORE ≥10%;
• із сімейною гіперхолестеринемією та  з АССЗ або з іншим головним ФР.

Саме для цієї когорти хворих вкрай важливим є досягнення цільових ­рівнів ХС ЛПНЩ, що у реальній ­клінічній практиці можливе лише за викорис­тання інтенсивної гіполіпідемічної тера­пії (Annemans et al., 2018).

Відмінності між цільовими рівнями ХС ЛПНЩ у рекомендаціях та поточній клінічній практиці

Незважаючи на те, що арсенал препаратів для зниження рівня ХС ЛПНЩ продовжує збільшуватися, досі існують значні розбіжності між цільовими показ­никами, зазначеними у настановах, і тими, що досягаються у реальних умовах. У дослід­жен­ні DA VINCI було показано, що більшість європейських пацієнтів з АССЗ отримували монотерапію статинами помірної (43,5%) або високої інтенсивності (37,5%). При цьому лише 9% хворих застосовували поєднання статинів з езети­мібом і 1% – ​комбінацію, яка включала моноклональне антитіло до PCSK9 (Ray et al., 2021).

Тому й недивно, що досягнення у хворих із дуже високим ризиком цільового рівня ХС ЛПНЩ 1,4 ммоль/л, вказаного у європейських рекомендаціях 2019 р., було недостатнім. Так, цільового значення вдалося досягти лише у 22% осіб на високоінтенсивній монотерапії статинами. Отже, необхідність зміни підходів до ведення пацієнтів із гіперхолестеринемією групи дуже високого ризику для поліпшення ефективності лікування та збільшення відсотка хворих, що досягають мети терапії, є очевидною.

Дані з реєстрів, подібні до наведених вище, найдостовірніше відображають клінічні сценарії, оскільки вони ­взяті з рутинної практики. Таким чином, цілком імовірно, що отримані у реальних умовах результати стосовно ­частки пацієнтів, які досягають цільового ­рівня ХС ЛПНЩ, є значно ­гіршими за показники, наведені у поточних настановах. Дійсно, аналізи на основі бази даних виписаних рецептів у Німеччині та даних рутинної практики у Польщі продемонстрували, що лише 20% пацієнтів групи дуже високого ризику досягли цільового значення ХС ЛПНЩ <1,8 ммоль/л, зазначеного в європейських рекомендаціях 2016 р. (Fox et al., 2018; Dyrbus et al., 2019).

Серед причин недотримання рекомендацій варто виділити такі, як:

• потенційний розвиток побічних ефектів;
• недостатня інформованість пацієнтів;
• призначення складних схем те­ра­пії;
• недоступність медикаментів тощо.

Все це здатне спричинити ­зниження прихильності хворих до лікування (Flet­cher et al., 2005).

У нещодавно проведеному дослід­жен­ні науковці порівнювали два ­різні цільові показники ХС ЛПНЩ (2,6 і 1,8 ммоль/л) у пацієнтів, які використовували ЛЗТ як вторинну профілактику внаслідок перенесеного ішемічного інсульту (Amarenco et al., 2020). Після медіани спостереження 3,5 ро­ків були отримані такі резуль­тати, що демонструють зниження ступеня ризику в цієї когорти хворих: серйозні СС-події спостерігалися у 8,5% хворих, котрі досягли нижчого цільового ­рівня ХС ЛПНЩ; серйозні СС-події мали місце у 10,9% тих, хто досяг вищого цільового значення ХС ЛПНЩ.

Таким чином, ці дані відображають зниження ризику на 22% при міжгруповій різниці середніх рівнів ХС ЛПНЩ 0,8 ммоль/л. Також вони підтверджують той факт, що у пацієнтів із дуже високим ри­зиком досягнення нижчого цільо­вого ХС ЛПНЩ забезпечує суттєвіше зменшення ризику.

У цьому контексті цікавими є результати дослід­жен­ня DA VINCI (Wilson et al., 2012). Із-поміж 2974 пацієнтів з АССЗ 82% мали >20% 10-річний ризик фатальних і нефатальних СС-­подій за алгоритмом REACH та отримували вторинну профілактику. ­Середній рівень ХС ЛПНЩ в учасників становив 2,1 ммоль/л. Зменшення ХС ЛПНЩ із 2,1 ммоль/л до рекомендованого 1,4 ммоль/л у цій групі хворих дуже високого ризику привело до зниження відносного ризику на 14,7%, згідно із пропорційним зниженням ризику на 21%, пов’язаного зі зменшенням ХС ЛПНЩ на 1 ммоль/л. 

Якщо припустити, що середній абсолютний СС-ризик становив 20 чи 40%, досягнення цільового показника ХС ЛПНЩ 1,4 ммоль/л сприяло запобіганню 2,9 та 5,9 СС-подій на 1 тис. осіб за рік відповідно.

Згідно з результатами обсерваційних досліджень та робіт із використанням менделівської рандомізації, можна досягти потенційно вищого ефекту, якщо тривалість ЛЗТ буде збільшено порівняно з такою у раніше проведених рандомізованих контрольованих випробуваннях.

Інтенсивна комбінована ЛЗТ як стратегія першої лінії

Наразі доступний великий вибір ­методів лікування, що знижують рівень ХС ЛПНЩ, проте їх впровад­жен­ня досі залишається недостатнім.

Як зазначено вище, монотерапії статинами, навіть високоінтенсивної, для більшості пацієнтів із метою ­досягнення цільових показників ХС ЛПНЩ відповідно до рекомендацій недостатньо. ­Користь для СС-системи залежить лише від ступеня зниження ХС ЛПНЩ, незалежно від того, за допомогою яких лікарських засобів досягаються цільові рівні.

Тому наявний підхід до лікування потребує кардинальних змін у рутинній практиці та прагматичному мисленні. Отже, варто розглянути зміну парадигми для пацієнтів із дуже високим ризиком із підходу «стартове інтенсивне лікування статинами» на підхід «інтенсивна гіпо­ліпідемічна терапія». Це означає, що   у хворих із дуже високим ризиком рівень ХС ЛПНЩ слід знижувати ефективно, прагматично та максимально швидко.

Завдяки дослід­жен­ням ЛЗТ, проведеним за останнє десятиліття, вдалося виконувати точну кількісну оцінку очікуваного середнього зниження ХС ЛПНЩ. Так, статинотерапія середньої інтенсивності дає змогу в середньому знизити рівень ХС ЛПНЩ на 30%, високої інтенсивності – на 50%, статинотерапія високої інтенсивності плюс інгібітор абсорбції холестерину (езетиміб) на 65%. Це дозволяє надійно прогнозувати контроль ХС ЛПНЩ за допомогою спрощеного алгоритму лікування пацієнтів із дуже високим ризиком (рисунок).

Рисунок. Спрощений алгоритм комбінованої ЛЗТ у хворих на АССЗ із дуже високим ризиком
Примітка. * Таргетна терапія інгібітором PCSK9 = моноклональні антитіла до PCSK9 (алірокумаб чи еволокумаб) або терапія малою інтерферувальною РНК (siRNA), що пригнічує експресію гена, який кодує PCSK9 (інклізиран). Доступність терапії бемпедоєвою кислотою та siRNA PCSK9 може варіювати в різних країнах.

Першим кроком для хворих із дуже високим ризиком може бути ​​стартова комбінована терапія статинами та езетимібом з метою досягнення цільових рівнів ХС ЛПНЩ на ранній стадії як практичний стандарт лікування. Якщо пацієнти не досягають зазначеного у європейських рекоменда­ціях 2019 р. цільового показника ХС ЛПНЩ (<1,4 ммоль/л або зменшення ≥50%), доцільно додати третій ком­понент ЛЗТ. 

Оскільки відносна користь від додат­кового зниження рівня ХС ЛПНЩ становить половину впродовж першого року лікування порівняно з наступними, логічно, що з метою отримання більших переваг для СС-системи протягом першого року після інфаркту міо­карда потрібно досягти суттєвішого абсолютного зменшення вмісту ХС ЛПНЩ.

Висновки

Здобутки у пошуку стратегій лікування для зниження рівня ХС ЛПНЩ дозволяють клініцистам досягати цільових значень ХС ЛПНЩ у пацієнтів навіть із дуже високим ризиком, не обмежуючись певним класом лікарських засобів. Дійсно, зменшення ХС ЛПНЩ, а не дія препарату, що приводить до цього, є основним фактором зниження СС-ризику. 

Тож слід відійти від тактики «високоінтенсивної статино­терапії» та «парадигми очікування і спостереження» і замість цього одразу призначати всім пацієнтам із дуже високим та надзвичайно високим ризиком комбіновану терапію статин + езетиміб як основний стандарт ліку­вання. Це може сприяти значному поліпшенню здоров’я населення у Європі.

Довідка «ЗУ»

Комбіноване застосування статинів та езетимібу – ​яскравий приклад синергічної дії двох препаратів, що впливають на різні ланки розвитку гіперхолестери­немії. Відомо, що на тлі приймання статинів відбувається пригнічення активності ГМГ-КоА-редуктази, що зумовлює низку послідовних реакцій, внаслідок яких спостерігаються зниження внутрішньоклітинного вмісту ХС, компенсаторне підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів і, відповідно, прискорення катаболізму ХС ЛПНЩ.

За принципом зворотного зв’язку, якщо у клітинах знижується концентрація ХС, компенсаторно може зрости абсорбція ХС у кишечнику, який поступає з їжею або жовчними кислотами. Езетиміб накопичується в епітелії тонкого кишечника, де селективно пригнічує інтестинальну абсорбцію ХС та відповідних рослинних стеролів.

Молекулярною мішенню езетимібу є переносник стеролів – ​білок Niemann-Pick Cl-Like 1, що відповідає за всмоктування ХС та фітостеролів у кишечнику. Препарат розповсюджується на щітковій смужці тонкої кишки, пригнічує абсорбцію ХС і таким чином зменшує доставку інтестинального ХС до печінки. Як наслідок, комбінація статинів та езетимібу дозволяє знизити рівень ХС ЛПНЩ на 65% від початкового.

На даний час на вітчизняному фармацев­тичному ринку представлений комбінований препарат Розуліп^® Плюс, який випускається у двох комбінаціях – ​10 мг розувастатину / 10 мг езетимібу та 20 мг розувастатину / 10 мг езетимібу. Застосування цього лікарського засобу дозволяє не тільки оптимізувати рівень ХС ЛНПЩ у крові, але й забезпечити кращу прихильність до лікування та поліпшити прогноз у пацієнтів груп високого і дуже високого СС-ризику.

* K.K. Ray¹, L.F. Reeskamp², U. Laufs³, M. Banach⁴, F. Mach⁵, L.S. Tokgozoglu⁶, D.L. Connolly⁷, A.J. Gerrits⁸, E.S.G. Stroes², L. Masana⁹, J.J.P. Kastelein2; ¹ Імперський центр профілактики серцево-судинних захворювань, Відділення первинної медичної допомоги та громадського здоров’я, Школа громадського здоров’я, Імперський коледж Лондона, Велика Британія; ² Кафедра судинної медицини, Медичні центри Амстердамського університету, Нідерланди; ³ Університетська лікарня Лейпцига, Німеччина; ⁴ Кафедра артеріальної гіпертензії, Лодзинський медичний університет, Польща; ⁵ Відділення кардіології, Женевська університетська лікарня, Швейцарія; ⁶ Відділення кардіології, Медичний факультет Університету Хаджеттепе, Анкара, Туреччина; ⁷ Відділення кардіології, Лікарні Сендвела й Західного Бірмінгема NHS Trust, Інститут серцево-судинних наук, Бірмінгемський Університет, Велика Британія; ⁸ MEDCON International, Нідерланди; ⁹ Відділення судинної медицини та метаболізму, Відділення дослідження ліпідів та атеросклерозу, Університетська клініка Сант Жоан, Університет Ровіра та Віргілі, Іспанія.

Підготувала Олена Коробка

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 1-2 (80-81) 2022 р.