Як правильно призначати глюкокортикоїди ­ при системних васкулітах?

Цьогоріч у травні в онлайн-форматі відбулася науково-практична конференція «Високоспеціалізована медична допомога в ревматології». У межах цього заходу з доповіддю щодо призначення лікування при системних васкулітах виступила старша наукова співробітниця відділу некоронарних хвороб серця, ревматології та терапії ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України (м. Київ), к.мед.н. Олена Олексіївна Гарміш.

На думку спікерки, системні васкуліти сьогодні є вельми актуальною темою. Збільшення кількості тяжких проявів системного васкуліту зумовлене тим, що в умовах воєнного стану пацієнти часто не мають змоги своєчасно звернутися по медичну допомогу. Вони приходять до лікаря, коли вже наявний альвео­лярний гемораж та ниркова недостатність, – ​стани, які потребу­ють проведення діалізу та кисневої терапії. 

Водночас новації у рекомендаціях провідних ревматологічних організацій/товариств дозволяють поліпшити діагностику й лікування васкулітів для індукції ремісії та профілактики рецидивів.

Нові класифікаційні критерії від ACR та EULAR

У 2022 р. Американська колегія ревматологів (ACR) та Європейський альянс асоціацій ревматологів (EULAR) запропонували нові класифікаційні критерії для мікроскопічного поліангїту (МПА), ­гранулематозу з поліангіїтом (ГПА) та еозинофільного гранулема­тозу з поліангіїтом (ЕГПА) (Suppiah et al., 2022; Grayson et al., 2022). 

Ці критерії можна застосовувати в пацієнтів, у яких було діагностовано васкуліт малих або середніх судин, для диференціації одного типу васкуліту від іншого з метою визначення популяції у наукових ­дослід­жен­нях.

Як  відомо, для ГПА негативним критерієм є перинуклеарні ANCA, тоді як для МПА – ​цитоплазматичні ANCA. 

Для МПА основними клінічними симптомами є ураження легень і нирок, а також позитивний тест на пери­нуклеарні ANCA (Suppiah et al., 2022).

Своєю чергою позитивними клінічними ­критеріями ЕГПА є обструктивне захворювання повітроносних шляхів, назальний поліпоз та множинний мононеврит, тоді як позитивними лабораторними та інструментальними показниками – ​рівень еозинофілів ≥1х109/л та біо­псія (екстраваскулярні еозинофільні запальні зміни). 

Крім того, до негативних критеріїв відносять позитивний тест на цитоплазматичні ANCA або анти­тіла до протеїнази‑3 (anti-PR3), а також гематурію (Suppiah et al., 2022).

ANCA-васкуліти: як правильно визначити стадію захворювання?

Визначення активного та тяжкого ­захворювання є підставою для призначення терапії. Зокрема, ­активна патологія – ​це нові стійкі ­прогресувальні клінічні ознаки та/або симптоми, що пов’язані з ГПА, МПА або ЕГПА та не пов’язані з попереднім ураженням. 

Інколи за активність хвороби можна ­помилково прийняти симптоми, асоційовані з попереднім пошкод­жен­ням, яке спричиняє дисфункцію ­органів. Ймовірно, у такому разі лікарі помилково підвищуватимуть дозу глюкокортикоїдів (ГК) та призначатимуть імуносупресанти. Тому визначення ­активного захворювання та відокремлення його від поперед­нього пошкод­жен­ня є одним із ключових критеріїв ефективного лікування.

Тяжке захворювання являє собою васкуліт із проявами, що загрожують життю або органу. Наприклад, це можуть бути:

•  альвеолярний крововилив; 
• гломерулонефрит; 
• васкуліт ЦНС; 
• множинний мононеврит; 
• ураження серця; 
• мезентеріальна ішемія чи ішемія кінцівки/пальця. 

Нетяжка патологія – ​це васкуліт без проявів, які загрожують життю або органам (приміром, рино­синусит, астма, системні симптоми легкого ступеня, неускладнені шкірні захворювання, запальний артрит легкого ступеня). Своєю чергою ремісія – ​відсутність ­клінічних ознак або симптомів, ­пов’язаних із ГПА, МПА або ЕГПА, незважаючи на те, чи ­призначено, чи ні імуно­супресивну терапію.

Рефрактерна патологія – ​це активна хвороба, що персистує, незважаючи на відповідний курс імуно­супресивного лікування. Нарешті, релапс ­являє собою рецидив активного захворювання після періоду ремісії.

Призначення глюкокортикоїдів

За даними останніх досліджень, ГК є ­головними препаратами у лікуванні системних васкулітів, ­звісно, в комбінації з імуносупресантами (при ANCA-­васку­літах ГК демонструють ліпші результати).

Відповідно до рекомендацій ACR, доцільним є наступне лікування:

1. Пульс-терапія ГК внутрішньовенно: метилпреднізолон у дозі 500‑1000 мг/добу або еквівалент протягом 3‑5 днів. 
2. ГК у високих дозах per os: преднізолон по 1 мг/кг/добу (до 80 мг/добу) або еквівалент.

Натомість, згідно із настановою ACR 2021 р., на підставі даних доказової медицини, пацієнтам з активним тяжким ГПА/МПА для індукції ремісії умовно рекомендований режим знижених доз ГК порівняно із зас­тосуванням стандартної дози ГК. Із цією метою, у разі нетяжкого активного ГПА, умовно рекомендовано розпочати лікування метотрексатом (МТТ) у поєднанні з ГК, а не лише ГК. 

Для підтримання ремісії некласифікована позиція полягає у тому, що тривалість ад’ювантної терапії без ГК при ГПА/МПА має базуватися на клінічному стані пацієнта, а також враховувати співвідношення ефективність/безпека. 

Варто зауважити, що у клінічній практиці вельми рідкісними є випадки, коли спершу відміняють ГК, а не імуносупресанти.

При лікуванні уражень носоглотки, дихальних ­шляхів, інфільтратів доцільною є назальна терапія (анти­біотики, лубриканти та ГК). На додаток, за ­даними доказової медицини, якщо пацієнт має ГПА та субглотковий та/або ендобронхіальні стенози, умовно рекомендоване призначення імуносупресантів замість поєднання із хірургічним втручанням та локальним введенням ГК.

ГК є ключовими препаратами для лікування гострої форми ANCA-васкулітів та індукції ремісії, оскільки дозволяють стабілізувати пацієнта та рятують життя у короткостроковій перспективі. 

Не можна відкладати призначення ГК за підозри на легеневу кровотечу або швидко прогресувальний гломерулонефрит.

Для підтримання ремісії більшість ­пацієнтів потребують застосування преднізолону в дозуванні ≤10 мг/добу протягом тривалого часу для запобігання розвитку незначних симптомів (наприклад, артралгії, утворенню кірочок у носі). 

Адже вони можуть виникнути навіть при використанні циклофосфаміду (ЦИК), МТТ, азатіо­прину (АЗА), мікофенолату мофетилу або ритуксимабу (РИТ).

У зоні особливої уваги: режим знижених доз

Головною новиною на сьогодні є вивчення режиму знижених доз, що ґрунтується на результатах рандомізованого дослід­жен­ня PEXIVAS (Walsh et al., 2020). 

Автори оцінювали ефективність ­плазмаферезу та двох схем пероральних ГК (зниженої та стандартної доз 0,5 і 1 мг/кг відповідно) при тяжкому ANCA-асоційованому васкуліті (n=704). Пацієнти отримували ЦИК або РИТ плюс пульс-терапію метилпреднізолоном. ­Основними кінцевими точками була термінальна стадія хронічної хвороби нирок (ХХН) або смерть протягом семи років.

Так, за отриманими результатами дослід­жен­ня, ефективність стандартного та зниженого дозових режи­мів виявилася зіставною. Загалом автори ­дійшли висновку, що серед пацієнтів із тяжким ANCA-асоці­йованим васкулітом застосування плазмаферезу не знижувало частоти летальних випадків або термінальної стадії ХХН, тоді як режим знижених доз ГК не був гіршим від стандартного щодо кінцевих точок. При цьому через один рік, як зазначають дослідники, було зафіксоване статистично достовірне зменшення кількості серйозних інфекцій у групі зниженого режиму дозування.

Отже, за ефективністю режим зниженого дозування не відрізняється від стандартного, але зменшує кількість серйозних інфекцій. Саме тому застосування знижених доз ГК для індукції ремісії при ГПА/МПА має бути стандартом лікування. Зменшена доза становить 0,5 мг/кг/добу після пульс-терапії метилпреднізолоном, при цьому знижені дози не означають низькі (10 мг/добу).

Згідно з рекомендаціями ACR (2021), у пацієнта вагою 50 кг при стандартному режимі на 1-му і 2-му тижнях доза становить 1 мг/кг, тобто 50 мг, на 3‑4-му – ​40 мг, на 5‑6-му – ​30 мг, на 7‑8-му – ​25 мг. 

Натомість при режимі знижених доз на 1-му ­тижні такий хворий приймає 50 мг метилпреднізолону, на 2-му – ​25 мг, на 3‑4-му – ​20 мг, на 5‑6-му – ​15 мг, на 7‑8-му – ​12,5 мг тощо.

Клінічні поради

Дотримання принципів режиму застосування ГК – ​запорука ефективності та безпеки терапії, а саме ранкове приймання таблетованих і парентеральних форм, включно із пульс-терапією. 

При розподіленні дози на два рази 70% слід ­приймати у перший прийом. Не варто використовувати фторовані ГК (дексаметазон) та депо-форми для тривалого лікування.

Доцільними є призначення метилпреднізолону для уникання мінералокортикоїдної дії ГК, а також регулярна переоцінка (при кожному візиті) дозового ­режиму та своєчасне призначення хворобомодифікувальних препаратів (ХМП) із метою найшвидшого зниження дози.

Приклад ведення пацієнта із загостренням васкуліту

Пацієнт приймає метилпреднізолон (Медрол) у ­дозі ­­8­ мг/­добу базово. При загостренні або релапсі до 8 мг/добу Медролу необхідно додати 500‑1000 мг/добу ­Солумедролу протягом трьох днів. Після цього слід продовжити терапію Медролом по 60‑28 мг/добу зі зниженням дози.

Паралельно призначають ЦИК або РИТ. Для запобігання васкулярних некрозів доцільно додати препарати кальцію з вітаміном D та бісфосфонати. Крім того, варто здійснювати моніторинг артеріальної гіпертензії, рівня глюкози й ліпідів, а також своєчасно корегувати патологічні зміни.

Для індукції ремісії при ГПА краще використову­вати РИТ, аніж ЦИК, оскільки він асоційований із меншою кількістю побічних реакцій. При цьому знижена доза краща за стандартну. 

Підтримувати ремісію доцільно РИТ або будь-яким іншим імуносупресивним препаратом. За відсутності ремісії, так само як і при ревматоїдному артриті, РИТ замінюють на ЦИК, та навпаки. 

У разі відсутності загострення стану лікування продовжують тим самим препаратом, як того потребу­ють клінічний стан пацієнта, ступінь ураження та ­зручність застосування призначеної терапії.

При активному та нетяжкому МПА застосовують ГК + МТХ. Своєю чергою рекомендації з лікування при активному тяжкому ЕГПА передбачають призначення ГК у режимах пульс-терапії внутрішньовенно або високих доз перорально, а також ЦИК та РИТ.

Гігантоклітинний артеріїт: діагностика та лікування

Доцільно також зауважити, що з’явилися нові ­класифікаційні критерії для гігантоклітинного артеріїту (ГКА):

• обов’язкові – ​вік ≥50 років на момент встанов­лення діагнозу;
• додаткові – ​ранкова скутість плечей/шиї, стрімка втрата зору, переміжна кульгавість, тривалий головний біль, який виник нещодавно, болючість скальпу, патологія при обстеженні скроневої артерії та ін.

Основними лабораторними критеріями є максимальна швидкість осідання еритроцитів ≥50 мм/год або максимальний С-реактивний білок ≥10 мг/л. 

Інші лабораторні показники: позитивний результат біопсії або симптом гало при ультразвуковому ­до­слід­жен­ні (УЗД), білатеральне ураження ­аксилярних артерій.

Рекомендації EULAR із візуалізації васкулітів великих судин включають проведення УЗД скроневої та підключичної артерії. УЗД, позитронно-емісійну (ПЕТ), магнітно-­резонансну (МРТ) та/або комп’ютерну томо­графію (КТ) виконують із метою виявлення запа­лення судинної стінки та/або змін просвіту екстракраніальних артерій. Ангіографію не рекомендовано для ­діагностики ГКА та артеріїту Такаясу (Dejacoet et al., 2018).

ГК є першою ланкою терапії при ГКА та артеріїті Такаясу (EULAR, 2018). Якщо при ГКА ефекту немає, додатково призначають тоцилізумаб (ТОЦ), якщо відповідь при артеріїті Такаясу відсутня – ​призначають TNF-блокатори або ТОЦ.

За настановою Британського товариства ревматологів (BSR, 2020), типова схема призначення та зниження дози ГК при лікуванні ГКА передбачає застосування 40‑60 мг per os преднізолону при активному захворюванні до нормалізації симптомів ГКА та марке­рів гострої фази з метою індукції клінічної ремісії. 

Дозу ГК зменшують на 10 мг кожні два ­тижні до 20 мг/добу через 4‑8 тижнів після ­досягнення ремісії. В умовах клінічної ремісії при викорис­танні ГК >10 та ˂20 мг/добу дозу знижують на 2,5 мг що 2‑4 ­тижні.

У разі досягнення клінічній ремісії на ГК ≤10 мг/добу дозу зменшують на 1 мг один раз на 1‑2 місяці. Якщо протягом зниження дози з’являються ­симптоми, що свідчать про рецидив, – ​дозу ГК коре­гують у бік підвищення. 

Доцільним є застосування метилпреднізолону (препарату Медрол), зокрема, через можливість поділу на чотири частини.

Повторне виникнення головного болю у пацієнтів із ГКА може свідчити про ймовірний рецидив без ішемічних проявів. При цьому слід повернутися до попередньої дози преднізолону. За появи переміжної кульгавості, яка також може бути симптомом рецидиву з ішемічними проявами, слід призначати ГК по 40‑60 мг per os з/без імуно­супресантів.

Такі симптоми, як втрата ваги, лихоманка, нічна пітливість, анемія, стійке підвищення гострофазових показників, переміжна кульгавість нижніх кінцівок, біль у животі або спині тощо можуть свідчити про ГКА-асоційоване запалення аорти та її проксимальних гілок. 

При цьому слід провести візуалізацію судин (МРТ, КТ, ПЕТ-КТ), а також вирішити питання про підвищення дози преднізолону та/або додавання імуно­супресантів.

Підсумки

1. Опубліковано нові класифікаційні критерії васкулітів (ACR/EULAR, 2022).
2. Нові рекомендації з лікування ANCA-васкулітів надають перевагу зниженому режиму дозування ГК.
3. Доцільним є застосування препарату метилпред­нізолон (Медрол), зокрема, завдяки можливості уникання мінералокортикоїдної дії ГК та зручності у корек­ції дози.
4. Індукція ремісії при тяжкому ANCA-васкуліті ­передбачає призначення ГК із РИТ або ЦИК.
5. Після встановлення діагнозу ГКА або артеріїту ­Такаясу одразу призначають ГК у дозі 40‑60 мг/добу для індукції ремісії.
6. У разі рефрактерності або рецидиву ГКА, підвищення ризику ГК-залежних побічних явищ чи ускладнень показане призначення ТОЦ або МТХ як альтернативи.
7. Пацієнтам з артеріїтом Такаясу необхідно призначати небіологічні ХМП або біологічні препарати (ТОЦ чи TNF-інгібітори) у разі рецидиву або рефрактерності.

Підготувала Олександра Демецька

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 1-2 (80-81) 2022 р.