Оновлення позиції експертів Primary Care Diabetes Europe за 2022 рік: підходи до фармакологічного лікування коморбідних пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу на первинній ланці

Стаття у форматі PDF

Цукровий діабет (ЦД) 2 типу та пов’язані з ним супутні захворювання стають чимраз поширенішими, тоді як схеми глікемічного контролю постійно ускладнюються. У багатьох країнах світу лікування більшості пацієнтів із ЦД 2 типу здійснюється в закладах первинної медичної допомоги. На тлі постійного зростання кількості доступних варіантів цукрознижувальної терапії лікарі первинної ланки часто стикаються з труднощами у виборі лікування таких пацієнтів, а це геть не сприяє оптимізації ведення таких хворих і часто призводить до терапевтичної інертності. Оновлена позиція експертів Primary Care Diabetes Europe (PCDE) пропонує лікарям первинної ланки просту пацієнторієнтовану клінічну модель прийняття рішень із практичними рекомендаціями щодо лікування. Експерти припускають, що пацієнти з дуже високим серцево-судинним ризиком можуть отримати потенційну користь від раннього призначення комбінації метформіну з новими групами препаратів – агоністами рецепторів глюкагоноподібного пептиду‑1 (арГПП‑1) та інгібіторами натрій-глюкозного котранспортера 2 типу (іНГКТ‑2), які продемонстрували свої кардіо- та нефропротекторні ефекти в клінічних дослідженнях.

ЦД 2 типу можна успішно контролювати та запобігати пов’язаним із ним ускладненням, особливо за своєчасної діагностики та лікування. Відсутність належного конт­ролю захворювання часто призводить до розвитку тяжких і загрозливих для життя ускладнень, включаючи хронічну хворобу нирок (ХХН), ампутації, сліпоту та серцево-­судинні захворювання (ССЗ) [8, 9]. Мультиморбідність є реальністю для переважної більшості пацієнтів із ЦД 2 типу. ССЗ вражають приблизно 30% таких осіб [10] і є основною причиною захворюваності та смертності [5, 10]. Отже, комплексний план лікування діабету має обов’язково включати заходи щодо запобігання розвитку та прогресуванню ускладнень [11-13].

Існує чимала кількість високоякісних, науково обґрунтованих рекомендацій щодо лікування ЦД 2 типу, які набули значного поширення. Незважаючи на те що ці рекомендації мали неабиякий вплив на прийняття рішень у клінічній практиці, вони можуть бути занадто детальними та складними для лікарів первинної ланки.

Оновлена позиція експертів PCDE має на меті надати прос­тий і прагматичний інструмент для клініцистів первинної ланки медичної допомоги й інших медичних працівників у всьому світі для фармакологічного лікування людей із ЦД 2 типу й іншими супутніми захворюваннями. Вона передбачає пацієнторієнтований підхід до прийняття клінічних рішень і дещо відрізняється від більшості чинних національних і міжнародних рекомендацій. Зокрема, пропонує новий підхід до стратифікації ризику та практичні рекомендації, які можна широко впроваджувати в різних системах первинної медичної допомоги, що дасть змогу пацієнтам отримати належну допомогу та запобігти розвитку пов’язаних із діабетом ускладнень. Оновлена позиція експертів PCDE не покликана замінити загальновизнані національні та міжнародні рекомендації, а фокусує увагу лікарів первинної ланки на наданні допомоги пацієнтам із ЦД 2 типу високого ризику. Крім того, цей консенсусний документ привертає більшу увагу до серцевої недостатності (СН) і кардіоренального синдрому як серйозних супутніх ускладнень.

Рекомендації щодо лікування, стратифіковані за ризиком

Прихильність до лікування та здорового способу життя

Прихильність до лікування пацієнтів із ЦД 2 типу надзвичайно важлива, оскільки пов’язана з кращим ­контролем ­глікемії, нижчими показниками смертності та госпіталізації [49]. Метааналіз досліджень, які оцінювали прихильність до лікування та припинення прийому пероральних цукрознижувальних препаратів, показав, що прихильність була неоптимальною із загальною часткою пацієнтів, які дотримувалися лікування, 67,9%. Частота припинення лікування становила 31,8% (від 17,0 до 46,7%) у 7 оцінених дослідженнях, а середня прихильність – 56,2% (від 46,1 до 66,3%) у 6 оцінених дослідженнях [50]. У метааналізі Khunti та спів­авт. було виявлено, що в осіб із доброю прихильністю до лікування частота випадків госпіталізації була на 10% нижчою, а рівень смертності від усіх причин на 28% нижчий порівняно з групою з поганою прихиль­ністю до терапії [49]. Ще одне дослідження Anderson і спів­авт. показало, що вподобання пацієнтів стосовно лікарських засобів визначаються передусім чинниками зручності, а не ефективності та безпеки. Результати дослідження показали відносну важливість таких чинників у ранговому порядку: частота дозування (41,6%), вид доставки (35,5%), частота нудоти (10,4%), зміна ваги (5,9%), зміна рівня HbA1c (3,6%) і частота гіпоглікемії (3,0%) [57].

У систематичному огляді та метааналізі 19 проспективних досліджень Schlesinger і співавт. повідомили, що дотримання здорового способу життя (наприклад, переважно сприятлива дієта, фізична активність, відмова від куріння, помірне споживання алкоголю та нормальна вага) знижує ризик розвитку ЦД 2 типу на 78% (оцінено 14 досліджень) і смертності на 57% (оцінено 5 досліджень) порівняно з низьким рівнем дотримання здорового способу життя. Зниження ризику розвитку ЦД 2 типу на 32% (від 28 до 36%) і смертності на 21% (від 15 до 26%) можна пояснити дотриманням кожного додаткового чинника здорового способу життя [56].

Модифікація способу життя

У рамках терапії першої лінії всім пацієнтам із ЦД 2 типу слід запропонувати індивідуальне та комплексне консультування щодо способу життя, включаючи контроль ваги, фізичну активність, дієтичне харчування та відмову від куріння. Усі цілі щодо контролю глікемії та способу життя мають бути розроблені й узгоджені спільно пацієнтом і лікарем. Із пацієнтами, яким важко досягти цільових показників глікемії, питання терапевтичної модифікації способу життя та дотримання цих заходів слід обговорювати під час поточних контрольних візитів що 3-6 міс. ­Навчання та ­підтримка самоконтролю є ключовими для того, щоб допомогти пацієнтам досягти хороших результатів контролю захворювання [54, 58, 59].

Метформін

На додаток до ведення здорового способу життя пацієнти з нещодавно діагностованим ЦД 2 типу мають почати отримувати метформіном як фармакологічну терапію першої лінії. У систематичному огляді та метааналізі, опублікованому 2021 року, зазначається, що препарати метформіну тривалішої дії (тобто форми пролонгованого й уповільненого вивільнення) є однаково ефективними щодо контролю глікемії порівняно з препаратами негайного вивільнення [60].

Клініцисти мають понад 60 років досвіду використання метформіну, тому його переваги та недоліки добре вивчені [61]. Метформін є економічно обґрунтованим варіантом зниження рівня глікемії, пов’язаним із втратою ваги та меншою кількістю епізодів гіпоглікемії порівняно з інсуліном або препаратами сульфонілсечовини [11-13]. Існують дані, які свідчать про користь метформіну для серцево-судинної системи в пацієнтів з інфарктом міо­карда [58, 63]. Втім, інформації щодо довгострокового впливу метформіну на зниження ризику ССЗ у пацієнтів із ЦД 2 типу наразі недостатньо [64]. Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, пов’язані з прийомом метформіну, розвиваються майже у 25% пацієнтів (переважно в літніх людей) [65]. У багатьох пацієнтів ці побічні ефекти можна успішно пом’якшити шляхом ретельного титрування дози метформіну [66].

Останнім часом з’являються докази на користь одночасного застосування другого цукрознижувального лікарського засобу разом із метформіном як стартової терапії ЦД 2 типу [67-69].

Щоб уникнути терапевтичної інертності, подвійну терапію слід розглянути через 3 міс після початку лікування метформіном. Рішення про те, чи починати подвійну терапію, має враховувати індивідуальні характеристики пацієнта та цілі лікування. Якщо використовується подвійний підхід до терапії, пацієнти із серцево-судинними або нирковими захворюваннями можуть отримати додаткові переваги завдяки застосуванню препаратів, які знижують ризик серцево-судинних подій або покращують ниркові параметри на ранніх етапах лікування.

Якщо під час встановлення діагнозу ЦД 2 типу обрано монотерапію метформіном, слід ретельно спостерігати за пацієнтами й інтенсифікувати лікування через 3 міс після початку прийому метформіну, якщо індивідуальні цілі глікемії не досягнуті та щоб уникнути терапевтичної інертності [74]. У пацієнтів, які отримують подвійну терапію та не досягають цілей лікування, слід ретельно розглянути додаткову інтенсифікацію для кращого контролю глікемії.

Оцінка ризику в пацієнтів із ЦД 2 типу

ССЗ (ішемічна хвороба серця, цереброваскулярні захворювання та захворювання периферичних артерій) є одними з найпоширеніших супутніх захворювань у разі ЦД 2 типу та розвиваються майже в третини цих пацієнтів [5, 10]. Розуміння складного патофізіологічного зв’язку між ССЗ та ЦД 2 типу є корисним для клініцистів і має враховуватися при виборі найбільш ­оптимального й ­ефективного ­лікування. Більшість людей із ЦД 2 типу мають гіперглікемію, гіперліпідемію, артеріальну гіпертензію та надмірну вагу, що створює значний ризик ССЗ. Тому рекомендації щодо діабету та стратегії втручання потребують інтенсифікованого підходу до лікування, щоби зменшити ризик пов’язаних із діабетом ускладнень [11-13, 76].

Урахування всіх серцево-судинних чинників ризику є критично важливими для визначення ймовірності ССЗ. Коли стратегії первинної профілактики не дають очікуваних результатів, важливими стають заходи вторинної профілактики, зосереджені на ранньому виявленні ССЗ із метою збереження якості життя пацієнта [77].

Експерти PСDE пропонують прагматичний, заснований на фактичних даних інструмент стратифікації серцево-­судинного ризику, що включає доповнення настанов Американського коледжу кардіології (ACC) / Американської кардіологічної асоціації (AHA), схвалених Американською діабетичною асоціацією (ADA), а також скеровують лікарів первинної ланки у виборі лікування пацієнтів із ЦД 2 типу.

Обґрунтування критеріїв ризику

Наявність ССЗ в анамнезі є одним із найширше визнаних і важливих предикторів серйозних серцево-судинних подій (MACE) [80]. Також сильними незалежними предикторами MACE в осіб із ЦД 2 типу є зниження оціночної швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) і альбумінурія [81]. Крім того, є дані, які свідчать, що ЦД 2 типу з раннім початком є агресивною формою захворювання з погляду серцево-судинного ризику [82], а пацієнти молодшого віку на момент встановлення діагнозу мають набагато вищий серцево-судинний ризик порівняно зі здоровими особами такого самого віку [83]. Отже, пацієнти із ЦД 2 типу, що відповідають будь-якому з перелічених критеріїв, вважаються групою дуже високого серцево-­судинного ризику.

Оскільки ЦД 2 типу сам собою вважається основним чинником ризику ССЗ, то решта пацієнтів, які не відповідають цим критеріям, вважаються групою високого серцево-­судинного ризику.

Хворі з дуже високим серцево-судинним ризиком

Відомо про зв’язок між зниженням рівня глюкози та ризиком розвитку ССЗ у пацієнтів із ЦД 2 типу [84]. Хоча дослідження ACCORD показало, що інтенсивна цукрознижувальна терапія не забезпечує статистично значущого зниження несприятливих серцево-судинних наслідків, новіші дослідження продемонстрували зв’язок між зниженням HbA_1c і зменшенням частоти серцево-­судинних подій (переважно завдяки використанню препаратів, які сприяють зменшенню ризику гіпоглікемії) [86-92]. Потрібно враховувати, що епізоди тяжкої гіпоглікемії, які іноді можуть виникати внаслідок жорсткого контролю цільових показників глікемії, є доволі сильним предиктором несприятливих серцево-судинних подій і смертності [93]. Проте деякі метааналізи та довгострокові спостереження свідчать про помірне зниження ризику певних макросудинних подій у пацієнтів, які довгостроково отримували інтенсивну цукрознижувальну терапію [66, 94, 95].

Пацієнти з атеросклеротичними ССЗ (АССЗ)

АССЗ є основною причиною захворюваності та смертності пацієнтів із ЦД 2 типу [97]. У разі діагностики АССЗ варто віддавати перевагу цукрознижувальній терапії, яка не тільки зменшує рівень HbA_1c, але й дає змогу контролювати АССЗ та запобігати їх подальшому прогресуванню, знижувати ризик госпіталізації через СН і захворювання нирок, а також смертність пацієнтів. Лікування пацієнтів із підвищеним ризиком інсульту також має включати адекватний контроль артеріального тиску [98].

Рекомендації щодо лікування пацієнтів з АССЗ

• Розгляньте можливість стартової терапії з комбінації метформін + іНГКТ‑2/арГПП‑1, а не поетапно (Е).
• Метформін як терапія першої лінії (A).
• іНГКТ‑2 чи арГПП‑1 із доведеною серцево-судинною користю як терапія другої лінії (A).
• Використовуйте базальний інсулін з обережністю, якщо інші варіанти не дали результатів і цільовий рівень глікемії не досягнуто (E).

Літери A-E позначають рівень доказів відповідно до системи класифікації ADA, де A – чіткі докази з добре проведених узагальнених рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), які мають відповідну потужність, зокрема: 1) докази з добре проведеного багатоцентрового дослідження або метааналізу, який включав оцінки якості; 2) переконливі неекспериментальні докази; 3) підтверджувальні докази з добре проведених РКД, які мають відповідну потужність; B – підтверджувальні докази з добре проведеного когортного дослідження чи дослідження типу «випадок – контроль»; C – підтверджувальні докази з погано конт­рольованих або неконтрольованих досліджень або суперечливі докази з вагою доказів, що підтверджують рекомендацію; Е – висновок експерта.

Пацієнти із серцевою недостатністю

СН стає дедалі поширенішим супутнім захворюванням, пов’язаним із ЦД 2 типу (діагностують приблизно в 40% пацієнтів, середній показник виживаності становить лише близько 4 років) [115-117]. Підвищений ризик розвитку СН у пацієнтів із ЦД 2 типу пов’язують із ширшим використанням інсуліну та поганим контролем глікемії [118]. Незважаючи на несприятливий прогноз, ефективних варіантів лікування СН досі не розроблено [109, 119, 120]. Пацієнтам із ЦД 2 типу в разі виявлення СН рекомендують застосування такої схеми цукрознижувальної терапії.

Рекомендації щодо лікування хворих на СН

• Розгляньте можливість стартової терапії з комбінації метформін + іНГКТ‑2, а не поетапно (E).
• Метформін як терапія першої лінії (A).
• іНГКТ‑2 як терапія другої лінії (A).
• Уникайте піоглітазону (A) та саксагліптину (A), використовуйте базальний інсулін з обережністю (B). 

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю

ХХН розвивається у 25-40% осіб із ЦД 2 типу [152, 153]. Це пов’язують із високою чутливістю мікроциркуляторного русла нирок до шкідливого впливу гіперглікемії, що призводить із часом до розвитку ниркової недостатності [154]. Важливо, що ХХН накладає певні обмеження на цукрознижувальну терапію, що ускладнює контроль глікемії [155]. Незважаючи на те що ці пацієнти мають дуже високий серцево-судинний ризик, лікарів заохочують обирати жорсткі глікемічні цілі лікування, щоби сповільнити прогресування мікросудинних уражень [156]. Пацієнти з діабетом, які мають низькі показники ШКФ, характеризуються вищою смертністю, ніж пацієнти з іншими серцево-судинними чинниками ризику [157].

Рекомендації щодо лікування хворих на ХХН

• Розгляньте можливість стартової терапії з комбінації метформін + іНГКТ‑2, а не поетапно (E), відповідно до затверджених обмежень дози та показань залежно від ШКФ.
• Метформін як терапія першої лінії, якщо ШКФ ≥30 мл/хв/1,73 м² (A).
• іНГКТ‑2 як терапія другої лінії (діапазон ШКФ – згідно з місцевими рекомендаціями) (A), навіть якщо захворювання добре контролюється лише метформіном (E).
• арГПП‑1 як терапія третьої лінії або якщо попереднє лікування не переноситься (A), потім інгібітор дипептидилпептидази‑4 – іДПП‑4 (A).
• Зменште дозу глінідів і зменште дозу або припиніть використання похідних сульфонілсечовини, якщо ШКФ <45 мл/хв/1,73 м², для зниження ризику гіпоглікемії (A). 

Пацієнти з високим серцево-судинним ризиком

Оскільки ЦД 2 типу сам собою вважається основним чинником ризику ССЗ, решта пацієнтів із ЦД 2 типу, але без встановленого ССЗ, із ШКФ >60 мл/хв/1,73 м², нормоальбумінурією та віком понад 40 років на момент встановлення діагнозу вважаються такими, що мають високий серцево-­судинний ризик. Окрім того, хворі на ЦД 2 типу також можуть мати додаткові серцево-судинні чинники ризику, включаючи надмірну вагу / ожиріння [173]. Пацієнти із ЦД 2 типу та без ССЗ, але з високим серцево-судинним ризиком становлять приблизно половину хворих на ЦД 2 типу, яких лікують у закладах первинної медичної допомоги.

Рекомендації стосовно лікування пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком

• Розгляньте можливість початку застосування метформіну + іНГКТ‑2/арГПП‑1/іДПП‑4 замість поетапного призначення (E).
• Метформін як терапія першої лінії (A).
• іНГКТ‑2, арГПП‑1 або іДПП‑4 як терапія другої лінії, коли вартість не є надмірною (A). Перевагу віддають іНГКТ‑2 чи арГПП‑1 із доведеною користю для серцево-­судинної системи (E).
• Препарати сульфонілсечовини або глініди нового покоління, коли вартість ліків має бути мінімізована (A).
• Піоглітазон у пацієнтів із неалкогольною жировою хворобою печінки й коли домінує резистентність до інсуліну (A).
• Базальний інсулін, коли досліджувалися інші методи лікування та не досягнуто цільових показників глікемії (E).
• Повна базально-болюсна терапія інсуліном лише в крайньому разі (E). 

Висновки

Останніми роками спостерігалася величезна кількість нових варіантів лікування ЦД 2 типу. Хоча існують докладні вказівки, які допомагають фахівцям ознайомитися з нюансами лікування ЦД 2 типу, мало настанов спрямовано на те, щоб допомогти лікарям первинної ланки орієнтуватися у варіантах терапії, кількість яких зростає. Цю оновлену позицію було розроблено, щоб надати практичні поради лікарям первинної ланки медичної допомоги з метою забезпечення найкращої можливої допомоги всьому спектру пацієнтів із ЦД 2 типу.

Стаття друкується в скороченні.

Seidu S. et al. 2022 update to the position statement by Primary Care Diabetes Europe: a disease state approach to the pharmacological management of type 2 diabetes in primary care. Primary Care Diabetes. 2022 Apr; 16 (2): 223-244.

Переклав з англ. В’ячеслав Килимчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 9 (526), 2022 р.