Ефективність мефенамінової кислоти в комбінації зі стандартною терапією в лікуванні COVID-19 порівняно зі стандартною терапією: рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження

23.11.2022

Стаття у форматі PDF

Коронавірусна хвороба (COVID‑19), спричинена коронавірусом тяжкого гострого респіраторного синдрому‑2 (SARS-CoV‑2), стала безпрецедентним викликом системі охорони громадського здоров’я та призвела до загибелі значної кількості людей у всьому світі [1].

Згідно зі статистичними даними безсимптомний перебіг COVID‑19 спостерігається у 28-31,4% випадків [2]. Симптоматичний перебіг інфекції SARS-CoV‑2 коливається від легкого до надзвичайно тяжкого. Більшість пацієнтів переносять легку самообмежувальну інфекцію верхніх дихальних шляхів (≈80% симптоматичних пацієнтів) [3, 4], і лише в невеликої кількості хворих розвивається гострий респіраторний дистрес-синдром, який може призвести до поліорганної недостатності та смерті [5]. Дослідження, в яких аналізували час, потрібний хворим на COVID‑19 для досягнення нормального стану здоров’я (відповідно до стандарту медичної допомоги), повідомляють, що 50-65% пацієнтів повертаються до нормального стану здоров’я протягом 7 днів від дати встановлення діагнозу, тоді як 35% пацієнтів не відновлюють нормальний стан здоров’я навіть через 12-14 діб після отримання позитивного результату тесту [4, 7].

COVID‑19 являє собою гостре вірусне захворювання, тяжкість якого пов’язана з дисрегуляцією запальної імунної відповіді, що своєю чергою гальмує розвиток захисного імунітету проти інфекції [8]. Найтяжчими ускладненнями COVID‑19 є сепсисоподібне запалення, коагулопатія, респіраторні та серцево-судинні ускладнення. Терапевтичні стратегії нівелювання тяжких симптомів спрямовані на контроль вірусемії та/або запалення разом із забезпеченням оптимальної підтримки органів [8-14]. Застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) у лікуванні COVID‑19 на початку пандемії вважалося суперечливим через занепокоєння, що ця група ліків може збільшити ризик інфікування або тяжкість SARS-CoV‑2 [15]. Проте Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ), а також нещодавній метааналіз не виявили жодного негативного зв’язку між використанням НПЗП й інфекцією SARS-CoV‑2, її наслідками [15]. НПЗП, як-от ібупрофен, можуть бути корисними для лікування ранньої стадії COVID‑19 завдяки зменшенню інтенсивності запального процесу, який спричиняє розвиток лімфопенії й імуносупресії, асоційованих із тяжким перебігом захворювання [16].

Мефенамінова кислота являє собою НПЗП, який має широкий спектр дії та характеризується протизапальним, ­жарознижувальним і знеболювальним ефектами [17]. Ранній початок лікування мефенаміновою кислотою сприяє симптоматичному полегшенню у вигляді зниження у хворих без гіпоксії температури тіла та рівня С-реактивного білка, що може запобігти цитокіновому шторму, доводячи значну протизапальну активність мефенамінової кислоти при COVID‑19 [18]. Мефенамінова кислота чинить інгібувальний вплив на серинові протеази РНК вірусу денге [19]. Деякі члени індійської експертної групи наводять власний досвід щодо ефективності мефенамінової кислоти в лікуванні COVID‑19 як жарознижувального, болезаспокійливого та протизапального засобу [20]. Згідно з рекомендаціями експертної групи мефенамінова кислота (500 мг 3 р/добу протягом 7 днів) може використовуватися для лікування COVID‑19 у дорослих; однак експерти підкреслюють доцільність подальших масштабних клінічних досліджень із метою підтвердження цих даних у разі лікування COVID‑19 [20].

Дизайн цього дослідження передбачав випадковий відбір амбулаторних хворих на COVID‑19 із метою порівняння безпеки й ефективності стандартної терапії з додаванням мефенамінової кислоти та стандартного лікування (що передбачає переважне призначення парацетамолу’) [14] з плацебо.

Пацієнти та методи

Дизайн дослідження

Проспективне рандомізоване подвійне сліпе в паралельних групах клінічне дослідження ІІ фази проведене протягом серпня – грудня 2020 року згідно з рекомендаціями CONSORT Statement для рандомізованих контрольованих досліджень. Мета цього випробування полягала у вивченні безпеки та здатності мефенамінової кислоти скорочувати час, потрібний для досягнення стану, прийнятного для пацієнта (СПП).

Суб’єкти дослідження

У дослідженні взяли участь чоловіки та невагітні жінки віком ≥18 років, які мали підтверджену полімеразною ланцюговою реакцією COVID‑19, звернулися по медичну консультацію та мали показання для проведення лікування в амбулаторних умовах.

Лікування

Всі пацієнти отримували стандартне лікування, призначене їхнім сімейним лікарем, яке передбачало пероральний прийом 500 мг парацетамолу що 6-8 год разом із будь-якими іншими ліками, призначеними лікарем, за наявності відповідних показань (івермектин, антибіотик, противірусний засіб, стероїди, вітаміни, муколітик). Пацієнти основної групи отримували мефенамінову кислоту (500 мг) що 8 год протягом 7 днів, тоді як хворі контрольної групи приймали плацебо за такою самою схемою. Всім хворим, як основної, так і контрольної групи, призначали 20 мг омепразолу 1 р/добу протягом усього дослідження.

Кінцеві точки та спостереження

Використовували дві первинні кінцеві точки. Першою з них був час до розвитку СПП, який визначали як вираженість симптому до досягнення доброго самопочуття крізь біль і порушення функції. Другою кінцевою точкою був останній день наявності в пацієнта кожного симптому COVID‑19. Наявність лихоманки, втоми, артралгії, міалгії, головного болю, болю в горлі, нудоти, блювання, діареї, запаморочення, кон’юнктивіту, ринореї, екзантеми, шкірного висипу, втрати нюху або смаку оцінювали щодня протягом дослідження. Спостереження тривало щонайменше 14 діб або до одужання/смерті пацієнта.

Статистичний аналіз

Отримані дані представлено у вигляді середнє ± стандартне відхилення (для даних із нормальним розподілом) або як медіана з міжквартильним діапазоном – МКД (для даних, розподіл яких відрізнявся від нормального). Дані узагальнювали за допомогою визначення відносного ризику (ВР) із розрахунком 95% довірчого інтервалу (ДІ), р-значення з поправкою на вік, стать, наявність ожиріння, діабету, артеріальної гіпертензії, часу прогресування та початкової тяжкості захворювання.

Результати

Для участі в дослідженні було рандомізовано 36 пацієнтів, 19 з яких становили основну групу, 17 – увійшли до складу контрольної групи.
Згідно з тимчасовими клінічними настановами ВООЗ перебіг інфекції ­SARS-CoV‑2 у всіх пацієнтів, які взяли участь у досліджені, відповідав легкій (n=32; 88,9%) та середній (n=4; 11,1%) тяжкості [22, 23]. Тяжкість симптомів у всіх пацієнтів відповідно до 10-бальної візуальної аналогової шкали становила 6,5±2,7 бала, тоді як середня кількість симптомів, подібних до таких у разі COVID‑19, становила 11,5 (МКД 5).

Рис. Криві Каплана –Меєра, що ілюструють поліпшення стану пацієнтів

Рис. Криві Каплана –Меєра, що ілюструють поліпшення стану пацієнтів

Контрольна група досягла СПП на 8,0±1,3 добу, тоді як хворі основної групи констатували досягнення СПП на 4,4±0,8 добу (р=0,020; рис., табл. 1).

За результатами однофакторного та багатофакторного аналізів, пацієнти, які отримували мефенамінову кислоту одночасно зі стандартною терапією, мали майже в 16 разів більшу ймовірність досягнення СПП на 8-му добу (скорегований ВР 15,57; 95% ДІ 1,22-198,71; р=0,035) порівняно з хворими, яким призначали стандартне лікування з плацебо. Для виникнення СПП в 1 пацієнта на 8-му добу лікування або раніше потрібно було ­пролікувати 2 ­пацієнтів мефенаміновою кислотою (NNT 2,4; 95% ДІ 1,50-5,89; р=0,029; табл. 2). Лише 1 пацієнт потребував госпіталізації; в дослідженні не зафіксовано жодного летального випадку, тому статистичні вірогідні міжгрупові відмінності були відсутні.

У групі мефенамінової кислоти всі симптоми тривали менше, ніж у контрольній групі: статистично вірогідна міжгрупова різниця зафіксована щодо таких симптомів, як головний біль, ретроорбітальний біль, біль у горлі, тенденція щодо вірогідних змін – міалгія, запаморочення, ринорея.

Стосовно можливих побічних ефектів мефенамінової кислоти: 2 пацієнти (10,5%) скаржилися на абдомінальний біль / дискомфорт протягом динамічного спостереження, проте зазначені симптоми зникли після нагадування хворим про необхідність прийому препарату разом з їжею. Усі пацієнти отримували омепразол для запобігання гострому НПЗП-асоційованому ушкодженню гастродуоденальної зони.

Обговорення

У цьому дослідженні додаткове призначення мефенамінової кислоти амбулаторним хворим на COVID‑19, які отримували стандартну терапію, сприяло зменшенню тривалості патологічної симптоматики порівняно з пацієнтами, котрим призначали стандартне лікування разом із плацебо. Такі ознаки захворювання, як головний біль, біль у горлі та ретроорбітальний біль, зменшувалися значно швидше на тлі додавання мефенамінової кислоти до ­стандартної схеми, що також супроводжувалося скороченням часу до досягнення СПП (від 8,0±1,3 до 4,4±0,8 доби; р=0,020; табл. 1, 2).

Сприятливий вплив мефенамінової кислоти можна пояснити кількома механізмами. По-перше, зменшення вираженості симптомів досягається завдяки жарознижувальній і знеболювальній діям. Зменшення активності запального процесу є іншим важливим механізмом. З огляду на патогенез COVID‑19 припускають, що НПЗП є корисними для лікування COVID‑19 на ранньому етапі; можливо, зменшення інтенсивності запалення, що зумовлює виникнення лімфопенії й імуносупресії [10], запобігає прогресуванню захворювання або навіть нівелює лімфоцитопенію.

Прогресування COVID‑19 асоційовано з розвитком вірус-індукованого цитокінового шторму та гіперергічною імунною відповіддю. Одним із найважливіших прозапальних цитокінів уродженого імунітету є інтерлейкін‑6 (ІЛ‑6). Доведено, що мефенамінова кислота чинить інгібувальну дію на вміст ІЛ‑6 [27] і може сприяти зменшенню прогресування інфекції.

Переважна більшість НПЗП має власний протизапальний ефект у вигляді пригнічення синтезу простагландинів завдяки впливу на циклооксигеназу (ЦОГ). Мефенаміновій кислоті також притаманний інший протизапальний механізм: NLRP3-залежна активація інфламасоми індукує продукцію цитокіна у вигляді запальної відповіді на вірусну інфекцію [28]. Отже, інфламасома NLRP3 може бути потенційною мішенню для лікування COVID‑19. Вона відповідає за процесинг такого прозапального цитокіна, як ІЛ‑1β. Доведено, що мефенамінова кислота вибірково інгібує інфламасому NLRP3 і вивільнення IЛ‑1β, незалежно від її ЦОГ-опосередкованої протизапальної активності [20, 29].

Припускається, що мефенамінова кислота має противірусну активність.

Висновки

У дослідженні було доведено, що прийом мефенамінової кислоти істотно зменшує симптоматику та час досягнення СПП в амбулаторних хворих на COVID‑19. Терапія мефенаміновою кислотою добре переноситься та не супроводжується значними побічними ефектами. Зважаючи на ймовірну противірусну властивість і потужну протизапальну дію, призначення мефенамінової кислоти хворим на COVID‑19 може бути корисним.

Guzman-Esquivel J., Galvan-Salazar H.R., Guzman-Solorzano H.P., et al. Efficacy of the use of mefenamic acid combined with standard medical care vs. standard medical care alone for the treatment of COVID‑19: a randomized double-blind placebo-controlled trial. 2022. doi: 10.3892/ijmm.2022.5084.

Підготувала Тетяна Можина

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 13 (530), 2022 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Інфекційні захворювання

01.02.2023 Інфекційні захворювання Причини пізнього виявлення ВІЛ-інфекції серед осіб, які зверталися до закладів охорони здоров’я

За результатами моделювання з використанням програми Spectrum, оціночна кількість людей, які живуть з ВІЛ (ЛЖВ), в Україні на кінець 2021 року становила 209 тис. осіб (табл.). Результати перспективного прогнозування свідчать, що в разі досягнення рівня охоплення антиретровірусною терапією (АРТ) 90% ЛЖВ кількість нових випадків інфікування ВІЛ упродовж подальших 2 років знизиться вдвічі [1]....

16.01.2023 Інфекційні захворювання Молнупіравір у невакцинованих і вакцинованих пацієнтів із різними варіантами інфекції SARS-CoV-2 у Великій Британії: дослідження AGILE CST-2

Молнупіравір – перший пероральний противірусний препарат прямої дії проти коронавірусу тяжкого гострого респіраторного синдрому 2 типу (SARS-CoV-2), який отримав умовний дозвіл на продаж у Великій Британії від Агентства з регулювання лікарських засобів і медичної продукції в листопаді 2021 р., а також дозвіл на екстрене застосування від Управління з контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) в грудні 2021 р. Відповідно до цих схвалень молнупіравір може застосовуватися для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19) легкого та помірно тяжкого перебігу в пацієнтів із високим ризиком прогресування до тяжкої форми, для котрих альтернативні варіанти лікування є недоступними або клінічно неприйнятними [1]. ...

16.01.2023 Інфекційні захворювання Пробіотики в профілактиці респіраторних вірусних інфекцій

З моменту глобального спалаху тяжкого гострого респіраторного синдрому, спричиненого SARS‑CoV-2, дослідження були зосереджені на розумінні етіології коронавірусної хвороби (COVID‑19). Визначення та розробка профілактичних і терапевтичних стратегій для боротьби з пандемією все ще має вирішальне значення. Хоча вакцини знизили ризик смерті, госпіталізації та, до певної міри, інфікування, пошук додаткових профілактичних і терапевтичних засобів все ще триває. Тому існує нагальна потреба в додатковій терапії, яка запобігала б або покращувала симптоми в осіб, інфікованих SARS-CoV-2....

21.12.2022 Інфекційні захворювання Скелетно-м’язовий біль у постковідному періоді: що потрібно знати клініцисту

Хоча при COVID-19 зазвичай домінують респіраторні прояви, клінічний досвід і дані літератури свідчать, що всі органи та системи можуть бути прямо чи опосередковано (наприклад, через ушкодження цитокінами) залучені до перебігу коронавірусної інфекції. Крім того, часто має місце широкий спектр клінічних станів, котрі розвиваються після перенесеної гострої фази COVID-19. До них відноситься скелетно-мязовий біль (СМБ), який виникає більш ніж у половини пацієнтів, котрі перенесли коронавірусну інфекцію. У цьому матеріалі представлено огляд нових даних щодо больового синдрому, який спостерігається в постковідному періоді, його розповсюдженості, патогенезу, факторів ризику, а також шляхів оптимізації терапії. ...