Стартова монотерапія епілепсії: обґрунтування на засадах доказової медицини

Стаття у форматі PDF

Монотерапія – ​золотий стандарт стартового лікування фокальних і генералізованих нападів. У квітні 2022 року Кокранівське товариство опублікувало новий систематичний огляд, у якому порівнювали ефективність і безпечність застосування 12 протиепілептичних препаратів (ПЕП) як засобів монотерапії дорослих і дітей із фокальними та генералізованими нападами. До вашої уваги представлено огляд публікації «Antiepileptic drug monotherapy for epilepsy: a network meta-analysis of individual participant data» авторів S. J. Nevitt et al. у Cochrane Database Syst Rev (2022 Apr 1; 4 (4): CD011412).

Епілепсія – ​одне із найпоширеніших неврологічних захворювань, на яке страждають понад 50 млн осіб у світі та яке ­зумовлює приблизно 1% глобального тягаря хвороб (WHO, 1994; 2021). Вважається, що за умови ефективного медикаментозного лікування до 70% осіб з активною епілепсією досягають тривалої ремісії невдовзі після початку приймання ПЕП, із них близько 70% осіб можуть контролювати напади, використовуючи один ПЕП як засіб моно­терапії. У решти 30% осіб спостерігаються рефрактерні або резистентні до фармакотерапії напади, які потребують ­лікування комбінаціями ПЕП або альтернативних методів терапії, ­зокрема хірургічного втручання.

Як відомо, епілепсія не є окремим захворюванням, а являє собою гетерогенну групу станів – ​від зумовлених ­генетичними причинами до тих, що є ознаками травми головного мозку, ­інсульту або, наприклад, пухлини.

Міжнародна ліга боротьби з епілепсією (ILAE) створила класифікацію типів епілептичних нападів та синдромів, яку регулярно переглядають із поглибленням розуміння генетичної та біологічної природи епілепсії. Два основні типи нападів, що виділяють, – ​фокальні (локальні, парціальні) та генералізовані. Фокальні напади виникають в одній ділянці мозку і охоплюють прості фокальні, складні фокальні та фокальні з вторинною генералізацією напади. Генералізовані ­напади виникають в обох півкулях головного мозку одно­часно і охоп­люють генералізовані тоніко-клонічні напади, абсанси та міо­клонічні напади. 

У представленому огляді автори орієнтувалися на ці основні типи нападів, а не на конкретні синдроми епілепсії. Для порівняння ПЕП як засоби стартової монотерапії пацієнтів із фокальними і генералізованими нападами розглянули 12 препаратів, схвалені до застосування у країнах ­Європи та США: карбамазепін, фенітоїн, вальпроат натрію, фено­барбітал, окскарбазепін, ламотриджин, габапентин, топірамат, ­леветирацетам, зонісамід, еслікарбазепіну ацетат і лакосамід.

Карбамазепін, вальпроат натрію, фенітоїн і фенобарбітал – ​одні з перших препаратів, схвалених для ­лікування епілептичних нападів. Монотерапію карбамазепіном та вальпроатом натрію широко використовують у пацієнтів із фокальними та генералізованими нападами вже понад 30 років, а моно­терапію фенітоїном та фено­барбіталом –понад 50 років. Ці ПЕП ­рекомендовано як засоби першої лінії завдяки впливу на різні типи нападів, ­однак їх дія ­також пов’язана з низкою побічних ефектів. Фенітоїн і фенобарбітал вже не розглядають як засоби першої лінії в США, адже вони виявилися тератогенними та асоційовані з низьким рівнем фолієвої кислоти і мегалобластною анемією. Також фені­тоїн асоційований із фетальним гідантоїновим синдромом, а фено­барбітал – ​із поведінковими порушеннями, особливо у дітей. Однак ці препарати все ще застосовують як засоби першої лінії в деяких країнах із низьким та середнім рівнями доходу.

Також карбамазепін і вальпроат натрію асоційовані з уродже­ними аномаліями. Так, за даним систематичних огля­дів, застосування вальпроату натрію пов’язане з найвищою частотою вроджених вад розвитку серед традиційних ПЕП першої лінії. Це, зокрема, розщеплення хребта (spina bifida), а також серцевих, черепно-лицевих, скелетних дефектів і дефектів кінці­вок, відомих як «вальпроатний синдром». Підвищення ризику порушень нейророзвитку внаслідок пренатального впливу вальпроату натрію підтверджено в одному з нещодавніх досліджень.

Опублікований Кокранівський огляд засвідчив, що застосування леветирацетаму та ламотриджину пов’язане із найнижчим ризиком загальних вроджених вад розвитку (Weston et al., 2016).

Так, за останні 20 років для застосування як засоби моно­терапії були дозволені ПЕП другого покоління, ­зокрема окскарбазепін, ламотриджин, габапентин, топірамат і нещодавно ПЕП третього покоління – ​леветирацетам, зонісамід, еслікарбазепіну ацетат і лакосамід. Порівняльні дослідження продемонстрували, що новіші ПЕП загалом добре переносяться як засоби монотерапії дорослими та дітьми й пов’язані з меншою кількістю побічних ефектів (серйозних і тера­то­генних) та можливих взаємодій з іншими лікарськими препаратами (з іншими ПЕП), ніж традиційні ПЕП першої ­лінії. Правильний вибір стартового ПЕП для осіб з нещодавно діагностованими нападами є вкрай важливим. Через наявність цілої низки ПЕП на ринку наднеобхідними є докази високої якості щодо ефективності та переносимості кожного з препара­тів порівняно з іншими.

Як зазначають автори, мета цього огляду – ​порівняти час до констатації неефективності лікування, досягнення ремі­сії та першого нападу в разі застосування в монотерапії таких ПЕП, як карбамазепін, фенітоїн, вальпроат натрію, фенобарбітал, окскарбазепін, ламотриджин, габапентин, топірамат, леве­тирацетам, зонісамід і лакосамід у дорослих і дітей із фокальними нападами (простими і складними ­фокальними, із/без вторинною генералізацією) або генералізо­ваними нападами.

Методи пошуку та аналізу даних

Пошук РКД проводили за період з 1946 року по 12 квітня 2021 року в базах даних: Кокранівський реєстр досліджень (CRS Web), що охоплює PubMed, Embase, ClinicalTrials.gov, International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) Все­світньої організації охорони здоров’я, Кокранівський цент­ральний реєстр контрольованих випробувань (CENTRAL), спеціалізований реєстр Кокранівської групи епілепсії, MEDLINE. Було переглянуто відповідні видання, залучено фармацевтичні компанії, авторів оригінальних досліджень та експертів.

Критерії відбору: для метааналізу було відібрано РКД, у яких вивчали монотерапію ПЕП у дорослих і дітей із фокальними нападами або генералізованими нападами.

В огляді представлено результати мережевого метааналізу індивідуальних даних 14 тис. 789 учасників із 39 випробувань. Із 12 зазначених вище ПЕП не вдалося залучити дані щодо застосування еслікарбазепіну ацетату. Для порівняння ПЕП проаналізовано первинні та вторинні клінічні результати їх застосування у пацієнтів.

Первинні результати

«Час до констатації неефективності лікування» – ​це комбінований результат, що відображає як ефективність, так і пере­носимість препарату, і розглядається відповідно до таких трьох визначень:

1. час до припинення лікування з будь-якої причини, пов’язаної з лікуванням (продовження нападів, побічні ефекти ПЕП, недотримання режиму або початок додаткової терапії);
2. час до припинення лікування через побічні ефекти ПЕП;
3. час до припинення лікування через недостатню ефектив­ність (продовження нападів).

Цей показник є основним результатом лікування, рекомен­дованим Комісією з протиепілептичних препаратів ILAE.

Вторинні результати

Вторинними результатами вважали такі показники:

1. час до досягнення 12-місячного періоду без нападів (ремі­сії) після рандомізації;
2. час досягнення 6-місячного періоду без нападів (ремісії) після рандомізації;
3. час до першого нападу після рандомізації;
4. виникнення небажаних явищ.

Було виконано частотний мережевий метааналіз, що поєднував прямі та непрямі докази, тобто результати порівняння препаратів безпосередньо у клінічних випробуваннях та результати, отримані завдяки поєднанню в «мережу» всієї наявної інформації щодо 12 препаратів. Така мережа уможливила порівняння застосування препаратів, які ніколи безпосередньо не порівнювалися в клінічних випробуваннях.

Отримані результати представлено як відношення ризиків (ВР) із 95% довірчим інтервалом (ДІ), а достовірність доказів оцінено за допомогою підходу CiNeMA, основаного на ­системі GRADE (Система градації якості аналізу, роз­робки та оцінки рекомендацій).

Основні результати

За результатами аналізу щодо первинного ­результату – ​«часу до констатації неефективності лікування», в осіб із ­фокальними нападами ефективнішим за більшість інших ПЕП, зокрема з карбамазепіном, є ламотриджин (докази високої достовір­ності). Так, за результатом «час до констатації неефективності лікування з будь-якої причини» ламотриджин був достовірно кращим за всі препарати, крім леветирацетаму (рис. 1).

Рисунок 1. Результати мережевого метааналізу (комбінація прямих і непрямих доказів) щодо часу до констатації неефективності лікування з будь-яких причин у пацієнтів із фокальними нападами; порівняння всіх ПЕП із ламотриджином (LTG)

Примітки: CBZ – ​карбамазепін, GBP – ​габапентин, LCM – ​лакосамід, LEV – ​леветирацетам, LTG – ​ламотриджин, OXC – ​окскарбазепін, PHB – ​фенобарбітал, PHT – ​фенітоїн, TPM – ​топірамат, VPS – ​вальпроат натрію, ZNS – ​зонісамід.

*Прямі докази (%) – ​це частка оцінки, що ґрунтується на прямих доказах, а розмір квадрата пропорційний кількості учасників, які надали прямі докази.

Адаптовано за S. J. Nevitt et al., 2022.

Така картина спостерігається і для результатів «неефективності лікування через побічні ефекти»: ламотриджин значно кращий за вальпроат натрію, топірамат, карбамазепін, фенітоїн, лакосамід і фенобарбітал. Щодо відмови від лікування через недостатню ефективність, то ламотриджин значно кращий за габапентин і фенобарбітал.

Значення ВР (95% ДІ) для часу до констатації неефективності лікування через будь-яку причину були такими для ламо­триджину порівняно з: леветирацетамом – ​1,01 (0,88‑1,20), зоні­самідом – ​1,18 (0,96‑1,44), лакосамідом – ​1,19 (0,90‑1,58), карбамазепіном – ​1,26 (1,10‑1,44), окскарбазепіном – ​1,30 (1,02‑1,66), вальпроатом натрію – ​1,35 (1,09‑1,69), фенітоїном – ​1,44 (1,11‑1,85), топіраматом – ​1,50 (1,23‑1,81), габапентином – ​1,53 (1,26‑1,85), фенобарбіталом – ​1,97 (1,45‑2,67). 

Не виявлено суттєвої різниці між ламотриджином і леве­тирацетамом щодо жодного результату, пов’язаного з неефек­тивністю лікування, обидва препарати за цим показником були дієвішими за інші ПЕП.

Для осіб із генералізованими нападами отримано менше дока­зів та їхня достовірність помірна. Не виявлено ПЕП, що краще контролював би напади, ніж засіб першої лінії – ​вальпроат натрію, проте щодо часу до невдачі лікування різниці між вальпроатом, ламотриджином і леветирацетамом не спостерігалося (рис. 2). Зокрема, ВР (95% ДІ) для часу до констатації неефективності лікування через будь-яку причину були такими для вальпроату натрію порівняно з: ламотриджином – ​1,06 (0,81‑1,37), леветирацетамом – ​1,13 (0,89‑1,42), габапентином – ​1,13 (0,61‑2,11), фенітоїном – ​1,17 (0,80‑1,73), окскарбазепіном – ​1,24 (0,72‑2,14), топіраматом – ​1,37 (1,06‑1,77), карбамазепіном – ​1,52 (1,18‑1,96), фенобарбіталом – ​2,13 (1,20‑3,79), лакосамідом – ​2,64 (1,14‑6,09).

Рисунок 2. Результати мережевого метааналізу (комбінація прямих і непрямих доказів) щодо часу до констатації неефективності лікування з будь-яких причин у пацієнтів із генералізованими нападами; порівняння всіх ПЕП із вальпроатом натрію (VPS)

Примітки: CBZ – ​карбамазепін, GBP – ​габапентин, LCM – ​лакосамід, LEV – ​леветирацетам, LTG – ​ламотриджин, OXC – ​окскарбазепін, PHB – ​фенобарбітал, PHT – ​фенітоїн, TPM – ​топірамат, VPS – ​вальпроат натрію, ZNS – ​зонісамід.

*Прямі докази (%) – ​це частка оцінки, що ґрунтується на прямих доказах, а розмір квадрата пропорційний кількості учасників, які надали прямі докази.

Адаптовано за S. J. Nevitt et al., 2022.

Мережевий метааналіз також продемонстрував докази (із достовірністю від помірної до високої), що за результатом «час до першого нападу» загалом у пацієнтів із ­фокальними нападами ефективними є ПЕП, які першими схвалено для використання – ​фенітоїн і фенобарбітал; при цьому фено­барбітал дієвіший за обидва ПЕП першої лінії (NICE, 2012) – ​карбамазепін і ламотриджин. Не знайдено суттєвої різниці щодо «часу до першого нападу» між новішими ПЕП (окскарбазепін, топірамат, габа­пентин, леветирацетам, зонісамід і лакосамід) для всіх типів нападів. Проте, як зазначають автори, важливо, що, забезпечуючи кращий контроль напа­дів, фенітоїн і фенобарбітал програють ламотриджину і леветирацетаму за показниками безпечності та переносимості, а також «часу до констатації неефективності лікування». Загалом дані, отримані завдяки прямому порівнянню дії ПЕП (за наявності) та мережевого метааналізу, були подібними в числовому вираженні та узгоджувалися з довірчими інтервалами розмірів ефектів, що перекривалися. Найпоширенішими побічними ефектами для всіх ПЕП були сонливість / втома, головний біль або мігрень, шлунково-кишкові розлади, запаморочення / непритомність, висипання та інші шкірні прояви з деякими специфічними для кожного препарату варіаціями. ­Зокрема, парестезія (поколювання або відчуття «мурашок») була найчастішою небажаною реакцією за приймання топірамату, а когнітивні розлади (труднощі із запам’ятовуванням або концентрацією уваги, сплутаність свідомості тощо) та зміни настрою або поведінки (наприклад, агресія) були найчастішими побічними явищами за лікування фенобарбіталом. Оптимальний баланс ефективності (контроль нападів) і пере­носимості (тривалість дотримання пацієнтом призначення) у пацієнтів із фокальними нападами спостерігається за приймання карбамазепіну, ламотриджину й леветирацетаму, тоді як в осіб із генералізованими тоніко-клонічними нападами (із або без інших типів нападів) – ​у разі тера­пії вальпроатом натрію, ламотриджином і леветирацетамом. ПЕП, що нещодавно схвалені як засоби монотерапії – ​зоні­самід і лакосамід, можуть бути дієвим варіантом лікування осіб із фокальними нападами, однак потрібні додаткові докази, отримані в РКД. Лише невелика кількість пацієнтів із генералізованими нападами у випробуваннях отримували лакосамід. Що стосується зонісаміду, то натепер бракує опублікованих даних досліджень ефектів зонісаміду в осіб із генералізованими нападами.

Висновки

Докази високої достовірності, представлені в цьому огляді, відповідають викладеному в рекомендаціях NICE (2012) щодо того, що карбамазепін і ламотриджин є препаратами першої лінії для лікування осіб із фокальними епілептичними нападами. Зокрема, вони демонструють, що леветирацетам може бути прийнятною альтернативою цим препаратам.  

Також докази з високим ступенем достовірності під­тверджу­ють доцільність застосування вальпроату натрію як препарату першої лінії для лікування осіб із генералізованими тоніко-клонічними нападами (із/без нападів інших типів), а також, що ламотриджин і леветирацетам можуть бути альтернативними препаратами першої лінії, особливо для вагітних або жінок дітородного віку, для яких вальпроат натрію може бути неприйнятним засобом лікування. Натомість ­доказові дані відносної ефективності інших ПЕП для осіб із гене­ра­лізованими нападами обмежені та мають помірний ступінь досто­вірності. Отже, необхідні додаткові доказові дані, отримані в РКД за участю осіб із генералізованими тоніко-клоніч­ними напа­дами (із/без нападів інших типів).

Довідка «ЗУ» 

За останніми рекомендаціями NICE (2022) щодо діагностування та лікування епілепсії у дітей, осіб молодого віку і дорослих у закладах первинної та вторинної медичної допомоги, як засоби монотерапії першої лінії для осіб із фокальними нападами зазначено леветирацетам та ламотриджин. Якщо монотерапія є недієвою для осіб із фокальними нападами, слід розглянути препарати додаткового лікування першої лінії (зокрема, карбамазепін).

Підготувала Тетяна Ткаченко

UA-LEVI-PUB-122022-083

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 4 (63) 2022 р.