0 %

Торемифен – эффективная и безопасная альтернатива тамоксифену в адъювантной эндокринной терапии рака молочной железы

22.03.2017

Статья в формате PDF.

В отличие от тамоксифена, эффективность и побочные эффекты торемифена в адъювантной терапии рака молочной железы (РМЖ) не были изучены в полной мере. С целью более точной оценки эффективности и вероятности возникновения серьезных побочных эффектов торемифена в сравнении с тамоксифеном был проведен метаанализ, объединивший результаты четырех рандомизированных исследований. Было показано, что торемифен является убедительной и безопасной альтернативой тамоксифену в адъювантной эндокринной терапии.

В метаанализ были включены в общей сложности данные 1890 пациенток с РМЖ, получавших терапию торемифеном, и 1857 пациенток, принимавших тамоксифен. По сравнению с пациентками, принимающими тамоксифен, в группе торемифена не было статистически значимой разницы в общей выживаемости – ОВ (относительный риск – ОР – 1,07; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,97-1,19; р=0,994) или выживаемости без болезни – ВББ (ОР 1,05; 95% ДИ 0,95-1,17; р=0,431). Показатели количества тромбоэмболических событий в группе торемифена, включающих тромбоз глубоких вен (ОР 0,68; 95% ДИ 0,40-1,17; р=0,926), нарушения мозгового кровообращения (ОР 0,59; 95% ДИ 0,32-1,09; р=0,438) и эмболию легочной артерии (ОР 0,91; 95% ДИ 0,42-2,01; р=0,618), незначительно отличались от таковых в группе тамоксифена. Количество осложнений в виде полипов и рака эндометрия в двух группах было почти одинаковым. Результаты данного метаанализа позволили авторам утверждать, что торемифен столь же эффективен в адъювантной терапии пери- и постменопаузального РМЖ, как тамоксифен, и имеет аналогичный профиль серьезных осложнений.

Тамоксифен, антиэстрогенный препарат, который используется в адъювантной эндокринной терапии РМЖ, может значительно улучшить показатели ВББ и ОВ (C.K. Osborne, 1998; EBCTCG, 2005). Торемифен, другой нестероидный селективный модулятор рецептора эстрогена, показал равноценные эстроген-рецептор-связывающий и противоопухолевый эффекты в доклинических исследованиях (S. Kallio et al., 1986). Торемифен оказывает эстрогенные или антиэстрогенные эффекты в зависимости от органа-мишени, дозы препарата и длительности лечения. Этот препарат в основном используется у больных с прогрессирующим РМЖ. По данным предшествующего метаанализа, торемифен и тамоксифен в равной степени эффективны и хорошо переносятся при лечении ­прогрессирующего РМЖ у женщин в постменопаузе. Однако эффективность торемифена в адъювантной эндокринной терапии не была достаточно изучена. До сих пор лишь немногие рандомизированные клинические исследования (K. Holli et al., 2000; O. Pagani et al., 2004; J.D. Lewis et al., 2010) сообщали об эффективности торемифена в адъювантной терапии по сравнению с тамоксифеном. В то же время тамоксифен способен вызывать серьезные побочные эффекты, такие как тромбоэмболические события, гинекологические осложнения и осложнения со стороны органов зрения, которые могут представлять угрозу жизни пациенток. Важно отметить, что торемифен, хлорированное производное тамоксифена, может иметь другую фармакокинетику и более благоприятный профиль переносимости (J.D. Lewis et al., 2010; P. Hirsimaki et al., 2002). Данные о побочных эффектах, представленные в предыдущих исследованиях, были противоречивыми. По результатам исследований Международной группы по изучению рака молочной железы (IBCSG), большее количество нарушений мозгового кровообращения и гинекологических осложнений были зарегистрированы у пациенток, получавших терапию торемифеном, но в двух других исследованиях продемонстрированы прямо противоположные результаты.

Данный метаанализ был проведен с целью более точного определения эффективности торемифена в качестве адъювантной терапии по сравнению с тамоксифеном. Более серьезные побочные эффекты от приема торемифена по сравнению с тамоксифеном также были оценены в данном исследовании. Установлено, что торемифен был эффективной и безопасной альтернативой тамоксифену в адъювантной гормонотерапии РМЖ.

В метаанализ были включены результаты четырех рандомизированных мультицентровых исследований, описанные в трех публикациях (K. Holli et al., 2000; O. Pagani et al., 2004; J.D. Lewis et al., 2010). Это исследования, проведенные Финской исследовательской группой по изучению РМЖ, Международной группой по изучению РМЖ, а также Североамериканское исследование сравнительной эффективности тамоксифена и торемифена (North American Fareston versus Tamoxifen Adjuvant – NAFTA) соответственно. Для оценки эффективности препаратов в метаанализ были включены 1890 случаев использования торемифена и 1857 случаев лечения тамоксифеном. Кроме того, были оценены побочные эффекты путем сопоставления 1864 случаев в группе торемифена и 1845 случаев в группе тамоксифена.

По сравнению с группой тамоксифена, у пациенток в группе торемифена не было существенной разницы в ОВ за период наблюдения (ОР 1,07; 95% ДИ 0,97-1,19; р=0,994 для гетерогенности) (рис.). Данные о ВББ были приведены только в двух исследованиях. По аналогии, показатели ВББ существенно не отличались в обеих группах (ОР 1,05; 95% ДИ 0,95-1,17; р=0,431 для гетерогенности) (рис.).

52

Торемифен и тамоксифен могут вызывать такие побочные явления, как потливость, приливы, слабость, а также тромбоэмболические и гинекологические осложнения. Тяжелые неблагоприятные осложнения, в том числе тромбоэмболии, полипы и рак эндометрия, оказывают серьезное влияние на качество жизни пациенток. Показатели уровня тромбоза глубоких вен в группе торемифена существенно не отличались от таковых в группе тамоксифена (ОР 0,68; 95% ДИ 0,40-1,17; р=0,926). Также не было значительных отличий между показателями возникновения острых нарушений мозгового кровообращения в группе торемифена по сравнению с группой тамоксифена (ОР 0,59; 95% ДИ 0,32-1,09; р=0,438 для гетерогенности). Кроме того, показатели эмболии легочной артерии в обеих группах не отличались (ОР 0,91; 95% ДИ 0,42-2,01; р=0,618 для гетерогенности). В целом у пациенток, получавших торемифен, не было зафиксировано существенной разницы в количестве тромбоэмболических событий по сравнению с группой тамоксифена (ОР 0,81; 95% ДИ 0,66-1,01; р=0,799 для гетерогенности). Показатели возникновения полипов эндометрия в двух группах были почти такими же (ОР 1,03; 95% ДИ 0,61-1,73; р=0,831 для гетерогенности). Кроме того, не было значительной разницы в заболеваемости раком эндометрия (ОР 0,99; 95% ДИ 0,36-2,73; р=0,297 для гетерогенности). Стоит отметить, что осложнения со стороны органов зрения были освещены только в исследовании NAFTA.

Проведенный метаанализ, который объединил результаты четырех рандомизированных исследований, позволяет дать более точную оценку эффективности и серьезных побочных эффектов торемифена в качестве адъювантной терапии по сравнению с тамоксифеном. Доказано, что пациентки в груп­пе приема торемифена имели сходные показатели ОВ и ВББ с таковыми в группе приема тамоксифена. Кроме того, не было продемонстрировано значительной разницы в количестве тромбоэмболических событий у пациенток групп торемифена и тамоксифена. Гинекологические осложнения возникали почти в равной степени в обеих группах. Результаты исследования позволяют предположить, что торемифен является эффективной и безопасной альтернативой тамоксифену в адъювантной эндокринной терапии РМЖ у пациенток в пери- и постменопаузе. И торемифен и тамоксифен, связываясь с рецептором эстрогена, оказывают эстрогенные или антиэстрогенные эффекты (S. Kallio et al., 1986). Данные препараты достаточно эффективны в эндокринной терапии РМЖ, но в то же время имеют множество побочных эффектов (S. Pyrhonen et аl., 1999). Данный метаанализ показал, что торемифен является таким же эффективным антиэстрогенным препаратом, как и тамоксифен. Несмотря на то что существенных различий в выживаемости выявлено не было, в обеих группах зафиксированы различные показатели ОВ и ВББ. Необходимы дальнейшие широкие клинические испытания, чтобы подтвердить этот предварительный вывод.

Тамоксифен до настоящего времени используется в качестве адъювантной эндокринной терапии, особенно у пациенток в пременопаузе и пожилых пациенток с низким риском рецидива (J.D. Lewis et al., 2010). К сожалению, не у всех пациенток с гормон-рецептор-положительными опухолями отмечается позитивный эффект после терапии тамоксифеном. В некоторых исследованиях (M.P. Goetz et. al., 2007; M. Ingelman-Sundberg, 2005; R. Carpenter, 2008) сообщается, что полиморфизм гена CYP2D6 цитохрома Р450 оказывает влияние на метаболизм тамоксифена, что может ухудшить результаты. Хотя метаболизм торемифена не изучен в достаточной степени, торемифен может потенциально быть альтернативой тамоксифену в этой ситуации.

Тромбоэмболические и гинекологические осложнения серьезно влияют на качество жизни больных. Обнаружено, что частота тромбоэмболических осложнений у пациенток, получавших торемифен, не отличалась от таковой у пациенток, получавших тамоксифен. В соответствии с данными предыдущего метаанализа (S. Pyrhonen, 1999), частота тромбоэмболических событий была одинаковой в двух группах. Тем не менее по-прежнему является необходимым проведение больших клинических испытаний с фокусом на тромбоэмболических событиях, вызванных применением торемифена и тамоксифена. Два гинекологических осложнения, рассмотренных в метаанализе, возникали почти в равной степени в обеих группах. Предыдущие исследования (O. Pagani et al., 2004; J.D. Lewis et al., 2010; T. Saarto et al., 1996) показали, что серьезная окулотоксичность возникала очень редко в обеих группах. Более низкая генотоксичность (S. Shibutani et al., 2001) может быть потенциальным преимуществом для торемифена по сравнению с тамоксифеном (S. Shibutani et al., 2000). Следовательно, торемифен является достойной заменой тамоксифену. Некоторые исследования сообщают о более низком эстрогенно-антиэстрогенном соотношении у торемифена, чем у тамоксифена, что могло бы объяснить различия в количестве тромбоэмболических событий, вызванных двумя препаратами. В случае возникновения тяжелых побочных эффектов при использовании тамоксифена в качестве альтернативного варианта может быть рассмотрен торемифен. Однако проведение дальнейших клинических исследований с целью систематизации побочных эффектов этих двух препаратов является крайне необходимым.

С другой стороны, данный метаанализ имеет некоторые недочеты. Во-первых, доза торемифена 40 мг/сут, которую принимали пациентки в течение 3 лет в Финской исследовательской группе (K. Holli et al., 2000), отличалась от таковой в остальных трех рандомизированных исследованиях. Во-вторых, многие пациентки не завершили лечение или проверку исполнения в исследовании NAFTA. В-третьих, в то время когда было начато исследование NAFTA, химиотерапия не входила в стандарты лечения больных с гормон-рецептор-положительными опухолями молочной железы, и, следовательно, часть пациенток не получали лечения цитостатиками. В-четвертых, результаты исследования были основаны на нескорректированных статистических показателях, и более точная оценка может быть дана с учетом таких факторов, как возраст пациенток, индекс массы тела и менопаузальный статус.

Результаты представленного метаанализа подтверждают, что торемифен столь же эффективен, как и тамоксифен, в адъювантной терапии пациенток в пери- или в постменопаузе и характеризуется сходным уровнем побочных эффектов. Таким образом, торемифен представляет собой действенную и безопасную альтернативу тамоксифену в адъювантной эндокринной терапии РМЖ. Дальнейшие рандомизированные клинические исследования с большим размером выборки крайне необходимы для более точной оценки эффективности и побочных эффектов торемифена по сравнению с тамоксифеном.

 

Статья печатается в сокращении.

Zhou W.-B., Ding Q., Chen L., Liu X.-A., Wang S. Toremifene is an effective and safe alternative to tamoxifen in adjuvant endocrine therapy for breast cancer: results of four randomized trials. Breast Cancer Res Treat (2011), 128: 625-631.

Перевела с англ. Мария Стафейчук

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

19.07.2019 Онкологія та гематологія Історія Храму медичної літератури відтворена в новій книзі

Цей афористичний вислів ученого, розміщений на офіційному сайті Національної наукової медичної бібліотеки України, привертає увагу своєю влучністю. Справді, ця бібліотека заслуговує на те, щоб знали не тільки місце її розташування, рідкісні фонди літератури, які репрезентують всі напрями медичної освіти та науки, а й її історію та діяльність. ...

19.07.2019 Онкологія та гематологія Лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу

Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) є найчастішою формою лейкозів у країнах Європи та Північної Америки. Останніми роками підходи до лікування ХЛЛ радикально змінилися. Ці зміни зумовлені значними успіхами у розумінні біології захворювання та появою нових, більш ефективних засобів терапії. У рамках IX науково-практичної конференції «Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань» (18-19 квітня, м. Київ) відбулося обговорення низки актуальних питань, зокрема, щодо зміни стандартів лікування хворих на ХЛЛ та можливостей впровадження сучасних методів терапії в Україні....

19.07.2019 Онкологія та гематологія Роль аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону в лікуванні раку передміхурової залози

Майже 70 років тому було встановлено, що рак передміхурової залози (РПЗ) є гормонозалежним захворюванням. Відтоді для лікування пацієнтів з РПЗ застосовують андрогендеприваційну терапію (АДТ), метою якої є пригнічення секреції андрогенів (передусім тестостерону) яєчками та/або блокування ефектів андрогенів на рівні їх рецепторів. У численних дослідженнях продемонстровано позитивний вплив АДТ на розміри передміхурової залози, прогресування симптомів і виживання пацієнтів. ...

19.07.2019 Онкологія та гематологія Бібліотека онколога

Підготовлено за підтримки Національної наукової медичної бібліотеки України...