Тромбоцитопения, индуцированная химиотерапией

Автори: С.А. Лялькин, к. мед. н., Национальный институт рака, г. Киев

25.09.2017

Химиотерапия (ХТ) позволяет добиться значительных успехов в лечении ряда злокачественных новообразований. Вместе с тем применение противоопухолевых препаратов связано с развитием различных побочных эффектов, что может препятствовать полноценному лечению онкологических пациентов. Тромбоцитопения – довольно распространенное при проведении ХТ явление, связанное с риском развития массивных кровотечений и кровоизлияний в жизненно важные органы, что не только ухудшает качество жизни пациентов, но и может существенно сократить ее продолжительность. Поэтому ранняя диагностика и коррекция тромбоцитопении являются важными моментами в терапии пациентов с онкологическими заболеваниями. К основным доступным методам коррекции тромбоцитопении в Украине относятся трансфузии донорских тромбоцитов и применение рекомбинантного человеческого тромбопоэтина.

Основная физиологическая роль тромбоцитов – участие в процессах сосудисто-тромбоцитарного гемостаза путем образования белого тромба с выделением при этом веществ, суживающих сосуды и вызывающих процесс образования кровяного сгустка, который препятствует дальнейшему кровотечению. Кроме того, тромбоциты отвечают за трофику эндотелия, поддерживают нормальную структуру стенок сосудов, участвуют в процессах свертывания, влияют на рост и развитие сосудистой сетки.

Тромбопоэтин – физиологический регулятор образования тромбоцитов, который экспрессируется преимущественно в печени, почках и в меньшей степени – в строме костного мозга. Он стимулирует на всех стадиях рост и развитие мегакариоцитов, а также пролиферацию предшественников мегакариоцитов и стволовых кроветворных клеток.

Тромбоцитопения представляет собой патологическое состояние, которое характеризуется снижением уровня тромбоцитов <150 × 109/л. В среднем на фоне проводимой ХТ тромбоцитопения 1 и 2 степени тяжести возникает в 20% случаев, а 3 и 4 степени – в <5%. В то же время частота угрожающих жизни кровотечений резко возрастает с 5 до 40% в зависимости от степени тяжести.

Частота, тяжесть и продолжительность тромбоцитопении варьируют в зависимости от режима ХТ. Большинство немиелотоксичных схем ХТ были разработаны для минимизации тромбоцитопении и необходимости переливания тромбоцитов. Таким образом, большинство стандартных схем ХТ связано с относительно низким риском развития тромбоцитопении, требующей редукции доз.

Обзор различных схем химиотерапии у 614 пациентов с солидными опухолями продемонстрировал, что уровень тромбоцитов <100 × 10⁹/л наблюдался у 21,8% всех пациентов, из них у 6,2% количество других форменных элементов не было снижено. Тромбоцитопения 3 степени (количество тромбоцитов 25-49 × 10⁹/л) наблюдалась у 3,6% и 4 степени (количество тромбоцитов <25 × 10⁹/л) – у 3,3% пациентов. Тромбоцитопения развилась у 82% пациентов, получавших только карбоплатин, и у 58, 64 и 59% пациентов, получавших комбинированную терапию с карбоплатином, гемцитабином или паклитакселом соответственно.

При анализе 43 995 пациентов, получавших ХТ на основе платины, тромбоцитопения 3 степени тяжести диагностирована у 6,5% и 4 степени – у 4,1%; при режиме ХТ на основе антрациклинов – у 3 и 2,2%, при проведении ХТ на основе гемцитабина – у 7,8 и 3,4%, при таксансодержащей ХТ – у  1,4 и 0,5% больных соответственно. Переливание тромбоцитов потребовалось 2,5% пациентов: 1% получавших ХТ на основе платины, 0,6% получавших лечение на основе антрациклинов, 1,8% получавших терапию на основе гемцитабина и 0,3% – на основе таксанов [1].

У онкологических пациентов развитие тромбоцитопении связано с недостаточным образованием тромбоцитов в костном мозге (сниженный тромбоцитопоэз), повышенным потреблением и разрушением тромбоцитов и аномальным перераспределением тромбоцитов в периферической крови. В то же время основными причинами ее развития являются проведение ХТ, часто – метастазирование опухоли в костный мозг; довольно редко тромбоцитопению обусловливают иммунные нарушения, фоновые, сопутствующие заболевания. Противоопухолевые препараты активнее всего действуют на быстро делящиеся опухолевые клетки, и в наибольшей степени при проведении ХТ страдает костный мозг как орган с высокой репродуктивной способностью гемопоэтических клеток, т.е. химиопрепараты индуцируют апоптоз мегакариоцитов и их предшественников.

В зависимости от глубины угнетения мегакариоцитарного ростка задерживается клинический ответ на проводимую терапию (который оценивается как повышение уровня тромбоцитов в анализе периферической крови). Более точно спрогнозировать скорость проявлений ответной реакции со стороны мегакариоцитарного ростка позволяет пункция костного мозга, но эта процедура не относится к рутинным, в отличие от анализа крови. При наличии достаточного количества незрелых мегакариоцитов ответ на стимуляцию тромбопоэтинами может быть ранним, однако он удлиняется при более глубоком повреждении мегакариоцитарного ростка.

Химиотерапевтические препараты более цитотоксичны в отношении ранних клеток-предшественников, чем полиплоидных мегакариоцитов и клеток CD34, которые играют роль на ранних этапах кроветворения и влияют на связывание стволовых клеток с внеклеточным матриксом костного мозга или напрямую со стромальными клетками. И поскольку продолжительность жизни циркулирующих тромбоцитов составляет примерно 7 дней, а образование новых тромбоцитов нарушено, основные симптомы тромбоцитопении возникают на 7-14-й день после проведения ХТ и, исключительно редко, до или после ХТ. Помимо этого, при метастатическом поражении костного мозга происходит вытеснение нормального ростка кроветворения. Тромбоцитопения потребления может возникнуть вторично по отношению к гиперспленизму и повреждению печени, индуцированным ХТ.

Наконец, химиотерапия может привести к уменьшению количества тромбоцитов из-за иммунных нарушений, при образовании тромбоцитарных аутоантител, при возникновении посттрансфузионной пурпуры. При лечении многих пациентов с лимфомами было отмечено, что введение флударабина вызывает иммунную тромбоцитопению у 4,5% из них. Деструкция тромбоцитов также увеличивается, когда химиотерапевтические препараты вызывают вторичную иммунную тромбоцитопению, но это состояние встречается редко.

Тромбоцитопения может развиться уже после первого курса ХТ, постепенно прогрессируя с каждым последующим курсом.

Для тромбоцитопении характерны проявления геморрагического диатеза петехиально-пятнистого типа. На коже и слизистых оболочках появляются мелкоточечные геморрагические высыпания – петехии, или пятнистые геморрагии, <2 см в диаметре. Такие высыпания ассоциированы с минимальным травмированием микрососудов и могут впервые появиться при ушибах, в местах трения одежды о кожу или вследствие проводимых инъекций. Для тромбоцитопении типично расположение геморрагических высыпаний на нижних конечностях и передней поверхности брюшной стенки. Обычно кровотечение начинается со слизистых оболочек полости рта или десен; характерны также носовые кровотечения, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, гематурия; могут возникать серьезные спонтанные кровотечения в суставы, мышцы, подкожную клетчатку, ретроперитонеально. Наиболее тяжелые последствия тромбоцитопении – это кровоизлияния в сетчатку глаз с возможной потерей зрения и в головной мозг. Предиктором кровоизлияния в головной мозг является появление сыпи на верхней половине туловища, лице, слизистой оболочке ротовой полости, конъюнктиве.

Несомненно, развитие тромбоцитопении связано с определенными рисками для пациента, а именно развитием спонтанных открытых кровотечений из места инъекций или травм, а также кровоизлияний во внутренние органы, что приводит к серьезным, а иногда и летальным последствиям. Так, при уровне тромбоцитов <50 × 109/л резко увеличивается риск развития спонтанных кровотечений и кровоизлияний в жизненно важные органы, что при несвоевременной коррекции может привести к летальному исходу. Спонтанные кровотечения могут возникать и при более высоком уровне тромбоцитов. Если у пациента развивается местная или генерализованная инфекция либо лихорадка, воспаление также виляет на эффективность переливания тромбоконцентрата.

Врачу-онкологу следует обращать внимание на исходный уровень тромбоцитов до ХТ. Общеизвестно, что снижение уровня тромбоцитов <100 × 109/л является противопоказанием к проведению ХТ либо показанием к редукции доз препаратов, что может повлиять на общую и безрецидивную выживаемость.

Планирование лечебной тактики при этом состоянии основывается на обязательном определении риска геморрагических осложнений. Спонтанные кровотечения крайне редко возникают при уровне тромбоцитов >50 × 109/л, иногда возможно возникновение незначительных геморрагий. Как правило, такой уровень тромбоцитов достаточен для гемостаза даже при выполнении полостных оперативных вмешательств и требует только проведения мониторинга. При уровне 20-50 × 109/л у пациентов повышается кровоточивость и увеличивается риск посттравматических кровотечений, при количестве тромбоцитов <20 × 109/л риск спонтанных кровотечений крайне высок. Это состояние достаточно опасно само по себе, а при наличии сопутствующей инфекции риск развития геморрагий значительно возрастает. Некоторые бактерии высвобождают нейраминидазу, которая снижает выживаемость тромбоцитов путем удаления с клеточных мембран сиаловой кислоты с дальнейшей агглютинацией тромбоцитов.

Лечение тромбоцитопении начинается с немедленного прекращения ХТ, снижения доз химиопрепаратов или перевода на менее токсичную в отношении костного мозга схему терапии, а также коррекции уровня тромбоцитов.

К основным методам коррекции тромбоцитопении у пациентов, получающих ХТ, относятся переливание тромбоконцентрата и применение рекомбинантного человеческого тромбопоэтина. Каждый из методов имеет свои преимущества и недостатки, и целесообразность применения того или иного метода должна определяться в индивидуальном порядке с наибольшей пользой для пациента.

Переливание донорских тромбоцитов обеспечивает быстрое повышение уровня тромбоцитов, поддерживает гемостаз, дает время для восстановления компенсаторных возможностей мегакариоцитов и уменьшает риск возникновения спонтанных кровотечений. Трансфузия тромбоцитов позволяет в 23,6% случаев достичь нормализации уровня тромбоцитов, а в 68% случаев – уменьшить степень тромбоцитопении в течение первой недели [2].

Показаниями к назначению переливания тромбоцитов являются:

· уровень тромбоцитов <10 × 10⁹/л независимо от клинической картины;

· геморрагический синдром, т.е. появление кровотечений, геморрагической сыпи, при тромбоцитопении <20 × 10⁹/л;

· проведение гепаринотерапии при уровне тромбоцитов <50 × 10⁹/л;

· неэффективный тромбопоэз костного мозга в сочетании с патологией первичного гемостаза или снижением уровня хотя бы одного фактора коагуляции при уровне тромбоцитов <50 × 10⁹/л;

· количество тромбоцитов ≤100 × 10⁹/л у пациентов, которым требуется экстренное оперативное вмешательство.

В случае аплазии костного мозга необходимо поддерживать количество тромбоцитов на уровне >50 × 10⁹/л, что значительно снижает риск возникновения фатальных кровотечений [3, 4]. Следует отметить, что при иммунном механизме развития тромбоцитопении переливание донорских тромбоцитов неэффективно.

Тромбоциты переливают в дозировке от 0,5 × 1011 до 1,0 × 1011/л на 10 кг массы тела до остановки кровотечения, при повторных кровотечениях трансфузию возобновляют.

К клиническим критериям эффективности переливания тромбоцитов относятся прекращение спонтанного кровотечения и отсутствие свежих геморрагий на коже и слизистых, даже если не происходит ожидаемого увеличения количества тромбоцитов в циркулирующей крови. По лабораторным показателям трансфузия тромбоцитов считается эффективной, если через 24 ч прирост количества тромбоцитов составляет 20% или превышает критический уровень 20 × 10⁹/л [3].

Трансфузия тромбоцитов не всегда эффективна, что может быть связано с повышением температуры тела >38 °C, приемом антибиотиков или иных тромбоцитотоксических медикаментов, спленомегалией и патологией печени, инфекционными заболеваниями, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, наличием циркулирующих иммунных комплексов, микроангиопатией.

К недостаткам данного метода можно отнести риск развития инфекционных заболеваний, трансфузионных реакций и аллоиммунизации.

Другая, относительно новая в Украине методика – применение рекомбинантного человеческого тромбопоэтина (рч-ТПО) как с профилактической, так и с лечебной целью. Рч-ТПО – гликопротеин, который стимулирует пролиферацию, дифференциацию и вызывает ускоренное созревание мегакариоцитов, повышает содержание ДНК в мегакариоцитах и их эндомитоз, увеличивает процентное содержание клеток-предшественников в костном мозге, способствует высвобождению тромбоцитов и росту их количества в периферической крови путем связывания со специфическим рецептором, в результате чего запускается каскад молекулярных событий, что в итоге приводит к увеличению производства тромбоцитов.

Рч-ТПО эффективен при тромбоцитопении, индуцированной ХТ, у пациентов с солидными опухолями. Применение рч-ТПО рекомендовано пациентам с уровнем тромбоцитов <50 × 10⁹/л, или >50 × 10⁹/л, если необходимо увеличение количества тромбоцитов, к примеру, перед предстоящим оперативным вмешательством. На фоне терапии рч-ТПО уровень мегакариоцитов увеличивается уже на 3-й день, что обусловлено антиапоптотическим воздействием на мегакариоцит. Если токсическое воздействие ХТ привело к глубокому угнетению мегакариоцитарного ростка, увеличение количества тромбоцитов под воздействием терапии рч-ТПО может наблюдаться в более поздние сроки. Кроме того, отпадает необходимость в снижении доз химиопрепаратов, а также снижается потребность в переливании донорских тромбоцитов, соответственно, уменьшается риск развития осложнений, связанных с трансфузией. Рч-ТПО обладает высоким профилем безопасности и хорошо переносится пациентами.

В настоящее время в Украине зарегистрирован рч-ТПО Эмаплаг, который вводится взрослым пациентам подкожно через 6-24 ч после ХТ в дозировке 300 ЕД/кг массы тела 1 р/день в течение 14 дней.

Зачастую тромбоцитопения протекает бессимптомно, поэтому важно донести пациенту информацию о том, что проявления могут развиться очень быстро и привести к угрожающим жизни последствиям. Поэтому лучшим решением будет не допускать критичного и симптоматического снижения уровня тромбоцитов, так как реализация эффекта тромбопоэтина может занять некоторое время. Для достижения эффекта от терапии рч-ТПО могут потребоваться дни, а в некоторых случаях и недели. Существуют четкие показания к применению рч-ТПО, что ограничивает необоснованное назначение этого препарата.

При тромбоцитопении, рефрактерной к переливанию тромбоцитов, и критическом кровотечении могут быть использованы антифибринолитические агенты, механизм действия которых направлен на торможение активации плазминогена и превращения его в плазмин. В результате снижается фибринолитическая активность крови, происходит угнетение фибринолиза. Необходимо учитывать, что применение эпсилон-аминокапроновой кислоты у пациентов с онкологическими заболеваниями может увеличить риск возникновения тромбоза.

Тромбоцитопения зачастую протекает бессимптомно до тех пор, пока уровень тромбоцитов не станет очень низким. Многие пациенты могут не догадываться о развитии этого состояния, пока оно не будет диагностировано по результатам анализа крови. Как правило, контроль показателей крови после проведения ХТ осуществляется еженедельно, при необходимости – чаще, что позволяет отследить возможное развитие тромбоцитопении и миелодиспластических состояний и провести своевременную коррекцию.

Ключевой момент в терапии – это информирование пациента. Перед выпиской пациент должен получить инструктаж по поводу основных рисков, возможных нежелательных явлений, необходимости регулярного проведения минимального количества анализов и алгоритма действий в случае появления определенных симптомов.

Следует обратить внимание пациента на то, что существует ряд рисков, связанных с проведением ХТ, и при возникновении таких угрожающих симптомов, как сильная головная боль, дезориентация, возникшее или продолжающееся кровотечение из носа, рта, десен, влагалища, уретры, прямой кишки, изменение цвета мочи (красная, розовая) и кала (примесь крови или черный цвет), новая мелкоточечная сыпь на коже, следует немедленно обратиться к врачу. Проконсультировать может как лечащий врач, так и, если это физически невозможно, врачи по месту проживания пациента.

В настоящее время какие-либо жесткие ограничения в образе жизни, работе, социальной активности отсутствуют. В целом образ жизни пациента после ХТ не сильно меняется, при удовлетворительном самочувствии ни в коем случае не следует препятствовать трудовой деятельности или умеренной физической активности. В то же время следует с осторожностью относиться к таким манипуляциям, как чистка зубов, бритье, уборка в доме, так как это может быть связано с повышенным риском кровотечения. Кроме того, пациенту следует избегать контактных видов спорта, которые могут привести к травме, порезам и ушибам, тесно облегающей одежды, чрезмерного пребывания на солнце; перед применением аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов, а также перед посещением стоматолога следует проконсультироваться с лечащим врачом. Следует быть осторожным при использовании ножниц, ножей, игл, ограничить потребление алкоголя, лучше использовать мягкую зубную щетку, по возможности применять электробритву.

В заключение можно сказать, что основная профилактическая мера – это информированность пациента. В большинстве случаев после проведенной ХТ больной не нуждается в пребывании в стационаре, и от полноты полученной им информации зависит, насколько эффективными будут ранняя диагностика и коррекция возможных угрожающих жизни состояний, в том числе при тромбоцитопении.

Литература

1. Kuter D.J., Managing thrombocytopenia associated with cancer chemotherapy, 2015.

2. Лікування гематологічних ускладнень хіміотерапії у онкологічних хворих (методичні рекомендації), 2012.

3. Гельфанд Б.Р., Салтанов А.И., Интенсивная терапия, 2011.

4. Kaufman R.M., Platelet Transfusion: A Clinical Practice Guideline From the AABB, 2015.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

15.04.2024 Онкологія та гематологія Сучасні підходи до лікування гострої лімфобластної лейкемії у дітей і дорослих

Гостра лімфобластна лейкемія (ГЛЛ) є найпоширенішим онкогематологічним захворюванням у дітей і складає значну частку серед лейкемій у дорослих. Незважаючи на значні успіхи в лікуванні ГЛЛ у дітей, де рівень виліковності сягає 90%, результати терапії у дорослих залишаються незадовільними. У рамках науково-практичної конференції з міжнародною участю «Діагностика та лікування гематологічних захворювань: підведення підсумків 2023 року» (15-16 грудня 2023 року) проведено секцію, присвячену ГЛЛ....

12.04.2024 Онкологія та гематологія Стратегії мінімізації ризиків та керування ускладненнями при лікуванні хронічної лімфоцитарної лейкемії

Хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ) залишається актуальною проблемою сучасної онкогематології. Незважаючи на певні досягнення в терапії, ХЛЛ є невиліковним захворюванням. Стандартна хіміотерапія не забезпечує стійкої відповіді, а трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин можлива лише для окремої когорти пацієнтів. Тому пошук нових підходів до терапії ХЛЛ, зокрема таргетної, є нагальним завданням. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Онкологія та гематологія Гепатоцелюлярна карцинома

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК) – злоякісне новоутворення в печінці, що розвивається з гепатоцитів. Рання діагностика і початок лікування пацієнтів із ГЦК запобігає виникненню тяжких ускладнень і покращує якість життя пацієнтів. Медична допомога пацієнтам із ГЦК потребує міждисциплінарної співпраці та інтегрованого ведення хворих мультидисциплінарною командою фахівців, яка займається або спеціалізується на злоякісних новоутвореннях печінки. Саме цьому сприятимуть положення Стандарту медичної допомоги «Гепатоцелюлярна карцинома»....

19.03.2024 Акушерство/гінекологія Онкологія та гематологія Терапія та сімейна медицина Рак шийки матки. Сучасні рекомендації щодо скринінгу

Традиційно січень є місяцем обізнаності про рак шийки матки (РШМ) – однієї з найпоширеніших патологій у структурі онкогінекологічних захворювань. Протягом цього місяця світ забарвлюється в палітру бірюзового та білого з метою привернення уваги громадськості до проблеми РШМ. ...