Аутоиммунная природа неврологических и нейропсихиатрических расстройств

25.04.2018

 

В последнее время появляется все больше данных об аутоиммунной природе не­которых неврологических и нейропси­хи­а­­­т­рических расстройств. Задача представленного обзора – рассмотреть в разделе двигательных расстройств палитру аутоиммунных энцефа­литов (или энцефалопатий), пусковым фактором кото­рых являются инфекционные агенты, опухоли или другие причины, провоцирующие синтез ауто­антител к различным структурам мозга, в том числе его многообразным рецепторам. Основ­ная канва обозрения заимствована из статьи Baizabzl-­Carvallo и Jankovic [1].

Следует отметить, что коварность аутоиммунных энцефалитов заключается в том, что они ­могут имитировать инфекционные, токсико-мета­бо­ли­че­ские, нейро­­­дегенеративные и де­мие­ли­низи­рующие заболевания, что ведет к ошибочной или поздней их диагностике, тогда как своевременно установленный диагноз и назна­чение иммунотропной терапии (глюкокортикоидов, плазмафереза, внутривенных иммуноглобулинов) в большинстве случаев обусловливают положительный эффект. Летаргический энцефалит, долгое время опи­сываемый как заболевание с подострым началом, паркинсоническими, нейропсихиатрическими и гла­­зо­­­двигательными проявлениями, в настоящее время рассматривается как синдромальный диагноз, объединяющий заболевания, вызванные различными причинами, включая постинфекци­онные и аутоиммунные (энцефалиты, вызванные антителами к NMDA- или дофаминовым рецепторам) [2–4].

По этиологическому принципу ауто­иммунные энцефалиты делятся на паранео­пластические, постинфекционные и идио­патические (когда при­­чина неясна, но час­то сопряжена с наличием других аутоиммунных заболеваний).

Механизм развития аутоиммунных энцефалитов зависит от особенностей аутоантител, которые могут являться патогенными (ориентированы на антигены на поверхности клеток ­мозга), и ауто­антител, направленных на внутри­клеточные антигены с вовлечением в патогенез элементов клеточного иммунитета (Т-клеток), что обусловливает, в отличие от первых, их плохой ответ на иммуно­тропную терапию. Независимо от запускающего фактора и характера синтезируемых в ответ на него ауто­антител, могут формироваться различные клинические варианты расстройств в соответствии с регионом приложения аутоиммунного процесса: лимбический энцефалит, мозжечковая де­гене­рация, стриарный (подкорковый), ство­ловой энце­фалит, лейкоэнцефалопатия. По возрасту начала заболевания выделяют аутоиммунные энце­фалиты детского возраста и взрослых.

Таким образом, среди всего спектра экстра­пирамидных заболеваний, объединенных в эту группу исключительно по принципу внешних проявлений, выделяется подтип, в основе патогенеза которого лежат аутоиммунные механиз­мы, раннее распознавание которых может пре­вра­тить их в потенциально излечимые болезни.

Аутоиммунные нейропсихиатрические расстройства, связанные со стрептококковой инфекцией

Хорея Сиденгама (ХС) впервые была описана еще в 1686 году Т. Сиденгамом, а ее связь c ревматизмом обнаружилась только в 1810 году [4–5]. Несмотря на то, что ХС – только одно из множества экстра­пирамидных и нейропсихиатрических проявлений этого заболевания, оно по-прежнему называется хореей, а не, например, болезнью Сиденгама. ХС является прототипом расстройств, при которых инфекционный агент (в данном случае β-гемолитический стрептококк) становится триггером для аутоиммунного ответа, вызывающего разнообразные двигательные и нейропсихиатрические симптомы [6–11]. Антитела к базальным ганглиям обнаруживаются в острый период ХС в 100 % случаев и только у 12 % больных с ревматизмом без экстрапирамидных проявлений [12]. Подозрение на данную патологию оправ­дано в каждом случае остро развившейся хореи у ребенка. Предшествующая стрептококковая инфекция в горле, повышенные титры антистрептолизина О (ASLO) подтверждают диагноз. Вовремя установленный диагноз определяет успех лечения не только с точки зрения назначения специфической терапии, но и с тех позиций, что у больных ХС слишком высок риск развития острых дисто­нических реакций и других экстрапирамидных ослож­нений в ответ на прием нейролептиков, блокирующих дофа­миновые рецепторы, сравнивая, в частности, с пациентами с синдромом Туретта (СТ) [13].

Рисперидон переносится лучше, чем галоперидол или пимозид, но предпочтение отдают тетрабеназину (истощающему моноамины), поскольку он не приводит к рис­ку поздних дискинезий [14]. В качестве симптоматической терапии ХС можно рассматривать вальпроа­­ты и кар­бамазепин [6, 15]. Кортикостероиды, плазмаферез и внутривенный иммуноглобулин назначаются в тя­же­лых рефрактерных случаях [16]. Но в редких случаях ­могут происходить и спонтанные ремиссии. Для преду­прежде­ния повтора стрептококкового инфицирования прописывают ежемесячные курсы пенициллина на протя­жении 10 лет или до достижения 40-летнего возраста в случае осложнений со стороны сердца, а также в течение 5-летнего периода или до 21-летнего возраста – при отсутствии поражения сердца [17].

PANDAS

В 1997 г. было предложено ввести термин «педиатрические аутоиммунные расстройства, ассоциированные со стрептококковой инфекцией» (PANDAS). Предложенные критерии для этой нозологии включали [18]:

  • начало заболевания с 3-летнего возраста до пубертатного;
  • наличие обсессивно-компульсивного (ОКР) и/или тикозного расстройств;
  • острое появление симптомов, наличие обострений и ремиссий;
  • неврологические нарушения без хореиформных проявлений;
  • временная связь со стрептококковой инфекцией.

Предполагаемая связь между широким спектром нейро­психиатрических проявлений и возможным ауто­иммунным ответом, спровоцированным стрептококковой инфекцией, как и у больных ХС, вызвала бурные дебаты в отношении реального существования PANDAS и его связи с СТ, и до сих пор эта тема остается предметом спора.

Однако ряд исследований подтверждает высокое преобладание титров ASLO и антител к базальным ганглиям у больных СТ в сравнении со здоровыми [19–27]. Результаты ретроспективных наблюдений также дока­зывают высокую частоту стрептококковой инфекции на протяжении года, предшествующего развитию тиков или ОКР [28–29].

Тем не менее существуют данные, не подтверждающие этой связи. Поскольку не было обнаружено корреляции между наличием антител к базальным ганглиям и префронтальной коре, повышением цитокинов в ликворе и обострением неврологической симптоматики в виде тиков и ОКР, что поддерживает статус спорности для существования этой нозологии [30–33].

Несмотря на то, что другие двигательные расстройства – тремор, дистония, стереотипии, миоклонус, опсоклонус, пароксизмальный хореоатетоз и кататония — описаны у пациентов со стрептококковой инфекцией, патогенетическая связь между ними до сих пор достоверно не установлена [34–36]. Положительный результат на фоне лечения внутривенными иммуноглобулинами и плазмаферезом изучался у небольшого количества пациентов с PANDAS, поэтому иммуномодулирущее лечение этой патологии, существование которой еще вызывает сомнения, не может быть широко рекомендовано, хотя каждый отдельный случай должен рассматриваться индивидуально [37–39].

Аутоиммуные энцефалиты паранеопластического и непаранеопластического происхождения

У пациентов с паранеопластическими поражениями обычно подостро развиваются следующие синдромы ­­в чис­том виде или их комбинации [40]:

  • энцефалиты или энцефаломиелиты;
  • стволовые энцефалиты;
  • лимбические или мозжечковые энцефалиты;
  • паранеопластическая дегенерация мозжечка;
  • синдромы поражения периферической или вегетативной нервной системы.

Целевой антиген при паранеопластических синдромах может быть как внутриклеточным, так и локализоваться на поверхности клеточных мембран [41]. Внутриклеточная группа антигенов также известна как классические паранеопластические онконевральные анти­гены, поскольку у пациентов с данными синд­ромами наличие опухоли ассоциировано со специфи­ческим интра­текальным их синтезом [42]. Патогенетическая роль этих антител в разви­тии неврологических расстройств остается спорной ­после неудач­ных экспериментальных исследований, хотя при этом существуют строгие доказательства Т-клеточной иммунной атаки против невральных антигенов, что может объяснять плохой ответ на иммунотерапию [41–45].

Примерами из этой категории расстройств являются паранеопластическая мозжечковая дегенерация с анти­телами анти-Yo, анти-Tr, анти-Ri и анти-Hu [46–48]. Атипичный паркинсонизм ассоциирован с антителами анти-Ма, хорея — с анти-CV2/CRMP5, опсоклонус-миоклонус — с анти-Ri [49–55].

Вторая группа расстройств вызывается антителами, направленными против антигенов на поверхности клеток нервной системы, и у 70 % пациентов ассоциирована с наличием опухолей [56–58]. Существуют в отношении данных анти­тел убедительные экспериментальные доказательства их патогенетической роли в развитии невро­логических расстройств, поскольку они существенно снижают количество синаптических рецепторов в структурах мозга [56, 59]. Пациенты с этими синдро­мами демонстрируют улучшение на фоне лечения внутривенными иммуноглобулинами и удаления опухоли [41]. Такими примерами может служить широкий спектр состояний, связанных с антителами к натриевым каналам (VGKC), включая паркинсонизм, тремор, миоклонус и хорею [60]. К тому же в последнее время доказано, что эти анти­тела направлены против LGI1 или CASPR2 – протеинов, ­которые выступают частью транс­синаптического комплекса, обеспечивающего синаптическую передачу [61]. Одним из типичных проявлений энцефалопатии, выз­ванной антителами к VGKC, является лимбический энце­фалит, проявляющийся грубыми нарушениями памя­­ти, дезориентацией и эпиприпадками. В частности, он может быть паранеопластическим, но чаще – непаранеопластичес­ким (неопухолевым) процессом. Более того, оптимальная иммуно­терапия приводит к снижению VGKC-антител в ликворе, что коррелирует с клиническим улучшением, но не исключает резидуальных когнитивных нарушений.

Отдельную группу составляют энцефалиты, обус­ловленные синтезом антител к NMDA-рецепторам. Как правило, они возникают у молодых женщин, начинаясь с продромальной стадии в виде головной боли и повышения температуры тела, за которой развиваются психо­зы, эпиприпадки, гиповентиляция, ве­­­­­гетативные нарушения и дискинезии, преимущес­твенно вовлекающие орофациальную область. У этих больных в ликворе обна­руживаются антитела к NMDA-рецепторам в высоких титрах [62]. Несомненна связь с опухолями яичников или реже яичек у мужчин. Положительный эффект наблюдается на фоне иммунотерапии и после удаления опухо­ли, однако возможно и фатальное разрешение при позднем установлении диагноза.

Другая группа аутоиммунных расстройств, связанных с опухолями, – это синдром «запертого человека» (stiff per­son syndrome, SPS), обусловленный антителами к декар­боксилазе глутаминовой кислоты [63–67]. Часть таких пациентов имеют еще одно аутоиммунное забо­­ле­вание — тимому, сахарный диабет, витилиго или пер­ни­циозную анемию [68]. При паранеопластическом варианте лица с SPS в большинстве случаев старше, чем при непаранеопрастическом, и отличаются преимущест­венной скованностью в мышцах шеи и верхних конеч­ностей [69]. Наиболее тяжелый вариант вызывается анти­телами к глициновым рецепторам и проявляется про­грессирующим энцефаломиелитом, ригидностью, миоклонусом и прогрессирующей эпилепсией с задержкой умственного ­развития [70, 71]. Впрочем, особое внимание следует уделить стероид-­чувствительной энцефалопатии, связанной с ауто­иммунным тиреоидитом, известной как энцефалит Хашимото.

Начинается это заболевание подостро — в виде прогрессирущих когнитивных нарушений в сочетании с миоклонусом, тремором, атаксией, высокими титрами антител к тиреопероксидазе и, как правило, без сопутствующего гипотиреоза. В некоторых случаях первые эпизоды болезни обнаруживаются в виде кратковременных миоклонических подергиваний в мышцах лица и конечностей, периодов появления замедления речи и мыслительных процессов, продолжающихся от нескольких дней до недель, а могут за несколько лет предшествовать бурным проявлениям с нарушением сознания и тонико-клоническими судорогами, которые требуют срочной госпита­лизации. Чаще всего на МРТ не оказывается никаких изменений, а на ЭЭГ отмечается генерализованная или пароксизмальная медленноволновая активность без эпилепти­формной симптоматики. Высокие титры антител к тиреопероксидазе, даже при эутиреозе, позволяют заподозрить аутоиммунную энцефалопатию Хашимото. Иммуносупрессивная терапия, начиная со стероидов, обычно приводит к полной ремиссии в 80–96 % случаев.

Энцефалит Расмуссена – заболевание детского возраста, манифестирущее парциальными эпиприпадками, включая фокальный миоклонус, слабоумием (когнитивным снижением), экстрапирамидными нарушениями и унилатеральной церебральной атрофией. Данную пато­логию связывают с возможной вирусной инфекцией, одна­ко имеется больше данных именно о патогенетической роли Т-клеток [72–74]. В частности, при паранео­пластических аутоиммунных расстройствах выявление и удаление опухолей — основной подход для остановки ауто­иммунизации, причем в комби­­на­ции с иммуно­терапией (кортико­стероидами, плаз­ма­ферезом, внутривенным иммуноглобулином, риту­ксимабом) [75, 76]. А при заболеваниях, связанных с анти­телами к поверхностным антигенам, очевиден ответ на иммунотропную терапию еще до удаления опухоли. При активации антител, направленных на внутри­клеточные антигены, препаратами выбора являются циклофосфамид, такролимус, циклоспорин или микофенолата мофетил [41]. Симптоматическое лечение может включать короткие курсы нейро­лептиков или тетра­беназина для паранео­пластической хореи, ГАМК-­ергические препараты (бензодиазепины, барбитураты) для SPS, ботулинический токсин — для миоклонус-­дистонии при энцефалите Расмуссена [14, 16, 77–79].

Системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром

Системная красная волчанка (SLE) и антифосфолипидный синдром (APC) — комплекс аутоиммунных заболеваний, часто проявляющихся двигательными расстройствами. Хорея — наиболее распространенное проявление SLE, возникающая в течение первого года после установления диагноза, а также часто может предшествовать ему [80]. Среди 2–3 % пациентов с SLE у 96 % эта патология наблюдается у женщин, причем в половине случаев она является односторонней. Часто хорею сопровождают другие проявления: эпиприпадки, инсульты, когнитивные нарушения, личностные расстройства и психозы [81, 83]. Признаки хореи на фоне антифосфолипидного синдрома не отличаются от таковых при SLE, но начинаются в более раннем возрасте (моложе 15 лет). Возможна роль эстрогенов в патогенезе расстройства, поскольку преобладают женщины, обос­трения возникают во время беременности и на фоне приема контрацептивов [81, 82, 84]. Предполагается, что при обоих расстройствах антифосфолипидные антитела проникают в ЦНС через гематоэнцефалический барьер и связываются со структурами мозга, богатыми фосфолипидами, в частности базальными ганглиями. Клиническое улучшение у больных с хореей на фоне SLE и АРС отмечается при приеме галоперидола и тетра­беназина, вальпроевой кислоты и клонидина, а также кортико­стероидов, антикоагулянтов и аспирина [85–87]. При рефрактерной хорее успешно используются иммуно­глобулины внутривенно и плазмаферез. В дополнение к хорее, у лиц с SLE описан паркин­сонизм, происхождение которого связывают с антителами к дофаминовым рецепторам [88–90]. Успешное лечение наблюдалось на фоне кортикостероидов, азатиоприна, цикло­фосфамида, агонистов дофаминовых рецепторов и леводопы [91–94]. Отмечается вовлечение мозжечка у 2% пациентов с SLE. Под­остро у большинства больных развивается атаксия без нейро­психиатрических нарушений, а в отдельных случаях возникают изолированный тремор, блефароспазм, цервикальная дистония и SPS [95–97]. Но во всех эпизодах улучшение наступало на фоне цикло­фосфамида и иммуно­глобулинов внутривенно. А при антифосфолипидном синдроме существуют единичные описания различных двигательных феноменов: пароксизмаль­ной дискинезии, геми­дистонии, писчего спазма, паркин­сонизма, кортикобазального синдрома и атаксии.

Целиакия и чувствительность к глютену

Целиакия характеризуется иммунным ответом на пищевой глютен и множеством гастроэнтерологических и других системных проявлений. У 10–50 % больных наблюдаются неврологические нарушения [98, 99]. ­Впрочем, нередки случаи изолированных неврологических проявлений без патологии со стороны ЖКТ, но при серо­логическом подтверждении чувствительности к глютену. Наиболее частой является мозжечковая, или глютеновая атаксия [100]. Она характеризуется прогрессирую­щей мозжечковой симптоматикой (обычно на 5-й декаде жизни), реже наблюдается снижение глубокой чувствительности. Мозжечковая атрофия обнаруживается на МРТ в 60–80 % случаев [101]. Механизм развития атаксии связывают с лейкоцитарным антигеном аллелей DQ2 и DQ8 [102]. У этих пациентов также отмечаются циркулирующие анти­тела к глиадину (AGAs). Причем у пациентов с наследственными (спиноцеребеллярными атаксиями 1, 2, 3, 4, 6 и 7-го типов, атаксией Фридрайха) и спорадическими атаксиями, а также мульти­системной атрофией частота обнаружения AGAs достига­ет 41 % в сравнении с 12–15 % в контрольной группе. Однако вопрос о причинной роли AGAs остается спорным, к тому же высказывается мнение об их вторичности по отношению к мозжечковой дегенерации [103–104]. Ауто­иммунная патофизиология при глютеновой атаксии подтверждается появлением атаксии у экспериментальных животных после переливания им AGAs. Среди других двигательных нарушений при глютеновой гиперчувствительности описаны пароксизмальная дискинезия, хорея, ассоциированная с атаксией, миоклонус и паркинсонизм [105–107]. Несмотря на спорные вопросы в понимании патогенетических взаимосвязей между повреждением структур нервной системы и определенными антителами, у больных обнаруживается существенное клиническое улучшение после перехода на безглютеновую диету в течение года [101]. Дополнительными ­эффективными мерами оказались назначение витамина Е и иммуно­глобулинов внутривенно [108].

Синдром Шегрена

Синдром Шегрена (SS) относится к аутоиммунным расстройствам, характеризующимся лимфоцитарной инфильтрацией и повреждением слюнных и слезных желез, с наличием антител SSA/Ro и SSB/La, из которых последний более специфичный. Неврологические осложнения наблюдаются в 1,5–25 % случаев, среди них паркинсонизм с преобладающей акинезией, плохим ответом на леводопу в сочетании с подкорковыми сосудистыми очагами на МРТ или асимметричный паркинсонический синдром с хорошим ответом на леводопу и отсутствием изменений на МРТ [109–113]. Некоторые ученые связывают данные проявления с церебральной васкулопатией [113–115]. Среди других экстрапирамидных нарушений при SS – хорея и дистония [116–119]. Оправдана терапия кортикостероидами, а в случае паркинсонизма – дополнительно леводопой [112, 114].

Выводы

Несмотря на существование множества вопросов, ос­тав­шихся без ответа, относительно аутоиммунных пато­генетических причин некоторых двигательных расстройств, знание об их существовании позволит выявить их среди множества экстрапирамидных заболеваний, кото­рые в настоящее время рассматриваются как идиопатические. Благодаря лучшему пониманию механизмов ауто­иммунных двигательных расстройств можно будет ис­поль­зовать патогенетически направленную, а значит, эффективную терапию.

Аутоиммунное происхождение двигательных нару­шений следует заподозрить в случае подострого начала, быстрого прогрессирования симптоматики, сочетания двигательных феноменов с нейропсихиатрическими и поведенческими нарушениями, а также во всех случаях, когда у пациента есть еще одно аутоиммунное заболевание. Выявление текущей инфекции или имеющейся опухоли в сочетании с типичными феноменологичес­кими проявлениями, описанными в литературе, позволит вовремя ­назначить правильное лечение, включающее глюко­кортикоиды, внутривенный иммуноглобулин или плазмаферез, кроме специфически направленной терапии (антибактериальной, противовирусной, операций по удалению опухолей). Следует подчеркнуть, что отсутствие инфекции или опухоли ни в коем случае не исключает возможность аутоиммунного заболевания, которое в этом случае будет входить в разряд идиопатического. Кроме того, обнаружение специфических антител подтверждает предположение о наличии аутоиммунного заболевания.

Список литературы находится в редакции.

Журнал «НейроNEWS: психоневрологія та нейропсихіатрія» спецвипуск №1 ‘ 2018 «Хвороби похилого і старечого віку»

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Неврологія

08.09.2020 Кардіологія Неврологія Коморбідна депресія на тлі ішемічної хвороби серця: ефективність венлафаксину

На даний час депресивні розлади є однією із провідних медико-соціальних проблем. ВООЗ порівнює депресію з епідемією, що охопила людство. Депресивні розлади займають перше місце серед причин втрати працездатності в економічно розвинених країнах. Депресія часто зустрічається при різних станах: артеріальній гіпертензії (АГ), ішемічній хворобі серця (ІХС), інсульті, хронічних захворюваннях легень, онкопатології, цукровому діабеті (ЦД), синдромі набутого імунодефіциту, хворобі Паркінсона, а також у разі втрати зору і слуху. ...

31.08.2020 Неврологія Нейроповедінкові наслідки черепно-мозкової травми: актуальність і можливості корекції

Черепно-мозкова травма (ЧМТ) є важливою медико-соціальною проблемою. Нещодавній огляд епідеміологічних досліджень у Європі показав, що розповсюдженість ЧМТ становить 235 госпіталізованих випадків (включаючи й летальні) на 100 тис. населення. Від ЧМТ страждають переважно особи молодого працездатного віку у зв’язку зі збільшенням кількості дорожньо-транспортних пригод, воєнних конфліктів, спортивно-побутових ушкоджень. Нерідко наслідки ЧМТ спричиняють стійку втрату працездатності, а в тяжких випадках – інвалідизацію, що потребує великих матеріальних витрат для проведення лікувально-реабілітаційних заходів....

17.08.2020 Неврологія Лечение пациентов с болезнью малых сосудов мозга: потенциал применения Цеброфита

В марте 2020 года в Харькове прошла научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы современной неврологии». Возможный потенциал применения Цеброфита, экстракта герициума, в лечении пациентов с болезнью малых сосудов мозга представил в рамках мероприятия заведующий отделом сосудистой патологии головного мозга и реабилитации Института неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины, д. мед. н., профессор Владислав Николаевич Мищенко....

17.08.2020 Психіатрія Симптом-специфическая эффективность антидепрессантов в сравнении с когнитивно-поведенческой терапией в лечении депрессии

Результаты проведенных исследований систематически демонстрировали, что как антидепрессанты (АД), так и когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) эффективны в терапии острой фазы депрессии. По данным стандартных метаанализов, польза обоих стратегий сравнима. В то же время последние метаанализы индивидуальных данных пациентов (МИДП) показали, что лечение АД несколько более эффективно, чем КПТ. L. Boschloo et al. использовали обновленный массив данных рандомизированных клинических испытаний (РКИ) для более подробной оценки эффективности АД и КПТ с упором на отдельные депрессивные симптомы....