Ацетилсалициловая кислота vs клопидогрел во вторичной профилактике сердечно-сосудистых событий

Статья в формате PDF

Ацетилсалициловая кислота (АСК) и клопидогрел долгие годы остаются основными антитромбоцитарными средствами для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий. Позиция каждого из этих препаратов описана в современных руководствах по ведению пациентов с различными патологиями [1-6]. Тем не менее практикующие врачи нередко испытывают затруднения при выборе между АСК и клопидогрелом, что обосновывает необходимость разъяснений преимуществ и недостатков каждого из них.

Сравнение основных характеристик АСК и клопидогрела: показания и побочные эффекты

Основные характеристики АСК и клопидогрела приведены в таблице 1. Даже при рассмотрении показаний к их назначению, которые представлены в актуальных инструкциях, одобренных Министерством здравоохранения Украины, заметна разница [7-10]. Для АСК очевидна ориентация на ишемическую болезнь сердца – ​ИБС (как хронические, так и острые ее формы). Представлено в инструкциях и показание использовать АСК для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), что ближе к североамериканской позиции в отношении антитромбоцитарной терапии (АТТ). Большая часть показаний клопидогрела направлена на пациентов с острыми сердечно-сосудистыми состояниями, включая острый коронарный синдром (ОКС), а также на клинические ситуации, связанные с атеросклеротическим поражением периферических артерий (инсульт, атеротромбоз сосудов нижних конечностей). В официальных украинских инструкциях к препаратам клопидогрела, утвержденных в 2013-2018 гг., есть показание к его применению в сочетании с АСК для профилактики атеротромбоза и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий (ФП), что, вероятно, обусловлено предыдущей редакцией национального руководства по ФП [11], однако противоречит со­временной мировой практике. Так, в рекомендациях Европейского общества кардиологов по тромбопрофилактике при ФП (2016) [12] применение клопидогрела (и АСК, в том числе в комбинации) для АТТ при ФП (кроме двойной/тройной АТТ (ДАТТ/ТАТТ) на фоне ОКС/стентирования) не показано.

В рекомендациях Европейского общества кардио­логов по ведению пациентов с ФП (2016) [12] отмечено, что доказательства в поддержку антитромбоцитарной монотерапии для профилактики инсульта при ФП чрезвычайно ограничены, а терапия витамин-К‑зависимым оральным антикоагулянтом (ОАК) лучше предотвращает инсульт, системные эмболии, ИМ, а также случаи смерти вследствие сосудистых причин, чем моно- или комбинированная АТТ (АСК + клопидогрел). Ежегодный риск указанных событий при применении комбинации АСК + клопидогрел составил 5,6% в сравнении с 3,9% в случае терапии витамин-К‑зависимым ОАК [48], причем разница была даже большей у пациентов с высоким риском тромбоэмболий [49]. В руководстве отмечено, что АТТ, особенно ДАТТ, увеличивает риск крово­течений (2,0 против 1,3% на монотерапии антитромбоцитарным препаратом; р<0,001) [50], при этом частота кровотечений становится сопоставимой с таковой при терапии ОАК [48, 51-53]. Таким образом, указанное руководство не рекомендует применение антитромбоцитарных средств (АСК и клопидогрела) для профилактики инсульта у пациентов с ФП.

Дальнейшая сравнительная оценка также не дает возможности выделить серьезные преимущества клопидогрела перед АСК. Клопидогрел не имеет дополнительных плейотропных эффектов, в отличие от АСК; метаболизм его связан с системой цито­хрома P450, что сопровождается нежелательными взаимодействиями с некоторыми препаратами; доказана роль генных полиморфизмов во влиянии на эффективность клопидогрела. В частности, считаются оправданными тактика определения генного поли­морфизма CYР2С19 с целью выявления «плохих метаболизаторов» перед началом терапии клопидогрелом и применение у лиц с генотипом «плохих метаболизаторов» нагрузочной (600 мг) и поддерживающей (150 мг/сут) дозы клопидогрела [29, 30].

К недостаткам АСК можно отнести более высокую частоту гастропатий, более выраженное поражение тонкого кишечника при применении кишечно­растворимой формы препарата, ограничение при применении с некоторыми другими препаратами, например метотрексатом. По остальным параметрам АСК не уступает или даже превосходит клопидогрел в том, что касается выбора между двумя указанными антитромбоцитарными средствами для вторичной сердечно-сосудистой профилактики. При этом наи­более сильной стороной АСК в представленном сравнении являются ее плейотропные эффекты.

Недостатки исследования CAPRIE с точки зрения современной практики применения АСК и актуальная позиция клопидогрела в руководствах

Фактически единственным исследованием, подтвердившим преимущества клопидогрела перед АСК для вторичной сердечно-сосудистой профилактики, стало CAPRIE [54], результаты которого были опубликованы в 1996 г. В этом исследовании рассматривали ряд клинических исходов, включая такие события, как фатальный/нефатальный ИМ и ишемический инсульт, а также смерть вследствие другой сосудистой причины. Важно, что по дизайну исследования случаи смерти, которые не могли достоверно отнести к несосудистым и которые не соответствовали критериям случая смерти вследствие ИМ, инсульта или кровотечения, рассматривали как смерть вследствие сосудистой причины. Всего были включены 19 185 пациентов в 384 исследовательских центрах, сравнивали клопидогрел в дозе 75 мг с АСК в дозе 325 мг/сут. Средняя продолжительность наблюдения составила 1,91 года (максимум 3 года). 

Единственным комбинированным исходом для первичного кластера со статистически достоверным различием (р=0,043) был показатель развития ишемического инсульта, ИМ и сосудистой смерти, на 8,7% реже отмечавшихся в группе клопидогрела (5,32% в группе клопидогрела и 5,83% в группе АСК). По остальным конечным точкам анализа intention-to-treat статистически достоверные различия между АСК и клопидогрелом не наблюдались. Интересны данные подгруппового анализа. Статистически достоверное преимущество клопидогрела в отношении предотвращения комбинированного исхода (инсульт, ИМ и сосудистая смерть) было ­получено только в одной подгруппе пациентов с поражением периферических артерий.

В некоторой степени запутанными были данные исследования CAPRIE по безопасности применения препаратов, поскольку показатели статистической достоверности в соответствующих оригинальных таблицах и тексте несколько расходились. В тексте оригинальной статьи, представляющей ­результаты исследования, описаны следующие сведения с указанием абсолютного показателя достоверности: «Частота тяжелой степени сыпи была более высокой при лечении клопидогрелом в сравнении с терапией АСК (р=0,017), как и частота диареи (р=0,080). При терапии АСК чаще отмечали выраженный дискомфорт в области верхних отделов пищеварительного тракта (р=0,096), внутримозговое кровоизлияние (р=0,23) и ЖКК (р=0,05)». То есть действительно достоверным было только одно различие – ​для выраженной сыпи, причем не в пользу клопидогрела. Справедливости ради следует отметить, что клопидогрел в ходе исследования достоверно чаще отменяли в связи с сыпью, а АСК – ​в связи с симптомами со стороны пищеварительного тракта и развитием ЖКК. При этом сами авторы не отмечают преимуществ какого-либо препарата в отношении безопасности, а основной их вывод звучит следующим образом: «Общий профиль безопасности клопидогрела по меньшей мере так же хорош, как и таковой АСК в средних дозах» [54].

Таким образом, результаты исследования CAPRIE следует трактовать с осторожностью, поскольку ­представленная тактика применения АСК сегодня не используется: никто не назначает 325 мг АСК для профилактики сердечно-сосудистых событий, а минимальная рекомендованная доза снижена более чем в три раза. Кроме того, согласно данным анализа Antiplatelet Trialists’ Collaboration [55], наилучший профиль эффективности АСК в предотвращении сердечно-сосудистых событий отмечен для доз 75-150 мг (табл. 2). Последний довод поставил под сомнение целесообразность учета данных исследования CAPRIE в создании рекомендаций для международных руководств, а новые исследования с актуальными дозами АСК в дальнейшем не проводили. Производители клопидогрела сосредоточились на изучении его комбинаций с АСК при ОКС и после стентирования, где препарат нашел свое основное применение. Затем доказательная база клопидогрела стала пассивно пополняться исследованиями, в которых его эффективность при ОКС сравнивали с таковой блокаторов Р2Y₁₂-рецепторов новых генераций – ​тикагрелором и празугрелом.

В 2016 г. были опубликованы результаты сравнительного анализа применения клопидогрела и АСК для вторичной сердечно-сосудистой профилактики, основанные на данных французского реестра CORONOR [63], в котором в течение 2 лет сравнивали эффективность монотерапии АСК и клопидогрелом в условиях реальной клинической практики у 2823 пациентов со стабильной ИБС (средняя продолжительность – ​7,9 года). Пациенты были распределены в следующие группы: монотерапия АСК 100 мг/сут (72,5% участников) и монотерапия клопидогрелом 75 мг/сут (27,5%). Критерии включения: перенесенный ИМ (>1 года), реваскуляризация (>1 года), стеноз коронарных артерий (50%). У пациентов, которым для АТТ был назначен клопидогрел, чаще отмечали артериальную гипертензию, сахарный диабет, инсульт в анамнезе, многососудистое поражение коронарных артерий, поражение периферических артерий и более длительный анамнез ИБС. По мнению исследователей, именно результаты CAPRIE явились причиной выбора клопидогрела для применения у пациентов с более тяжелым сосудистым поражением и течением заболевания.

В противоположность результатам, полученным в исследовании CAPRIE, двухлетнее наблюдение за пациентами в более позднем и основанном на ­реальной практике исследовании CORONOR не подтвердило преимуществ монотерапии клопидогрелом перед АСК в дозе 100 мг/сут в отношении риска развития сердечно-сосудистых ­событий, что было особенно наглядно продемонстрировано в общей популяции без коррекции по переменным. Тем не менее в обоих анализах не было выявлено достоверных различий между группами лечения (рис.). По частоте возникновения кровотечений группы также не отличались: кровотечения с показателем BARC ≥3 отмечены у 16 (0,8%) пациентов группы АСК и у 5 (0,7%) – ​группы клопидогрела (95% доверительный интервал 0,82 (0,30-2,24); р=0,698).

Результаты исследования CORONOR свидетельствуют, что в современной клинической прак­тике ведения пациентов со стабильным течением ИБС в качестве препарата для моно-АТТ часто ­используют клопидогрел, однако такую стратегию нельзя назвать лучшей по сравнению с моно-АТТ с применением АСК в том, что касается частоты развития ишемических событий или кровотечений.

Таким образом, для клопидогрела сегодня сформировалось четкое терапевтическое окно (табл. 3).

Истинная резистентность и метаболизм клопидогрела через систему цитохрома P450 как причины ослабления его позиций в современных руководствах

Как видно из представленных в таблице 3 данных, в некоторых клинических ситуациях клопидогрел, ранее считавшийся одним из оптимальных препаратов, отходит на второй план. С чем связано это отступление клопидогрела с поля антитромбоцитарного боя? В первую очередь подвела истинная резистентность к препарату. Именно из-за этого феномена нагрузочная доза клопидогрела при ОКС в течение многих лет постепенно повышалась, поскольку это самый простой способ преодоления фармакологической резистентности. Специалисты Управления по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) уже давно говорят о нагрузочной дозе 600 мг и поддерживающей 150 мг/сут для «плохих метаболизаторов» клопидогрела, однако отмечают, что для такой категории пациентов не был разработан и апробирован оптимальный режим [30]. Кроме того, в случае оценки пациента как «плохого метаболизатора» клопидогрела FDA рекомендует рассматривать другие варианты АТТ: поскольку с повышением дозы меняется профиль безопасности, сложно сказать, выиграет ли пациент с резистентностью к клопидогрелу от повышения дозы, когда существует более дешевая альтернатива в виде АСК (наверняка более безопасная в дозе 75-100 мг/сут) или более дорогая в виде празугрела и тикагрелора.

Новые представители группы блокаторов P2Y₁₂-рецепторов имеют более скромные нагрузочные дозы и при ОКС в симбиозе с АСК убедительно «переиграли» клопидогрел [58, 59]. За ними не замечены огрехи в виде истинной резистентности (по крайней мере, пока). Что же касается резистентности к антитромбоцитарному эффекту АСК, то этой теме уже было посвящено много публикаций и исследований, в которых показано, что так называемая истинная резистентность к АСК маловероятна [28], а основной причиной снижения антитромбоцитарного эффекта АСК является псевдорезистентность как результат нарушения комплаенса, недостаточной дозы / кратности применения (активно обсуждается для лиц с повышенной массой тела, пациентов с сахарным диабетом и ускоренным восстановлением пула функционально полноценных тромбоцитов, например, при эссенциальной тромбоцитемии) и в не последнюю очередь как результат снижения биодоступности при применении кишечнорастворимой формы АСК; имеют значение и лекарственные взаимодействия с НПВС [28, 60-62].

Не добавляет популярности клопидогрелу и его метаболизм через систему цитохрома P450, что приводит к массе неудачных лекарственных взаимодействий, причем со многими средствами именно кардиологической группы, в частности статинами, о чем пишут в основном в американских источниках [29, 30]. И даже такая побочная реакция, как гиперурикемия, которая в первую очередь ассоциирована с приемом АСК, встречается и при применении клопидогрела [29, 33].

Заключение

Какова же позиция новых рутинных антитромбоцитарных/антитромботических стратегий? Пока что это соподчинение АСК. То есть при ОКС следует однозначно назначать ДАТТ с базовым компонентом в виде АСК. В подавляющем большинстве клинических ситуаций АСК остается приоритетным препаратом первой линии. И дело тут не только в недостижимой по масштабам для других антитромбоцитарных препаратов доказательной базе, существенное влияние на решение клиницистов и экспертов оказывают плейотропные эффекты АСК, несвойственные другим антитромбоцитарным средствам. Недавнее обнаружение онкопротекторных свойств низких доз АСК привело к повышению интереса к этому препарату в мире и, скорее всего, будет способствовать расширению его профилактических показаний. Уникальность АСК, дешевизна и доступность при впечатляющей и доказанной эффективности делают ее на сегодня непобедимым антитромбоцитарным средством, в то время как будущее клопидогрела несколько менее очевидно в свете появления новых конкурентов, которые по мере накопления доказательной базы при стабильном течении ИБС и поражении периферических артерий, появления их генерических форм и последующего снижения цены однажды могут оказаться лучшим выбором для пациентов не только при ОКС.

Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.
При поддержке ООО «Такеда Украина».
UA/MAGNH/0119/0001

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1 (446), січень 2019 р.