0 %

Биосимиляр инфликсимаба Фламмэгис: перспектива использования в ревматологии

11.02.2019

Статья в формате PDF

На актуальные вопросы о современных подходах в терапии ревматических заболеваний отвечает руководитель Клиники современной ревматологии (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор А.М. Гнилорыбов. 

? Андрей Михайлович, что отличает инфликсимаб от других иммунобиологических препаратов, в том числе по механизму действия?

– Инфликсимаб (Infliximab) – ​первый моноклональный антицитокиновый препарат, связывающий как растворимый фактор некроза опухоли-α (ФНО), так и ФНО на поверхности клеток (особенно трансмембранный на поверхнос­­ти макрофагов). Ингибиторы ФНО в лечении некоторых ревматических заболеваний, среди которых ревматоидный артрит (РА), спондилоартрит и псориатический артрит, оказались, пожалуй, наиболее эффективными.

Класс медикаментов, целью которых является ФНО, включает несколько групп препаратов, отличающихся по фармакокинетике и фармакодинамике, что обусловливает особенности их применения в разных клинических ситуациях:

  • химерные моноклональные антитела (ритуксимаб и др.);
  • препараты, включающие рецепторы против лигандов (этанерцепт и др.);
  • гуманизированные моноклональные антитела (тоцилизумаб и др.);
  • полностью гуманизированные антитела (голимумаб и др.);
  • антагонисты рецепторов (анакинра и др.);
  • ингибиторы ядерной рецепции (тофацитиниб и др.).

Инфликсимаб отличает высокая афинность к человеческому ФНО и способность вызывать апоптоз клеток, имеющих на своей поверхности ФНО. Время полувыведения инфликсимаба составляет 8-9 дней, а использование совместно с метотрексатом увеличивает его экспозицию до 30%. Кроме того, метотрексат уменьшает продукцию антител к инфликсимабу, что очень важно для профилактики резистентности.

? На какие моменты необходимо обратить внимание перед началом терапии инфликсимабом?

– Прежде чем начинать принимать препарат, важно учитывать следующее.

  1. Обязательно следует объективно оценить активность заболевания: например, при ревматоидном артрите – ​с помощью индекса активности болезни (DAS28) или аналогичных инструментов до начала и в процессе терапии.
  2. Перед лечением необходимо провести скрининг на инфекции (туберкулез, HIV, гепатиты В и С, опухоли, демиелинизирующие, грибковые заболевания, поражения печени), а также учесть наличие сопутствующих факторов, таких как планирование беременности, прием других препаратов.
  3. Важно оценить вакцинальный статус: провести сезонную вакцинацию против гриппа, пневмококковой, менгингококковой и гемофильной инфекций. За 2-4 недели до начала терапии желательно применение живой вакцины против Herpes zoster.
  4. Следует выполнить инструментальное и лабораторное обследование: рентгенографию органов грудной клетки или компьютерную томографию, общий и биохимический анализ крови (креатинин, печеночные трансаминазы, липиды крови), пробу Манту или квантифероновый тест на туберкулез, при наличии рисков – ​тест на ВИЧ.

? В какой дозе назначают инфликсимаб? Какой режим введения, и возможны ли отклонения от «прописанных» в инструкциях схем?

– Схема введения препарата следующая: на неделях 0, 2 и 6 проводят «загрузочную» терапию, затем начинают поддерживающее лечение (каждые 8 недель). Доза для РА составляет 3 мг/кг массы тела, для анкилозирующего спондилита и псориатического артрита – ​5 мг/кг массы тела. При необходимости дозу можно увеличить до 5-10 мг/кг массы тела или сократить интервал между введениями инфликсимаба (до 4 недель). Обычный режим введения – ​внутривенно капельно в течение двух часов. Важно наблюдать за показателями артериального давления и при развитии гипотензии снизить скорость или временно прекратить введение препарата. Если понадобится, можно ввести глюкокортикоиды (например, солу-медрол или гидрокортизон по 100-125 мг внутривенно).

? Так что же предпочтительнее: увеличить дозу или уменьшить интервал между введениями при недостаточной эффективности лечения инфликсимабом или другими биологическими препаратами?

– Согласно клинической практике, эффективнее сократить интервал между введениями, чем увеличивать дозу. Одновременно делать это крайне нежелательно из-за повышения риска развития тяжелых инфекций и опухолей.

? Какова эффективность ингибиторов ФНО при различных воспалительных артритах? Есть ли какие-то фармакокинетические, фармакодинамические различия между препаратами?

– Исходя из данных метаанализов и отдельных клинических проб, можно утверждать, что примерно 90% больных демонстрируют клинически значимое улучшение. Распределение эффективности среди этих пациентов подчиняется правилу 60-40-20: у 60% активность болезни снижается не менее чем на 20%, у 40% – ​50% и более, у 20% – ​70% и более. Это распространяется не только на РА, но и на анкилозирующий спондилит и псориатический артрит.

Статистически значимой разницы между препаратами нет, однако особенности применения все же существуют. Например, псориатические бляшки наиболее значительно уменьшаются при использовании инфликсимаба, этанерцепт неэффективен при иридоциклите у лиц с аксиальным спондилитом.

? Как скоро стоит ожидать начала действия анти-ФНО-препаратов или других иммунобиологических средств? Есть ли между ними различия в скорости наступления эффекта?

– Эффект анти-ФНО-препаратов обычно проявляется через несколько дней-недель после начала лечения, достигая максимума в течение первых трех месяцев. Нередко эффективность нарастает в последующем. Минимальная продолжительность терапии, достаточная для оценки эффективности и целесообразности продолжения, составляет 3 месяца.

На основании личного опыта могу сказать, что из всех иммунобиологических средств применение инфликсимаба сопровождалось наиболее быстрым клинически значимым улучшением, однако серьезных научных работ в настоящее время нет.

? Что делать, если анализ на туберкулез (проба Манту или квантифероновый тест) дал положительный результат? Можно ли назначать лечение и когда?

– Руководства по иммунобиологической терапии дают на этот вопрос следующий ответ: при отсутствии очевидных признаков клинически явной инфекции (в том числе после исследования органов грудной клетки) до начала лечения назначают изониазид по 5 мг/кг массы тела на протяжении 9 месяцев. Иммунобиологические препараты начинают применять через 2-4 недели после старта терапии изониазидом.

? Можно ли поменять один ингибитор ФНО на другой в случае неэффективности?

– При развитии первичной неэффективности анти-ФНО этого делать не стоит, поскольку лишь 4-5% пациентов отвечают на такое «переключение».

Если сначала ответ на ингибитор ФНО был хороший, но развилась вторичная резистентность, которая обычно связана с появлением нейтрализующих антител к препарату, переход с одного анти-ФНО на другой более эффективен (примерно 27-30% пациентов дают хороший ответ).

Многие ревматологи (и я с ними солидарен) при неэффективности ингибиторов ФНО – ​как первичной, так и вторичной, предпочитают назначать препараты других классов (анти-CD20, антитела к ИЛ‑6, ингибиторы янус-киназы, ингибиторы ко-стимуляторных молекул).

? Как часто при лечении появляются антитела к иммунобиологическим препаратам? Связана ли с этим их неэффективность?

У ≥20% пациентов при лечении инфликсимабом обнаруживают так называемые человеческие антихимерные антитела, и некоторые из них могут нейтрализовать эффект препарата. В то же время метотрексат существенно снижает частоту выработки таких антител.

При введении ингибиторов ФНО подкожно антитела вырабатываются менее чем в 10% случаев, а при применении метотрексата – ​около 1%. Они редко бывают нейтрализующими, и, как правило, не приводят к развитию вторичной неэффективности.

? Как отличаются иммунобиологические средства по стоимости? Влияет ли она на назначение препарата?

– Экономическая обоснованность – ​важная составляющая при лечении любых заболеваний по всему миру. Несмотря на отсутствие изменений в технологии производства биологических препаратов и рост рыночной конкуренции, их стоимость за последние годы существенно возросла (на 30-60%!). В то же время стоимость лечения инфликсимабом за последнее время не изменилась (при введении дозы 3 мг/кг массы тела), что в 1,5-2 раза дешевле любого ингибитора ФНО.

? Как можно расширить ареал применения иммунобиологических препаратов в лечении ревматических заболеваний? Какова в этом роль биосимиляров?

– Стоимость – ​«краеугольный камень» широкого применения иммунобиологических средств. Внедрение биосимиляров с меньшей стоимостью – ​единственное «видимое» решение этой проблемы. Продажи биопрепаратов в США достигли почти $64 млрд в 2012 г., увеличившись на 18,2% по отношению к 2011 г.

Биосимиляры – ​биологические лекарственные продукты, содержащие версию активного вещества уже зарегистрированного оригинального (референтного) биологического препарата. Биосимиляр полностью сопоставим с референтным средством по основным характеристикам эффективности и побочным эффектам.

Внедрение биосимиляра инфликсимаба в лечение ревматических заболеваний является экономически обоснованным решением.

? Насколько сопоставимы фламмэгис и «оригинальный» инфликсимаб ремикейд?

– Фламмэгис продемонстрировал сопоставимость с оригинальным препаратом in vitro. В двух больших клинических исследованиях – ​PLANETAS и PLANETRA, была показана полная сопоставимость эффективности оригинального лекарственного средства и его биосимиляра при активном анкилозирующем спондилите и РА в течение года. Следует отметить, что эффективность составила 80-40-20 (у 80% после лечения был средний уровень DAS28-CRP, у 40% – ​низкий, у 20% развилась полная клиническая ремиссия).

Таким образом, качество биосимиляра сравнимо с таковым референтного препарата.

Ключевые положения

  1. Биологические препараты отличаются друг от друга по своей эффективности и профилю безопасности.
  2. Ингибиторы ФНО наиболее эффективны в комбинации с метотрексатом.
  3. Высокая стоимость биологических препаратов не имеет тенденции к снижению, в то же время появление биосимиляров позволяет снизить финансовую нагрузку на пациентов и органы здравоохранения.
  4. Фламмэгис (биосимиляр инфликсимаба) и оригинальный препарат сопоставимы по эффективности при лечении многих ревматических заболеваний.
  5. Инфликсимаб и его биосимиляр по-прежнему актуальны, а высокая аффинность препарата к молекулам ФНО позволяет достигать быстрого клинического эффекта, что особенно важно при высокой активности и на ранней стадии заболевания.

Подготовил Сергей Серов

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 5 (60) листопад 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ревматологія

19.02.2019 Ревматологія Ревматологія • Дайджест

...

14.02.2019 Ревматологія Пероральні рослинні засоби для лікування остеоартриту

З давніх часів рослинні засоби застосовуються в лікуванні остеоартриту (ОА) у всьому світі. Хоча механізм дії протиартритичних пероральних фітозасобів визначений не повністю, експериментальні дослідження свідчать про їх вплив на медіатори запалення та деструкцію хряща (Cameron, 2009)....

14.02.2019 Ревматологія Терапія та сімейна медицина Биомеханогенез нарушений осанки и патологии нижнечелюстного сустава

В последние годы возросло внимание ортопедов-травматологов, неврологов, мануальных терапевтов и стоматологов к связи между нарушениями в постуральной (статокинетической) и зубочелюстной системах. Влияние изменений дентальной окклюзии (смыкания зубов) на осанку и наоборот – один из наиболее обсуждаемых и противоречивых вопросов в этой сфере....

13.02.2019 Ревматологія Новини сучасної ревматології: Європа та Америка – віддалені континенти і єдині цілі

У 2018 р. відбулися два масштабні форуми глобального рівня, присвячені проблемам і досягненням сучасної ревматології, – конгрес Європейської протиревматичної ліги (EULAR) та конгрес Американської колегії ревматологів (ACR) і Асоціації фахівців з ревматології (ARHP). Обидва заходи є найбільшими міжнародними платформами для зустрічі ревматологів, пацієнтів, генетиків, патофізіологів, реабілітологів, медичних сестер та інших спеціалістів, задіяних у мультидисциплінарних командах, що працюють з хворими і проводять дослідження в галузі ревматології....