Келтикан в лечении диабетической полинейропатии: эффективность, безопасность и долговременный эффект

26.04.2019

Статья в формате PDF

Сахарный диабет (СД) – ​одно из самых распространенных заболеваний в мире. По данным ВОЗ на 2014 год, число больных СД среди взрослого населения увеличилось до 422 млн человек – ​8,5%. В 2016 году это заболевание заняло 7-е место в структуре основных причин смертности. При этом доля причин смерти, опосредованных повышенным уровнем сахара в крови, а не напрямую связанных с СД, была вдвое выше. К ним в первую очередь относятся сосудистые осложнения. Но не менее важное значение имеет и развитие диабетической полинейропатии (ДП), которая существенно снижает качество жизни и поражает не менее 50% больных с СД, по оценкам ВОЗ [1], а по данным ряда авторов – ​достигает 90% [2].

В основе развития ДП лежат несколько механизмов, запуск которых происходит на фоне гипергликемии. Причем гораздо более губительны выраженные колебания гликемии в крови по сравнению со стабильно высоким уровнем сахара, поэтому тяжесть ДП не всегда коррелирует с тяжестью СД. Усугубляющими факторами становятся ожирение, курение, артериальная гипертензия. При этом может быть поражен любой из отделов нервной системы, что обусловливает гетерогенность заболевания и его проявлений. Как правило, клинические проявления ДП манифестируют спустя 10 лет после первых изменений, поэтому и диагноз выставляется поздно. Нередко больные узнают о наличии у них СД 2 типа только при диагностике полинейропатии.

Механизмы развития ДП

  • Включение полиолового негликолитического метаболизма глюкозы с образованием токсичных для нервной ткани метаболитов, способствующих развитию отека при их накоплении.
  • Блок передачи нервного импульса на фоне снижения уровней миоинозитола и глутатиона при включении полиолового шунта.
  • Демиелинизация нервных волокон за счет гликозилирования миелина и тубулина.
  • Окисление избыточного количества глюкозы с развитием оксидативного стресса и его прямым цитотоксическим влиянием на нервную ткань.
  • Эндоневральная ишемия в результате повышения активности протеинкиназы С и свободных радикалов на фоне окислительного стресса.
  • Нарушение синтеза жирных кислот.
  • Синтез аутоиммунных комплексов к нервной ткани.

Все эти изменения приводят к локальной или диффузной демиелинизации нервных волокон с нарушением проведения нервного импульса в различных отделах нервной системы. Однако наиболее характерно симметричное поражение дистальных нервных волокон с развитием различных расстройств: двигательных, болевых, трофических. У ряда пациентов с СД полинейропатия может быть выявлена еще на доклинической стадии при использовании дополнительных методов диагностики.

На клиническом этапе, как правило, превалирует нейропатическая боль, которая очень характерно описывается пациентами в виде «жжения», «онемения», «судорог», «прострелов», «уколов», «ползания мурашек». Ее сопровождает сочетание различных сенсорных нарушений, как положительных (с повышением чувствительности), так и отрицательных (со снижением чувствительности). Это указывает на поражение различных участков нервных волокон с выпадением функции или гиперфункцией. И наиболее часто наблюдаемое проявление нейропатической боли – ​это аллодиния, болевая реакция на неболевые стимулы (например, прикосновение одежды). К длительно персистирующей боли присоединяются невротические и депрессивные состояния, а также нарушение сна, что значительно ухудшает качество жизни и требует комплексного подхода к терапии. Купирование боли особенно важно у пациентов с СД, поскольку она ограничивает физическую активность, которая является одним из основных методов немедикаментозной коррекции данного заболевания.

Учитывая разные механизмы развития ноцицептивной и нейропатической боли, нестероидные противовоспалительные препараты неэффективны у таких пациентов, поэтому должны использоваться другие группы препаратов.

Приоритетная задача у больных с ДП – ​достижение нормогликемии, которая предупреждает дальнейшее развитие заболевания и в некоторых случаях позволяет достичь определенного регресса у более чем половины пациентов. Однако эта мера не является достаточной и требует дополнительной патогенетической терапии, направленной на восстановление миелиновой оболочки нервных волокон. И одними из немногих средств, обладающих подобными эффектами, являются основные компоненты ДНК и РНК – ​пиримидиновые нуклеотиды (уридин и цитидин).

Нуклеотиды и их роль в организме

Пиримидиновые нуклеотиды, наряду с витаминами группы В, играют важную роль в репарации нервной ткани, поскольку повышают синтез основных структур клеточных мембран – ​сфинголипидов и гликопротеидов. Это, в свою очередь, способствует созреванию аксона и миелиновой оболочки. Основная роль в этом процессе отведена уридина монофосфату, который, проникая внутрь нервной клетки, быстро метаболизируется до более активных форм: ди- и трифосфатнуклеотидов, часть из которых подвергается аминированию с образованием цитидина, а другая часть вместе с образовавшимся цитидином входит в структурную основу ДНК и РНК, активирует транскрипцию и трансляцию.

Кроме этого пиримидиновые нуклеотиды (уридин в большей степени) являются эндогенными сигнальными молекулами, стимулирующими репарацию периферического нервного волокна при его повреждении, а также активизируют процесс миграции и адгезии шванновских клеток к аксонам [3].

Таким образом, уридин обладает многофакторным влиянием на нервную ткань, принимая участие в ее репарации и профилактируя дальнейшие изменения [3].

На отечественном фармацевтическом рынке пиримидиновые нуклеотиды представлены препаратом Келтикан, который давно применяется врачами и хорошо себя зарекомендовал.

Доказательная база эффективности применения пиримидиновых нуклеотидов в терапии ДП

Еще в 1990-е годы в ходе экспериментального плацебо-контролируемого исследования по изучению влияния нуклеотидов на структуру нервной ткани было показано, что площадь аксона и миелиновой оболочки значительно увеличились на фоне 60-дневного применения комплекса нуклеотидов, а скорость проводимости по афферентному нерву достоверно возросла после 40-го дня введения [3].

Уже в 2012 году при дальнейшем изучении уридина монофосфата было выявлено его влияние на протеом шванновских клеток посредством P2Y-рецепторов, что приводило к реорганизации ее цитоскелета и облегчало движение (миграцию) [4].

Существенное улучшение показателей восприятия боли и проведения нервного импульса согласно результатам электромиографии у пациентов с ДП было получено в ходе открытых исследований с применением пероральных препаратов [5].

Другое открытое исследование среди пациентов с ДП оценивало эффективность нуклеотидов в отношении снижения порога чувствительности к температурным и болевым раздражителям, а также к вибрации. Значительное улучшение этих показателей было отмечено уже через 2 нед лечения, тогда как в группе контроля, получавшей стандартную терапию, эти изменения были незначимыми [6].

Аналогичные результаты были получены в другом исследовании [7], целью которого было оценить возможность и безопасность применения препарата Келтикан в сочетании с фолиевой кислотой и витамином В12 в качестве дополнительного метаболического средства у пациентов с ДП в сочетании с традиционной терапией.

Состояние испытуемых оценивалось с помощью клинического обследования (жалобы, соматический и неврологический статус), опросников по выраженности нейропатической боли DN4 и по качеству жизни EQ‑5D, а также по шкале ВАШ.

Продолжительность терапии составила 40 дней, после чего было отмечено значимое улучшение всех показателей по сравнению с контрольной группой, получавшей только стандартную терапию (табл. 1, 2).

Одно из крупных исследований, включивших 2 тыс пациентов с полинейропатией различной этиологии [8], которые получали пиримидиновые нуклеотиды в различных формах, показало, что более 80% больных были удовлетворены результатами лечения и оценили их как «хорошие» или «очень хорошие». Мнение пациентов совпало с мнением врачей. И хотя данное исследование не было подвергнуто статистическому анализу, оно демонстрирует клиническую значимость применения нуклеотидов в лечении пациентов с полинейропатиями (рис.).

Отдельно стоит отметить безопасность применения пиримидиновых нуклеотидов. Это органические соединения, присутствующие в организме человека, которые очень быстро метаболизируются и встраиваются в естественно протекающие процессы, поэтому ни в одном из исследований не было выявлено развития серьезных нежелательных эффектов.

Заключение

Пиримидиновые нуклеотиды играют ключевую роль в репарации нервной ткани. Эффективность их применения у пациентов с ДП доказана в многочисленных исследованиях, которые демонстрируют значительное улучшение состояния пациентов с ДП и качества их жизни на фоне терапии с длительным сохранением положительных эффектов и после завершения лечения.

Литература

  1. Информационный бюллетень ВОЗ https://www.who.int/ru
  2. Zeigler D. et al., 2009
  3. Watting В., Heydenrich F., Schalow G. et al. Nucleotide beschleunigen die Nervenregeneration // Z. Klin. Med. 1991. Vol. 46. P. 1371–1373.
  4. Martianez T., Carrascal M., Lamarca A. et al. UTP affects the Schwannoma cell line proteome through P2Y receptors leading to cytoskeletal reorganization // Proteomics. 2012. Vol. 12. № 1. P. 145–156.
  5. Gallai V., Mazzotta G., Montesi S., Sarchielli P., Del Gatto F. Effects of uridine in the treatment of diabetic neuropathy: an electro-physiological study // Acta Neurol Scand. 1999; 86: 3–7.
  6. Kramer G. Open study to determine the effectiveness and tolerance of Keltican, a mixture of nucleotides in intravenous administration for 5 days, to 15 patients suffering from diabetic polyneuropathy. 1991. Study N. 1.3.902.91.
  7. Шутеева Т.В. Коррекция болевого синдрома  при диабетической  нейропатии: современный взгляд на проблему // Современные проблемы науки и образования. – 2018. – № 3.
  8. Hedding-Eckerich. [Treatment of peripheral nerve damage with pyrimidine nucleotides: results of a retrospective analysis of Data on more than 2000 oupatient cases] [Article in German] // Der Allegemeinarzt 2001; 16: 2-7.

Подготовила  Ирина Чумак

UA/CYTI/0419/0003

При содействии ООО «Такеда Украина»

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 1 (45) березень 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

06.07.2020 Ендокринологія R-альфа-ліпоєва кислота: інновації від природи

Близько 50 років тому була синтезована α-ліпоєва кислота, й уже невдовзі почали з’являтися перші результати її клінічного застосування. Дослідники відзначали позитивний вплив препаратів α-ліпоєвої кислоти на перебіг захворювань печінки та цукрового діабету. Згодом були виявлені універсальні антиоксидантні властивості α-ліпоєвої кислоти, після чого сфера її терапевтичного застосування суттєво розширилася....

06.07.2020 Ендокринологія Возможности нутритивной коррекции аутоиммунной патологии щитовидной железы: роль йода и селена

Щитовидная железа (ЩЖ) – уникальный орган организма человека, определяющий активность различных метаболических процессов (белкового, углеводного, жирового обменов) и функционирование нервной системы. ЩЖ подвержена развитию аутоиммунной патологии – аутоиммунного тиреоидита (АИТ) и диффузного токсического зоба (McLeod D., 2012)....

05.07.2020 Ендокринологія Школа ендокринолога: новий формат, сучасні дані та практичні рекомендації

Незважаючи на епідемію коронавірусної хвороби (COVID-19), популярний національний освітній проєкт «Школа ендокринолога» не було перенесено. Подія в онлайн-форматі відбулася 23-25 квітня, її проведення стало можливим завдяки зусиллям ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка», Асоціації ендокринологів України, Міністерства охорони здоров’я України, кафедри ендокринології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, КНП «Київський міський центр громадського здоров’я» та за підтримки технічного організатора – компанії «ЛАВ консалт». ...

05.07.2020 Ендокринологія Здорове довголіття: новий підхід із застосуванням метформіну

У 1900 р. середня тривалість життя людей у Західному світі становила 47 років, у ­1960-му – ​69 років. Нині цей показник перевищив 80 років і стабільно збільшується. Якщо зазначена тенденція збережеться, то діти, котрі народжуються сьогодні, можуть прожити до 100 років і довше. Проте значне подовження життя не супроводжується пропорційним покращенням його якості в осіб похилого віку....